替诺福韦工艺的研究论文(可编辑)

替诺福韦工艺的研究论文(可编辑) 替诺福韦工艺的研究论文 单位代码: 分类号: 学 号: 密级:公开 厨匆驴 硕士学位论文 替诺福韦工艺的研究 吕萌 研究生姓名 郑庚修 姓 名 导 师 化学工程 学科领域 工程硕士 申请学位类别年月日 间 答 辩 时沁 ,,.. ,原创性声明 本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得 的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或 撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均己在文中以明确方式 标明。本人完全意识到本声明的法律由本人承担。 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解济南大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有 关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借鉴;本人授权济南大学 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其 他复制手段保存论文和汇编本学位论文。 燃撇渐新鲜川?们,?济南大学硕士学位论文 目 录 第一章绪论? .引言 .核苷类抗病毒药物的发展??.. ..阿昔洛韦??.. ..泛昔洛韦..更昔洛韦..伐昔洛韦? .抗病毒药物的市场前景.. .替诺福韦简介??. 第二章替诺福韦合成路线的选择??. .文献报道的替诺福韦的合成路线 第三章替诺福韦合成工艺考察研究?. .实验仪器与药品?. ..实验仪器.. ..实验药品?. .醇镁合成工艺的考察? ..甲醇镁合成工艺的考察? ..酯交换合成醇镁工艺的考察??. .对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯合成工艺考察? ..羟甲基磷酸二乙酯合成工艺的考察??. ..对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯合成工艺考察. ..羟基丙基腺嘌呤合成工艺的考察?.. . .氧膦酰甲氧基丙基腺嘌呤的合成. . .一一磷酸甲氧基丙基腺嘌呤合成工艺考察 第四章实验及产品表征 .替诺福韦的合成 ..叔丁醇镁的合成? ..对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成?。瞀话福韦工艺的研究 .. ..羟基丙基腺嘌呤的合成 .. 一一氧膦酰甲氧基丙基腺嘌呤的合成? ..替诺福韦的合成? .产品的监测与表征??. ..产品的监测 ..产品的表征.. 成本核算?.. 第五章结论参考文献.. 致谢..济南大学硕士学位论文 摘要 替诺福韦,化学名为啦.磷酸甲氧基丙基腺嘌呤,是抗病毒药物富 马酸替诺福 韦酯的关键中间体。富马酸替诺福韦酯年被美国批准上市,用于 治疗艾滋病 毒感染病人,是一种新的开环核苷酸类抗感染的药物,同时还具 有抗肝炎病毒的 作用,具有广阔的市场前景。 本文是关于替诺福韦合成路线和合成工艺的研究,旨在改进由腺 嘌呤为原料合成替 诺福韦的生产工艺,提高产品的收率。综合温度、反应时间等反应条件,确定其工业化 条件。 首先是对叔丁醇镁的合成的研究,自己生产可以很有效的降低生产成本。本文使用 酯交换法,通过加入乙酸叔丁酯与甲苯的混合溶剂,使用钛酸丁酯作为催化剂,精馏 最终得到纯度为%的叔丁醇镁,且在后续反应的使用中效果良好。对甲苯磺酰氧甲基 膦酸二乙酯的合成中,确定了以三乙胺作第一步反应的催化剂及第二步反应的缚酸剂, 并且改进了提纯工艺提高了收率,两步的综合收率为.%。 一。羟基丙基腺嘌呤合成工艺考察,确定了反应温度为?,原料配 比:.即腺嘌呤与.碳酸丙烯酯摩尔比:.,反应时间时,产物收率最高。在此 条件下最大限度减少副产物的生成,提高收率到.%。 .一『一氧膦酰甲氧 基丙基】腺嘌呤合成工艺,确定最佳反应条件反应时间,反应温度为,保温时间 为.时,产物收率.%。替诺福韦合成工艺的考察,确定了滴加温度为。,保 温时间为时,保温温度为。时,产物收率最高为.%。产物结构进行 了, 分析确证。 关键词:抗病毒药物;替诺福韦;合成 济南大学硕士学位论文一 , . ? , ,, . , . . , ,. ,, %,, .? ? , .%. , 。, :.,:.,. ,, .%., 一一【, , 。, .. .%.。, , .%. ?, , ?,.: ;; 替诺福韦工艺的研究 济南大学硕士学位论文 第一章绪论 .引言 病毒是世界上最小的生物病原体,很多疾病都是因为病毒感染引起的。一种病毒 可以引起很多种疾病,一种病症也可以由多种病毒引起,病毒可因感染机体条件的不 同而引起不同的疾病,例如麻疹病毒一般情况下可引发麻疹,在免疫受损者身上可引 发巨细胞肺炎,在神经系统持续感染后可引起亚急性硬化全脑类,又如流感病毒在一 般人身上会引起感冒,而在免疫受损者身上同时会引起心肌炎进而威胁生命,现在人 免疫缺陷病毒和埃博拉病毒己成为全人类药物工作者重点攻关的目标,抗病 毒药物的研究开发已成为药物研究工作的重点,近年来,对各种不同抗病毒药物研究 已取得了重大进展【。 艾滋病,即获得性免疫缺陷综合症,英文名称, ? 。是人类因为感染人类免疫缺陷病毒 后导致免疫力缺陷,并引发一系列机会性感染及肿瘤,严重者可导致死亡的综 合症。艾滋病已经成为严重威胁世界人民健康的公共卫生问题。年,人类首次发 现。目前,艾滋病已经从一种致死性疾病变为一种可控的慢性病。全世界感染 者和患者人数不断增加,我国?感染者每年以%的速度增长,若不加以控 制,年感染人数将可能达到万。 属于逆转录病毒科慢病毒属的人类慢病毒组,分为型和型。目前世界范围 内主要流行的是一。一是直径约为~的球形颗粒,由核心和包膜两 部分组成。其中核心包括两条单股链、核心结构蛋白和病毒复制所必须的酶类, 含有逆转录酶、整合酶和蛋白酶。一是一种变异性很强的病毒,不的抗病毒 治疗是导致病毒耐药的重要原因。主要存在于西非,目前在美国、欧洲、南非、 印度等地均有不同程度的发现。的超微结构和细胞嗜性与.相似, 它的核 苷酸和氨基酸序列与?相比明显不同。 .核苷类抗病毒药物的发展 根据目前核苷类抗病毒药物抗病毒的种类及适应症的不同,可以 将其分为如表替诺福韦工艺的研究 所示。 表.核苷类抗病毒药物的分类 类别 药物 抗病毒药物 阿德福韦、阿巴卡韦、阿洛夫丁、艾夫他滨、 恩曲他滨、拉米夫定、扎西他滨、更昔洛韦、 齐多夫定、替诺福韦、司他夫定 抗肝炎病毒药物 氨多索维、阿德福韦、艾夫他滨、恩去他滨、克莱 夫定、拉米夫定、替诺福韦、汰比夫定 阿糖腺苷、碘苷、伐昔洛韦、西多福韦、阿昔洛韦、 抗疱疹类病毒药物 溴乙烯去氧鸟苷 更昔洛韦、阿昔洛韦、西多福韦、缬更昔洛韦 抗巨细胞病毒药物 核苷类抗病毒药物是近些年才发展起来的一大类药物,现如今在 国内国际医药市 场上已成为令人瞩目的药品之一。抗病毒类药物的发现要比抗生素类药物晚.年, 自从年发现碘苷疱疹净后才使得抗病毒类药物的研究有了初步的成果,但 是它的发展速度却远远落后于抗生素类药物,而且碘苷的毒副作用也大大限制了它的 临床应用范围。从年阿糖腺苷被发现,特别是在年随着阿昔洛韦 的问世,抗病毒类药物才得到真正的起步。即使这种情况下,目前能够上市的该类药 物也只有余种,仅仅是抗感染类药物的/左右。 不论是用销售金额还是用处方量来计算,葛兰素史克公司的伐昔洛韦在国际市场 上都占据着主导地位,它的销售额大约占据了整个%的抗疱疹病毒药物市场;然后 就是泛昔洛韦、更昔洛韦、阿昔洛韦和缬更昔洛韦。但是在国内却有很大的不同的情 况,更昔洛韦所占接近%左右的市场份额,居第位的是伐昔洛韦位。这种情况的 出现主要是由于国外更昔洛韦和伐昔洛韦获得批准的适应证不同。 二十世纪八十年代后,我国相继研制投产的抗病毒类药物已有个 品种,但是 由于传统落后的计划经济,导致了产品结构极不合理,年我国抗病毒类药物产 济南大学硕士学位论文 量达到吨,生产规模较大的品种依次是:盐酸吗啉胍、金刚烷胺、利巴韦林和 阿昔洛韦;而更昔洛韦、缬昔洛韦是进入九十年代以后取得生 产批准文号的新产品。新药的研究与市场开发极其缓慢,极大的局限了临床用药的 更新换代。截至年月底,全世界批准用于临床的抗病毒药物有个品种,而 这些药物只能预防和治疗少数几种病毒所引发的疾病,近期,国外加快了新药研制 的步伐推出几种新作用机制的抗病毒药物,这些药物已被批准或即将投入临床使 用,近年来,我国也增加了对新药研制的支持力度,在创制和仿制抗病毒药物方面 均取得可喜的进展例。 开环核苷酸类化合物是核苷类抗病毒药物的重要一类,其不仅具有低毒性、低耐 受性和广谱抗病毒活性,并且还具有强烈杀伤耐药菌株的作用,是近些年发展 较为迅速的一类抗病毒药物,对于促进抗病毒治疗科学的发展具有重要意义,现阶段 的研究已经相当广泛,已成为全球医药市场范围内令人瞩目的药物之一。 ..阿昔洛韦 阿昔洛韦无环鸟苷,化学名为羟乙氧甲基鸟嘌呤,是由英国 公司开发的一种高效、广谱、低毒的抗病毒药嘲,对于疱疹病毒、巨细胞 病毒以及 病毒等的感染均有显著疗效。本品适用于眼科、皮肤科等多种 病毒感染。另外,本品跟干扰素合用可以治疗乙型肝炎。据最新报道,它对艾滋病 毒具有活性,本药年首次在英国上市,到年就已经成为世界最畅销的前 位药物之一。年销售额达.亿美元,年增长率达.%阎。阿昔洛韦的合成 有几种路线嗍,但大多难以工业生产,且都以鸟嘌呤为原料进行合成。鸟嘌呤用发 酵得到鸟嘌呤核苷酸水解生成鸟苷,再出去核糖而得‘?。 厂 图.阿昔洛韦的结构式 阿昔洛韦是我国的“八五”计划重点开发的一种医药产品,目前, 阿昔洛韦注射 剂、口服剂、滴眼剂和霜剂已经被广泛应用于临床治疗,属于国家基本医疗保险药品 替诺福韦工艺的研究 目录中的甲类药物。跟据国内统计资料的报道,在我国生产阿昔洛韦原料药的厂家已 达家,年生产规模约为吨,但是实际年产量仅约多吨。近些年来我国出现 了性接触传染病发病率不断增加的状况,制剂的销售额随之逐年上升,年全国京、 津、沪等十大城市大型医院对于阿昔洛韦的用药金额已达到万元,排序在前 位。在北京的家甲级医院中,阿昔洛韦在抗病毒临床用药中占%,在医院各科 中以皮肤科、眼科和普通内科的抗病毒药品处方比重最大。由于非处方药品政策的出 台,推动了医药市场的发展,也带动了药店的销售份额逐年递增。 经过进一步的临床验证,阿昔洛韦的缺陷,是对已经给予复合疗法治疗的 病人可能会产生顺从性问题,还有在应用于临床治疗的时侯,阿昔洛韦对巨细胞病毒 的抵抗效果较差,大剂量使用时可能引发肾小球阻塞反应,口服 利用度较低.%, 在细胞内的生物半衰期只有.小时,每日需要服用的次数超过了常规的服用方法则 是它的最大缺点之一。近些年来,国外已经发展了多种新型抗病毒药物,在国内市场 也迫切希望有新产品能够上市。 有关阿昔洛韦合成的方法报道较多,在以鸟瞟呤为起始原料的路线最为简单可 行,因为鸟嘌呤可以运用化学合成或者经过发酵得到水解或者从一些相应的 药物制备中产生的副产物中获得。以鸟嘌呤为起始原料制备阿昔洛韦主要经过乙酸酐 酰化、.氧杂.,一丁二醇二乙酸酯缩合和氨水氨解分步反应制得或者一步法制备。 ..泛昔洛韦 泛昔洛韦;是高效低毒的抗疱疹病毒药物,化学名为.氯一 .,.二乙氧羰基丁酸乙酯.基嘌呤。它由英国公司于年首次在英国上 市,用于带状疱疹的治疗【,年获美国批准,现在美国已经获准应用于 其附加适应症一一治疗艾滋病毒病人复发性单纯疱疹病毒感染儋疱疹和生殖器疱 窃,这是首个在美利坚合众国获准可用于此症的口服药。经过临床研究已经证实 它是唯一能够减少疱疹后神经痛的抗病毒类药物。 济南大学硕士学位论文 洲 、洲 图.泛昔洛韦的结构式 泛昔洛韦属于抗病毒类药物的更新换代产品,该类药是从“和”的类似 物中新发现的有效物质,是据其药代动力学基础研制而成的前体药物。这种药经口服 后能够吸收完全,而且生物利用度高,受到世界上众多患者和制药厂商的青睐,迄今 为止该药已经在世界上约多个国家和地区上市,多个国家注册。 泛昔洛韦是新一代抗病毒药,尚未列入药典,属国家二类新药。是《国家级化学 医药新产品开发指南》推荐研究开发产品,己由国内制药厂商和研究院所开发成功。 年国家药品监督管理局颁布了新药证书和生产批件。在泛昔洛韦的合成工艺和质 量方面,国内取得了较大进展,进行了批量生产,加大市场开发力度可取得较好 的经济效益和社会效益。 泛昔洛韦也有对乙型肝炎病毒较强的抑制作用,用药以后在被感染的细胞中能形 成少量的,但是却具有对乙肝病毒聚合酶极大的亲和力,其对乙肝病毒 聚合酶的亲和力要比对细胞聚合酶的亲和力高倍,因此对抑制乙肝 病毒复制具有非常好的疗效。 在二十世纪的末期,全球抗病毒类药品市场销售额以每年%的速度增长,预 计在今后较长时间内,国际市场对该类药物需求仍将保持强劲的增长势头。据 最近研究预测,到年,史克?比切姆公司研发的泛昔洛韦在世界医药 市场最畅销的种药品中位列第位,销售额达到了.亿美元,其发展趋势和速 度不能低估,前景十分诱人。 泛昔洛韦的合成方法报道较多,其中以一氨基..氯嘌呤为原料,用四丁基溴化 铵作相转移催化剂与.溴丙烷.,,一三甲酸乙酯缩合,得.氨基一.氯一一,.二乙氧 羰基丁酸乙酯..基嘌呤。.氨基.。氯..,.二乙氧羰基丁酸乙酯.. 基嘌呤用乙 醇钠脱羧得.氨基..氯...乙氧羰基丁酸乙酯.一基嘌吟。.氨基..氯...乙 氧羰基丁酸乙酯..基嘌呤在氯化铝的催化下,用硼氢化钠作还原剂还原得.氨基.. 替诺福韦工艺的研究 氯.羟基.一羟甲基丁基嘌呤。一氨基..氯一..羟基..羟甲基丁基嘌呤在 催化下,与醋酐反应得一氨基..氯...乙酰氧基..乙酰氧基甲基丁基嘌 呤。.氨基..氯..一乙酰氧基..乙酰氧基甲基丁基嘌呤在.催化下,氢化脱 氯得泛昔洛韦。 ..更昔洛韦 巨细胞病毒属疱疹病毒科,此病毒在有正常免疫功能的个体中处于静息状 态,不过遇到免疫功能受损例如艾滋病患者,器官移植后接受免疫一只脚的患者等, 该病毒就会引起病症。在艾滋病患者中最常见的病症为视网膜炎,这是 一种可导致失明的眼部感染。 更昔洛韦化学名一,.二羟基.一丙氧甲基鸟嘌呤是目前临床 上抗感染最有效的药物之一,由于口服生物利用度较差,只能注射用药【。它 是美国公司于年批准上市的抗疱疹病毒的开糖环鸟苷类似物,其抑制巨 细胞病毒效果比阿昔洛韦强倍,其作用机制与阿昔洛韦相似。抑制病毒 合成及复制,具有骨髓毒性,口服吸收较差】。注射剂于年批准上市, 限于治疗严重免疫功能下降并发的感染。近年来也有口服制剂用于临床,更昔 洛韦成为治疗巨细胞病毒感染的首选药物。 图.更昔洛韦的结构式 更昔洛韦,跟据国内市场的调查,是治疗疱疹类病毒感染的主要药物,占抗疱疹 类病毒药物用药金额的%还多。它还是目前市场上最广谱的抗病毒药物之一, 广泛应用于多种抗病毒感染的治疗。近些年来,更昔洛韦市场上一直保持着较高的份 额,从年起持续占据着抗病毒药物市场销售额第二位的成绩。 济南大学硕士学位论文 ..伐昔洛韦 公研发的阿昔洛韦的缬氨 伐昔洛韦是英 酸酯,是的前药,年月在英国和爱尔兰首先上市,同年月获得批 图.伐昔洛韦的结构式 准,用于治疗带状疱疹,年月在英国首先获准用于生殖器疱疹,追加适应证 包括皮肤年买的单纯疱疹病毒感染【幅。。生物利用度比好~倍,因此口服 只需或枷,比口服每天次要少,能提高患者的顺从性,而且二者疗效相 同。不同的是在减轻带状疱疹患病期间伴发疼痛比更明显,故已成 功的取代成为治疗带状疱疹、生殖器疱疹的一线药。常见不良反应为恶心、头 痛、呕吐、腹泻、便秘、眩晕及食欲不振等,不适用于免疫受损及肝肾损伤的 患者。有报道【该药对慢性乙肝病毒感染也有良好的安全性和耐受性。年我国 有家企业获准生产伐昔洛韦及其片剂和胶囊。年我国有家企业获准生产伐昔 洛韦及其片剂【。 .抗病毒药物的市场前景 随着加快的人类社会发展节奏和频繁国际问的交流,不断滋生传 播的新生病毒 严重威胁着人们的健康,在我瞒毒性水痘、带状疱疹和病毒性乙肝有较多发生,发 病率估计近.%,大约为万人次。近几年来病已处于初期阶段,受到了国 家的高度重视,卫生部已将其列为需要重点防治的种性病之一,目前治疗该类疾 病的主要手段仍是采用药物治痕 我国人口自然增长,医药市场的改革开放,人口结构老年化和健康投资的四个主 要因素,使得国民医药消费水平呈不断上升的态势。预计在今后几年的医药市场将以 %幅度持续增长,开发的重点是附加值高、科技含量高的新的释药系统制剂和新 特药品。 瞀话福韦工艺的研究 抗病毒药物的研制起步较晚,在临床上能有效的治疗病毒性疾病的药物十分匮 乏,在世界药物销售市场所占比例仅为%~%。近年来,随着和病毒性肝 炎等疾病在全球迅速蔓延,对治疗药物的需求急剧增加促进了新药的研制及销售市 场的迅速发展。近年来,抗病毒药已扩大应用于其他领域,如商业养殖、水产业等, 使抗病毒药成为世界医药市场令人关注的领域。据不完全统计,年抗病毒药世 界销售总额为.亿美元,年为.亿美元,年为.亿美元,年为 .亿美元,预计年将超过亿美元,至年其销售市场仍会保持强劲的增 长势头口。 目前我国医院使用的抗病毒处方药大约有种,主要用于治疗流感、艾滋病、 疱疹病毒感染、乙丙肝等疾病。根据相关数据显示,年国内全身用抗病毒处 方药的市场规模约为亿元其中~亿元为干扰素市场,但不包含可用于病毒性 疾病治疗的其他免疫调节剂,如胸腺肽等,比年提高了约%,占整个医院用 药市场.%左右的份额。 在年全球药物市场中,抗病毒药物市场增长最快,为%,销售额达到 亿美元,占全球药物市场的.%,在全球药物市场排序的第位。抗病毒药物市场 的大幅增长主要受益于和药物市场的驱动。 近年来,抗病毒药物获得迅速发展,业已成为国内及国外医药市场上令人瞩目的 药物之一,其在全世界抗感染药物市场上位列第二位,仅次于抗生素,而且销量逐年 递增。跟据不完全统计,年抗病毒类药物在世界七大主要药物市场美、英、德、 法、意、西、日的销售总额约为亿美元,年约为亿美元,到年超 过了亿美元。 .替诺福韦简介 替诺福韦化学名为一.一磷酸甲氧基丙基.腺嘌呤,为抗病毒药物富 马酸替诺福韦酯的关键中间体。富马酸替诺福韦酯 ,化 学名为...氨基嘌呤一基甲基乙氧基甲基,,,一四氧一磷杂壬二 酸二异丙酯..氧化物富马酸盐【,是美国 公司研发的核苷酸类逆转录 酶抑制剂,是替诺福韦的前药,年首次在美国上市,临床主要用于治疗 人类免疫缺陷病毒感染【,并可与其他抗逆转录病毒药物连用【。本品还具有 很好的抗乙型肝炎病毒活性,对合并/感染及拉夫米定耐 济南大学硕士学位论文 药株有效】。 、、/ 图.替诺福韦的结构式 替诺福韦是单磷酸腺苷类似物,由于替诺福韦几乎不经胃肠道吸收,所以要进行 酯化、成盐为富马酸替诺福韦酯,后者具有水溶性,可被迅速吸收并在体内代谢降解 成替诺福韦【。然后进一步被细胞激酶磷酸化为具有药理活性的替诺福韦二磷酸,后 者与幽汀竞争 聚合酶结合位点。进入 链后,由于其缺乏’一 的复制,产生抗 基团,因而可导致 延长受阻.从而抑制 作用。大量的临床试验研究表明,与阿德福韦相比,替诺福韦具有更强的抑制 复制作用,且有较好的安全性和耐受性【。。 富马酸替诺福韦酯年被美国批准上市,用于治疗艾滋病毒感染病人,是 一种新的开环核苷酸类抗感染的药物。富马酸替诺福韦酯在体外有极好的抗 和的双重活性,其抗的作用强于拉米夫定。年月和月,欧盟和美 国根据大量的临床试验结果,又分别批准其用于治疗乙型肝炎乙肝,并被专家 和媒体誉为最好的抗乙肝药物之一。替诺福韦作为富马酸替诺福 韦酯的关键中间体拥有 很广阔的市场前景。 表.富马酸替诺福韦酯及其复方制剂年销售额 替诺福韦受富马酸替诺福韦酯专利保护的限制,目前国内需求量较小,主要出口 印度,年月.年月,替诺福韦出口.吨,出口价格为.美元/ 公斤。 瞀话福韦工艺的研究 富马酸替诺福韦酯不仅抗艾滋病效果显著,而且作为抗乙肝药物年已经在美 国和欧盟上市,目前作为抗乙肝药物已经在亚洲开展了临床试验,预计不久就将上市。 随着富马酸替诺福韦酯的市场进一步扩大,以及其专利保护期限的临近,替诺福韦的需 求量将日益增大,市场前景广阔 济南大学硕士学位论文 第二章替诺福韦合成路线的选择 .文献报道的替诺福韦的合成路线 替诺福韦的合成路线有很多,下面介绍以不同起始原料的路线,根据其步骤的复 杂程度以及生产成本做出最优选择。 .乳酸叔丁酯为原料 等【。在年发表的以.乳酸叔丁酯为原料合成替诺福韦酯的方 法,总共需要八步反应完成其路线如下: 骨 曰 \八./\/ : 丫。~。 一。旦 ? 瑚一。景啦、 呲四 啦》 躯;々 \/ \/ : 哥 啦》曰 啦?曰 \/ \/ ; 图.以酸叔丁酯为原料合成路线 该路线以乳酸叔丁酯为原料,经八步反应得到替诺福韦。反应中两次用到保 护与脱保护,步骤较长,且用到了较贵的还原剂二甲氧基乙氧基氢化铝,因此该路线 不适合工业化生产。 .乳酸甲酯为原料 杨兆新、房建山 乳酸甲酯为原料,与溴化苄反应成苄醚保护羟基;然后 将酯键用四氢铝锂还原成醇,氯代,催化氢化脱去苄醚,得到一.氯..丙醇;. 氯?丙醇与多聚甲醛/反应得到.氯..氯甲氧基丙烷,后者与亚磷酸三异丙基替话稆韦工艺的研究 酯反应,得到一双一异丙基.磷酰基甲氧基】一丙基氯,再与腺嘌呤反应,制备 双一异丙基磷酰基甲氧基.丙基】腺嘌呤,然后与三甲基溴硅烷反应,得到 磷酰基甲氧基.丙基一腺嘌呤.;最后.再与烷酰氧基甲基氯反 应得到目标化合物,具体合成路线如下: 幽? 才 ~ \。~。坷旦。。坷 。~. 虬~骂 婴一,?? 骂划且卜洲』骂 : 二/ ‖。 。一慨岂黠,堂蜍 ?曰 \/ 一啦?霄 眙 【 ; 图.以%酸甲酯为原料的合成路线 从路线图可以看出,这种合成方法线路过长,严重影响产率以及 考虑到经济效益 的方面,此方法不适合工业化生产。 .以环氧丙烷为原料 据文献报道,吴燕,陈国华等人以腺嘌呤为原料,与.环氧丙烷开 环缩合 生成...羟基丙基腺嘌呤,在与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯经 醚化生成 ..【.二乙氧膦酰甲氧基丙基腺嘌呤,水解得到替诺福韦,总收率 为.%‘,具 体步骤如下。 济南大学硕士学位论文 抖 ../ ? 锚婶~ /二/ 厶 \外甲 曰 贾 ’,,, 盟 旦 \/盱 \? . ?/ 、/一。 ; 图.以环氧丙烷为原料合成路线 该路线以环氧丙烷为原料,经缩合,醚化,水解三步反应即合成了 替诺福韦,反 应步骤较少。 .以.缩水甘油为原料 等人】在年发表的专利中以.缩水甘油为原料,经催化加 氢还原,与碳酸二乙酯的酯交换反应生成.碳酸丙烯酯,然后与腺 嘌呤缩合,缩合产物 与对甲苯磺酸磷酸二乙酯缩合,在三甲基溴硅烷的催化下水解五 步反应合成替诺福韦。 反应步骤如下: 箩 \/ 。生卜 ; ..、、、 / 叫 ../、 卜麓 啦》一 \/ / , 叮 嗲:: 图.以.缩水甘油为原料的合成路线 该路线为较经典的替诺福韦合成路线,以.缩水甘油为原料】,经五步反应合成替 诺福韦。该路线用到的.缩水甘油价格较贵,万/吨,且需低温保存,但.,.丙二 醇市场有售,且仅/吨,因此可以尝试以,.丙二醇为原料直接合成替诺福韦。 .一环氧氯丙烷为原料 武卫等人对富马酸替诺福韦酯的新合成路线进行研究。以.环氧氯丙烷为起始原 料,通过常压氢化制得..氯..丙醇,化合物..氯..丙醇与多聚甲醛和氯化氢气体 反应得.氯.氯甲基丙烷,化合物..氯.氯甲基丙烷与亚磷酸三乙酯反应得.一 甲基..氯乙基氧甲基膦酸二乙酯,化合物.甲基..氯乙基氧甲基膦酸二乙酯与 替诺福韦工艺的研究 腺嘌呤缩合后再经脱酯反应得到关键中间体.膦酸甲氧基丙基.腺嘌呤替诺福 韦,具体步骤如下:/壁坐, ?上一/型塑 / 曰 多 /二麓型呈骘 ’ .:.骂 \/ 讧 甲 曰 \/ 。一娶。。 图.以环氧氯丙烷为原料合成路线 该路线以.环氧氯丙烷为原料,经加氢还原,与固体甲醛重拍,与磷酸三乙酯 的取代,与腺嘌呤缩合,最后水解五步反应合成替诺福韦。该路线先合成相应的亚磷 酸酯,然后与腺嘌呤反应,不经过市场销量较大的中间体...羟丙基腺嘌呤,因 此此路径不太适合工业生产。 .以.乳酸甲酯为原料 陈文彪对合成替诺福韦酯中间体替诺福韦的制备工艺进行了重大改革建立了合 适工业生产的新工艺。一、乳酸甲酯与二异丙基.对甲苯磺酰氧基甲基.膦酸酯缩合, 即引入二异丙基氧基一膦酰基.甲基,又可以作为羟基的保护基 团,缩短了反应步骤; 二、用出可以选择性还原羧酸酯为醇,而对磷酸酯没有影响;三、 腺嘌呤与.。 异丙基氧基.膦酰基.甲基..丙基对甲苯磺酸酯缩合,水解可得到 关键中间体 泰诺福韦】,合成步骤如下: 曰 曰 曰 曰 \少 \少 。; ? 旦 ‘ 啦》曰 \/ 啦》曰 \/寸 图.以.乳酸甲酯为原料合成路线 济南大学硕士学位论文 该路线以乳酸甲酯为原料经五步反应合成替诺福韦。该路线先合 成相应的亚 磷酸酯,然后与腺嘌呤反应,不经过市场销量较大的中间体五.一一羟丙基腺嘌呤, 因此此路径不太适合工业生产。 .以。.丙二醇为原料 欧阳念平、李伟、鲍蓝蓝等人发明一种新工艺制备替诺福韦,该工艺是采用腺嘌 呤为原料,先制的两个片段,然后合成两个重要的中间体,最终制得替诺福韦的方法, 克服了现有技术成本高、收率低事故隐患大、三废问题,具有成本低、收率高、无毒、 无危险性等特点‘,具体合成步骤如下: ,、 %蓄‘‘罢 。弋蓄工 啦》。?,、、、 啦》 嗽》舁 ~ ~ :图.以,.丙二醇为原料合成路线 ,一丙二醇为原料经四步反应合成替诺福韦,反应步骤较少,原料便宜易得, 操作简便,适合工业化生产。 该项目使用的主要基础化工原料亚磷酸二乙酯、多聚甲醛、对甲苯磺酰氯、固体 光气和三甲基溴硅烷等均直接购买;,.丙二醇价格较低,可以直接购买;关键原 料腺嘌呤市场价格较贵,关键原料叔丁醇镁价格较贵,且用量较大,需自己设计合成 路线进行制备。 该项目初步预计有以下四个技术难点:?关键原料叔丁醇镁要求纯度较高,而反 应过程中的水分、空气均会影响其纯度,因此合成高纯度的叔丁醇镁比较困难;?三 步亲核取代反应的溶剂及碱的体系均对反应转化率影响较高,找到合适的溶剂及碱的 体系有一定难度;?四步水解所使用酸对原材料成本及反应收率影响较大,需找到合 适的酸进行水解;?四步反应收率较低,副反应较多,得到合格产品需要较高的后处 替诺福韦工艺的研究 理技巧。济南大学硕士学位论文 第三章替诺福韦合成工艺考察研究 .实验仪器与药品 ..实验仪器 所用实验仪器见表.。 表.主要仪器和设备 仪器名称 生产厂家 .磁力搅拌器 江苏省金坛市医疗仪器厂 电子天平 上海精密科学仪器有限公司 ?循环水式多用真空泵 郑州长城科工贸有限公司 系列温度测量控制仪 余姚工业仪表二厂 超声波清洗器 南京听航科学仪器有限公司 型调温电热套 天津市泰斯特仪器有限公司 增力电动搅拌器 江苏省金坛市医疗仪器厂 型红外光谱仪 美国.公司 旋转蒸发器 上海亚荣生化仪器厂 型真空干燥箱 山东鄄城华鲁电热仪器有限公司 型电热鼓风干燥箱 上海一恒科学仪器有限公司 型熔点仪 天津大学精密仪器厂 高效液相色谱仪 美国安捷伦公司 核磁共振仪 瑞士公司 替诺福韦工艺的研究 ..实验药品 所用实验药品见表. 表.药品来源和规格 济南大学硕士学位论文 .醇镁合成工艺的考察 ..甲醇镁合成工艺的考察 以镁屑和无水甲醇为原料,直接反应制得甲醇镁,此工艺较为简 单成熟,收率可 在%以上,实验过程中主要考察了原料配比镁屑与无水甲醇的摩 尔比对收率的影 响,结果如表.所示。 表.原料配对反应的影响 批号 : : : : 原料配比: : : . . . .. . . 收率/%. 述 褂 娶 甲醇与镁的摩尔比 图.原料配比对反应的影响 由图.可以看出,较佳工艺条件为甲醇与镁的比例为:,虽然过量 的甲醇收 率也较高,但是不经济;甲醇较少的收率低是因为反应过程中生 成的甲醇镁附着在镁 屑上,使反应不能完全,故收率低;而多加人溶剂可以使甲醇镁更 加分散,并且甲醇 镁在甲醇中有一定的溶解度,所以多加溶剂有利于提高收率。 ..酯交换合成醇镁工艺的考察 喁旷肾吗慨溉一四一峥嘲 瞀话福韦工艺的研究 首先按照文献】方法进行了实验,通过对反应原理分析及相关文 献的参考,首先按 文献方法进行平行实验,在其他条件不变的情况下,考察了物料 比对反应的影响,即由 上一步得到的甲醇镁与乙酸叔丁酯的配比,试验结果如图.所示 表.原料配对反应的影响 批号 : : : : : : 原料配比 . . . . . . 收率脯 驰 旺 ? 弛 孢 %,瓣擎 他 加 乙酸叔丁酯与甲醇镁摩尔比 图.原料配比对反应的影响 由图可以看出,随着乙酸叔丁酯的增加,产物收率逐渐增加,但是 当达到一定的 量以后,收率不在增加,因此曲线刚刚达到最高点的值,也就是当乙酸叔丁酯与甲醇 镁的物料比为:时,收率最大,而且考虑到经济方面,此为最佳物料比。 在最佳物料比的条件下,对最佳反应时间及催化剂的用量进行考察,实验结果如 表.所示。 表.反应时间和催化剂用量对反应的影响 济南大学硕士学位论文 从表.可以看出最佳反应时间是,最佳催化剂用量是.,催化剂用量的 影响不是很大,而反应时间的长短影响较大。因为需要精馏,必须将反应的副产物也 就是乙酸甲酯蒸出,因为是可逆反应,蒸出产物有利于向正反应方向进行,精馏过程 比较慢,所以反应时间对反应的影响较大。 .对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯合成工艺考察 ..羟甲基磷酸二乙酯合成工艺的考察 ?蜓四\/?粤 。“ 一‰。一 。 根据文献的报道【,,加入亚磷酸二乙酯、多聚甲醛、三乙胺和甲苯加热反应,对 影响反应的个主要因素原料配比、反应温度、反应时间进行了考察研究,每个因 素取个水平,因素水平表如表.所示。按照正交实验表安排实验,以重排 反应产物收率为考察指标,实验及实验结果如表.所示。将上述数据进行极差分 析,结果如表.所示。 表.重排反应因素水平表 表.重排反应正交实验结果表 实验因素 实验号 产物收率/% ? 嘧替诺福韦工艺的研究 表.重排反应正交实验结果分析表 注:表示一种实验因素各实验结果之和:表示一因素实验结果平均值;极差 表示值中的最大值减去最小值之差。 由表.极差分析可以看出,以重排产物收率为考察指标时,极差最 大的为 因素,即因素为最大影响因素,各因素对产物收率的影响排序依次为重排反应温 度原料配比反应时间。 根据各因素水平实验指标平均值值可以判断,此重排反应正交实验最优水平 组合为,即亚磷酸二乙酯与多聚甲醛的物料比为:.,反应温度为。,反应 时问为时,重排产物收率最高。 按正交实验确定的最优水平组合进行了次重复验证实验,结果如表. 所示。 表.重排反应验证实验结果表 由验证结果可以得出,正交试验确定的工艺条件稳定可行,是较佳的工艺条件。此 重排反应是液固之间的反应,多聚甲醛首先受热分解形成气体甲醛,并溶于溶剂中然后再与亚磷酸二乙酯发生重排反应。由于多聚甲醛分解成气体后易挥发掉,因此必须过量, 而且多聚甲醛的价格相对亚磷酸二乙酯较低;若是过量太多对提高收率没有帮助,反而 增加了生产成本,不合算。反应过程中温度是最大影响,当温度低时亚磷酸二乙酯生成 的不稳定的异构体少,影响反应速率,且反应不完全;如果温度过高,容易发生副反应 即亚磷酸二乙酯易分解成亚磷酸一酯或者亚磷酸,从而影响纯度及下一步反应。反应时 间过长也容易引起副反应。 ..对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯合成工艺考察 .. ~弋?卫卧。?? 本步反应是在上一步的反应液中直接加入对甲苯磺酰氯进行反应,因此在其他条件 不变的情况下先考察对甲苯磺酰氯的用量。 表.投料比反应的影响 批号 投料比 . . . . . . . . . . /. . 收率/% 由表.可以看出,在对甲苯磺酰氯的投料量是亚磷酸酯的.倍时,收率达 到最大,再增加投料量时对收率的提高帮助不大,考虑到经济因素,此为最佳投料比。 此实验步骤是羟甲基磷酸二乙酯与对甲苯磺酰氯在低温下的缩合反应,用三乙胺作 缚酸剂,在室温下搅拌反应。因此对影响反应的个主要因素滴加时间、反应温度、 保温时间进行了考察研究,每个因素取个水平,因素水平表如表. 所示。按照 正交实验表安排实验,以产物收率为考察指标,实验方案及实验结果如表. 所示。将上述数据进行极差分析,结果如表.所示。 表.反应因素水平表替诺福韦工艺的研究 表.缩合反应正交实验结果表 表. 缩合反应正交实验结果分析表 由表.极差分析可看出,以产物收率为考察指标时,极差最大的为因素, 即因素为最大影响因素,各因素对产物收率的影响排序依次为反应温度/三 乙胺摩尔比保温反应时间。 根据各因素水平实验指标平均值值可以判断,此缩合反应正交实验最优水平 组合为,即反应温度为?,三乙胺摩尔比为.:,保温反应时间为/时, 产物收率最高。 济南大学硕士学位论文 . ..羟基丙基腺嘌呤合成工艺的考察 . . 啦》 啦》 / . . . .一.羟基丙基腺嘌呤的合成是由腺嘌呤、碳酸丙烯酯、氢氧化钠 在二甲 基亚砜中加热条件下进行的,氢氧化钠的作用是催化,首先我们 先考察氢氧化钠的用 量对收率的影响,即氢氧化钠对于腺嘌呤的原料配比。 表.投料比反应的影响 批号 投料比 . . . . . . 收率/% . . . . . . 由表.可以看出氢氧化钠与腺嘌呤的比是.倍时,收率达到最大, 因此选 用.倍的氢氧化钠最为催化剂用量。 然后,对影响该步反应的个主要因素原料配比、反应温度、反应 时间,其中原 料配比是腺嘌呤比.碳酸丙烯酯的摩尔比进行了考察研究,每个因素取个水平,因 素水平表如表。所示。按照正交实验表安排实验,以产物收率为考察指标, 实验方案及实验结果如表.所示。将上述数据进行极差分析,结果如表.所示。 表.反应因素水平表替诺福韦工艺的研究 表.反应正交实验结果表 表.反应正交实验结果分析表 由表.极差分析可看出,以产物收率为考察指标时,极差最大的为因素, 即因素为最大影响因素,各因素对产物收率的影响排序依次为反应温度原 料配比反应时间。 根据各因素水平实验指标平均值值可以判断,此环合反应正交实验最优水平 组合为,即反应温度为?,原料配比:.即腺嘌呤与.碳酸丙烯酯摩尔比 :.,反应时间时,环合产物收率最高。济南大学硕士学位论文 . .二乙氧膦酰甲氧基丙基腺嘌呤的合成 . 曰 躯》 啦》 ~ 、? : 三 . . 由于本步骤的三种原料是按::反应的,因此先对这三种原料的投料比进行 考察,来选择出最佳原料配比 表.滴加温度及滴加时间对反应的影响 由表.可以看出,最佳投料摩尔比是..羟基丙基腺嘌呤:叔丁醇镁: 对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯:.:. 本步反应是在加热情况下进行,然后对反应液进行析晶保温处理,所以对影响反 应的个主要因素反应温度、反应时间、保温时间进行考察研究,每个因素取 个水平,因素水平表如表.所示。按照正交实验表安排实验,以产 物收 率为考察指标,实验方案及实验结果如.所示。将上述数据进行极差分析,结果如 表.所示。 表.反应因素水平表 替诺福韦工艺的研究 表.反应正交实验结果表 实验号??警坠??丁一产物收率/% 表. 反应正交实验结果分析表 由表.极差分析可看出,以产物收率为考察指标时,极差最大的为因素, 即因素为最大影响因素,各因素对产物收率的影响排序依次为反应时间反 应温度保温时间。 根据各因素水平实验指标平均值值可以判断,此反应正交实验最优水平组合 为,即反应时间为,反应温度为。,保温时间为.时,产物收率最高。 济南大学硕士学位论文 . ..磷酸甲氧基丙基.腺嘌呤合成工艺考察 / 一 。廷娑 本实验步骤是将上部的产物加入到中,低温下滴加三甲基溴硅烷,然后升 温反应,蒸干溶剂加水调得产品。对影响反应的个主要因素滴加温度、反应 时间、保温时间进行考察研究,每个因素取个水平,因素水平表如表.所示。 按照正交实验表安排实验,以产物收率为考察指标,实验方案及实验结果如 .所示。将上述数据进行极差分析,结果如表.所示。 表.水解反应因素水平表 表.水解反应正交实验结果表 实验因素 实验号 产物收率,% 一 一替诺福韦工艺的研究 表.水解反应正交实验结果分析表 由表.极差分析可看出,以产物收率为考察指标时,极差最大的为因素, 即因素为最大影响因素,各因素对产物收率的影响排序依次为保温时间滴 加温度保温温度。 根据各因素水平实验指标平均值值可以判断,此反应正交实验最优水平组合 为,即滴加温度为,保温时间为时,保温温度为时,产物收率最高。 济南大学硕士学位论文 第四章实验及产品表征 .替诺福韦的合成 ..叔丁醇镁的合成 邮??飓?? 四?卜黜 向的三口瓶中加入镁屑和无水甲醇,加热约待其反应剧烈 后停止加热,回流反应,反应速率缓慢后,加热使其反应完全。静置约, 有甲醇镁晶体析出,抽滤,转移至三口瓶中在.。下减压蒸干。向盛有蒸干甲 醇镁的三口瓶中加入乙酸叔丁酯、.钛酸四丁酯,甲苯,加精馏柱精馏 ,蒸出甲苯及未反应的乙酸叔丁酯,然后减压在.下蒸干,得到叔丁醇镁 .,收率为.%。 ..对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成 ~?? ,一‘ 乜 次 婶 吣?娑‘卫队?? 向的三口瓶中加入.亚磷酸二乙酯、.多聚甲醛、.三乙胺、 .甲苯,~?下反应,反应完全。冰水冷却至,加入.对 甲苯磺酰氯,滴加.胺,搅拌,室温搅拌,检测对甲苯磺酰氯 反应完全。加入水洗涤出生成的季铵盐,分液,取上层甲苯层,加 入质量分 数为%溶液搅洗,分液,重复上一步,用水洗两遍甲苯层, 加入无水硫酸镁干燥,抽滤,?减压蒸出甲苯,得到产品.,收率 为.%。 对甲苯磺酰氧甲基膦酸酯的合成反应机理 仲 .