靶向治疗

急性髓系白血病靶向治疗药物的研究进展 【摘要】急性髓系白血病是血液系统常见的恶性疾病类型,属于髓系造血干/祖细胞疾病。该病的主要特征为骨髓和外周血幼稚髓性细胞和原始髓性细胞异常增生,以贫血、感染、发热、出血、代谢异常和脏器浸润为主要临床表现,大多数患者病情汹涌且预后极差。靶向治疗是急性髓系白血病患者临床常用的治疗,能够特异性控制病情,改善预后。目前关于此类疾病患者靶向治疗药物的临床研究较多,本文特进行系统性地综述,以供参考。 急性髓系白血病是血液系统恶性肿瘤中一种常见的类型,在所有急性白血病患者中的构成比大约为70%。该病已经被WHO列为第四类恶性肿瘤,死亡风险较高。在我国,急性髓系白血病是十大高发的恶性肿瘤之一,发病率大约为3.4/10万,其中有超过30%比例的小儿病人,并且近年来该病的发病率增长趋势明显[1]。目前现代医学水平条件下,该病的发生原因上不明确,受到地域环境因素、化学接触、电离辐射、吸烟和酗酒等因素的影响均可发生,且基因突变和生物标记研究发现,该病很可能受环境和遗传因素的共同影响。 靶向治疗是指在细胞分子水平上针对明确的致癌位点的一种药物治疗方式,能够根据发病机制相应的药物,并通过与致癌位点特异性结合控制病情,已经在急性髓系白血病患者治疗中得到了广泛的应用。 1 特异性靶向药物 1.1CD33单克隆抗体 CD33单克隆抗体已经被批准应用于老年复发性急性髓系白血病患者中,并且在一项单中心随机对照试验中证实[2],CD33单克隆抗体作为靶向治疗药物对初诊急性髓系白血病患者的完全缓解率与柔红霉素治疗相近,但是前者2年无病生存率和总生存率均远高于后者,且前者血小板减少发生率为16%,远低于后者的43%,证实该治疗方案的安全性也比较高。另一项国内研究将CD33单克隆抗体与阿糖胞苷联合治疗与传统化疗效果进行对比,得到了相似的结果,证实此类药物在急性髓系白血病患者中的确具有较高的应用价值[3]。 1.2酪氨酸激酶受体抑制剂索拉菲尼、AC220和米哚妥林等均是急性髓系白血病患者治疗中的常用酪氨酸激酶受体抑制剂,显示出良好的有效性和安全性。据张丽丹等人研究表明[4],索拉菲尼联合常规化疗对急性髓系白血病患者治疗后的临床获益率可达到70%,而单纯常规化疗方案对此类患者的临床获益率甚至不到50%,证实索拉菲尼的应用价值较高。另一项关于米哚妥林对此类患者的治疗作用的随机对照研究显示[5],米哚妥林每天100mg,联用28d,配合给予传统化疗方案,能够提高酪氨酸激酶突变型和野生型的完全缓解率(83%和92%),而传统化疗方案的完全缓解率仅为(35%和74%),值得推广使用。 1.3其他激酶抑制剂目前临床上常用的急性髓系白血病患者靶向治疗药物还包括亮氨酸重复序列激酶2抑制剂。在既往一项动物实验研究中表明[6],该药物对多种基因型突变的急性髓系白血病患者的疗效均比较理想。AMG925作为酪氨酸激酶受体和亮氨酸重复序列激酶2双重抑制剂,能够促使细胞从G1期快速进入细胞周期,进而达到理想的疗效。 2 免疫治疗 2.1 双特异性T细胞衔接抗体此类药物主要是利用DNA重组技术对髓细胞 系的双特异单链抗体表达的受体制成,能够特异性识别CD33,并且还可扩充T细胞,促使此类细胞与急性髓系白血病中恶性肿瘤细胞结合,进而杀死肿瘤细胞。值得注意的是,该药物对正常的细胞并无明显的影响。有研究报道 显示[7],取人急性髓系白血病细胞株进行体外培养后加入该药物,结果试验的细胞株大量死亡,其凋亡指数明显高于生理盐水对照组,有望成为此类患者临床上全新的靶向治疗药物。 2.2 WT1介导治疗药物 WT1是指锌指转录因子,在急性髓系白血病患者中过表达,但是在正常机体中该因子的表达则受到明显的限制,由此可知该因子可以成为此类患者免疫治疗的新靶点。据陈谨等人研究显示[8],在前期临床试验中,入选8例老年高危急性髓系白血病患者,将WT1作为靶向治疗的新靶点,并结合传统的化疗方案进行干预,结果发现完全缓解率高达50%,部分缓解率高达37.5%,可知总临床获益率高达87.5%,经过长期跟踪随访发现,从开始治疗到疾病进展的时间为6周-41个月,有1例患者发生不良反应,推测可以广泛应用于临床中。但是关于该方案的适应症、有效性及可推广性仍需要进行深入地探讨。 2.3 其他药物急性髓系白血病患者免疫治疗中其他常用的靶向治疗药物主要是法尼酰基转移酶抑制剂,以硼替佐米为代表。此类药物主要是利用对法尼酰基化的抑制作用达到靶向治疗的目的。该药物的临床应用也在相关研究中心得到证实,即:汤颖俊等人通过对74例老年难治性急性髓系白血病患者展开前瞻性对照试验发现[9],硼替佐米单药对此类患者的抗肿瘤效应较好,与阿扎胞苷联合治疗的有效性更理想,治疗后3年生存率为51.35%,远高于硼替佐米单药的32.43%,推荐对此类患者联合应用硼替佐米和阿扎胞苷治疗。另有研究证实,CD123单克隆抗体也参与了急性髓系白血病的发生机制,因此也显示出良好的探讨和应用价值,有望成为全新的靶向治疗药物。 3 甲基化转移酶抑制剂 表遗传学修饰在急性髓系白血病的发生和发展过程中均起到了重要的作用,其作用途径主要包括组织蛋白修饰、DNA甲基化修饰等,能够增强某些特定基因的功能,从而诱发该病。地西他滨是典型的甲基化转移酶抑制剂,高浓度的药物具有细胞毒作用,但是降低浓度可以充分发挥其去甲基化的作用[10]。在一项485例开放性多中心临床三期试验中[11],将地西他滨治疗组和低剂量阿糖胞苷支持治疗组分别给予地西他滨治疗和低剂量阿糖胞苷治疗,对比临床效果发现,在年龄>75岁的患者中,地西他滨治疗组的临床效果显著优于低剂量阿糖胞苷治疗的患者,且前者的完全缓解率明显高于后者,经卡方检验显示组间差异有统计学意义(P<0.05),证实了该药物具有理想的推广和应用价值。 4 小结与展望 经过上述分析可以发现,各种靶向治疗药物在急性髓系白血病患者中均显示出良好的应用价值,并且也有一些新的作用靶点和实验药物显示出进一步挖掘和开发的前景,而如何更好地利用靶向治疗方案达到更理想的疗效应当成为下一步的研究方向。