长时程增强与长时程抑制的研究

长时程增强与长时程抑制的研究 () [ 文章编号 ] 1000 - 4718 200012 - 1331 - 04 3 长时程增强与长时程抑制的研究 张敬军 , 夏作理 ()泰山医学院附属医院神经内科 ,山东 泰安 271000 Advances in long - term potentiation and long - term depression ZHANG J ing - jun , XIA Zuo - li ( )Department of Neurology , Aff iliated Hospital , Taishan Medical College , Taian 271000 , China ( ) A Revie w The impairment of learning and memory function in the central nervous systemCNSis () one of the main features of aging and Alzheimer’s disease AD. Many experimental results have showed ( ) ( ) that long - term memory LTMis related to long - term potentiation LTPand long - term depression () LTD. They influence each other . The relationship between LTP and LTD is complex. Therefore ,it is im2 portant to study the learning and memory mechanism from LTP、LTD and gene expression in the CNS. MeSH Memory disorders ; Learning disorders ; Dementia , senile [主词 ] 记忆障碍 ;学习障碍 ;痴呆 ,老年性 [ 中图分类号 ] R338. 64 [ 文献标识码 ] A 学习及记忆功能障碍是衰老及老年性痴呆病 ,降低了镁离子对 NMDA 受体的阻断 ,钠离 定程度 子 、钙离子通过 NMDA 受体进入细胞内 。同时细胞 人的典型特征之一 。随着分子生物学及生物化学 内贮存钙的释放也能增强细胞内钙浓度 。细胞内 ( 的飞速发展 ,大量研究表明长时程记忆 long - term 2 + ) ( memory , LTM的形成 , 不但需要长时程增强 long 注入 Ca螯合剂 EGTA 能阻断 LTP 发生 ; 另 一 个 2 + ) - term potentiation , LTP, 而 且 需 要 长 时 程 抑 制 ( ) Ca作用的证据是细胞外钙离子识别受体 CaR, () long - term depression ,LTD,两者相互协调 ,密切相 当鼠出生 7 - 10 d 后 首 次 引 发 出 海 马 部 LTP 时 , 关 ,形成 LTM 。本文将 LTP 、LTD 及两者相互联系 CaR 表 达 升 高 , 随 着 LTP 的 稳 定 存 在 , CaR 表 达 1 2 + 的研究进展综述如下 : mRNA和 蛋 白 质 也 维 持 在 较 高 水 平。Ca作 为 一 、长时程增强 突触前膜释放神经递质谷氨NMDA 介导的第二信使又激活三类信号 : 一类是激 酸 , 与突触后膜 活钙调素激酶 ?、钙调蛋白 ,然后活化一氧化氮合 ( 上的 N - methyl - D - asN - 甲基 - D - 门冬氨酸 2 ( ) 酶 nitric oxide synthase , NOS, 在精氨酸 、NADPH ) αpartic acid ,NMDA型和- 氨基酸 - 3 羟基 - 5 甲基 (α - 4 异恶唑丙基 - amino - 3 - hydroxy - 5 - methy ) 1 - 4 - isoxazolepropionic , AMPA型受体结合 。正常 ( ) 和 O的 参 与 下 生 成 一 氧 化 氮 nitric oxide , NO。 2 低频传递时 , 谷氨酸只能和 AMPA 型受体结合 ,而 NO 作 为 逆 信 使 又 回 到 突 触 前 活 鸟 苷 酸 环 化 酶 + + 该受体通道主要对 Na 有通透性 ,使 Na 内流产生 () guanylate cyclase , GC, 使 c GMP 合成增加 , c GMP 静息膜电位下的突触反应 。突触后膜去极化达一 又刺激突触前区释放更多的 谷 氨 酸 , 形 成 循 环 通 2 路 ,从而对 LTP 的发生起重要作用。二类是激活 () 蛋白激酶 C protein kinase C , PKC, 激活的 PKC 不 仅可加强钙依赖性谷氨酸的释放 ,提高突触后膜对 2 + 递质的敏感性 , 而且能通过增强 Ca经电压依赖 性通道进一步流入细胞 。它在细胞内可使底物蛋 [ 收稿日期 1999 - 09 - 22 [ 修回日期 2000 - 06 - 02 白磷酸化 ,其中包括对核转录因子的修饰作用 。转 ()3 [ 基金项目 ] 山东省自然科学基金资助 No . Y98c19048 Tel : 0538 - 6222292 录因子的修饰促使早期诱导基因的表达 ,进而影响 ,LTP 与 LTD 有其最佳平衡点 , 若改变 LTP 的形成 到核内相关靶基因的启动和转录 ,导致 LTP 。三类 或 LTD 表达 ,就破坏了其最佳平衡点 ,对 LTM 的形 α (α 是激活化- 钙 - 钙调蛋白 - 依赖蛋白激酶 - 成是有害的 。接触 、刺激以及相互联系可启动 LTP calcium - calmodulin - dependent protein kinase ?, 或 LTD 程序 。LTP 强化记忆的形成 ,LTD 对记忆的 ) CalMK II, CalMKII 使突触浆膜中 AMPA 受体磷酸 进行选择 、确信 、核实 , 因此 ,记忆抑制子基因 3 的产生可能是记忆过程中综合机制的重要部 化 , 增加单一通道的传导 , 从而增强 LTP。用 2 + 分 。新信息的储存与记忆和遗忘的平衡有关 ,如果 Ca、GC 、PKC 及 CalMK ? 抑 制 剂 都 能 阻 断 信息继续存在于突融中 ,LTD 将发挥效能 , 再学习 记忆是困难的 。象肿瘤抑制子基因停止或限止生 4 ,5 LTP。在突触中 ,AMPA 受体和 NMDA 受体的分 长一样 ,记忆抑制子基因可以降低突融的可塑性 , 布不一致 ,AMPA 受体和 NMDA 受体用不同的簇蛋 从而抑制记忆的形成 。记忆抑制子基因的抑制可 6 白相互作用。促进突触后膜的融合及生成 , 则 能为随后的学习提供了重要条件 。不同的动力学 7 ,8 增强 LTP , 否则抑制 LTP。 活化 LTP 与 LTD 的调节机制 。空间和重复的训练 在 LTP 中 , 花生四烯酸可能伴演着 一 定 的 角 记忆 以 及 情 感 记 忆 储 存 与 LTP 和 LTD 密 切 相 9 色, 花生四烯酸是一种作用于 LTP 迟发阶段的 逆信使 ,其依据为 : ?分解磷酸酯产生花生四烯酸 19 - 21的磷脂酶 A抑制剂能阻断 LTP 的产生 。 ?LTP 产 2 。 关生后 ,可在突触后发现该物质 。 ?花生四烯酸应用 LTP 与 LTD 相互影响 , 相互拮抗 ,但其详尽机 到海马突触上 能 增 强 LTP 。也 有 实 验 报 道 NMDA 2 + 制不清 , 可 能 与 下 列 因 素 有 关 : ?与 Ca浓 度 有 受体活化导致继发性 LTP 损伤 。 2 + 关 :通过 NMDA 受体 ,突融后膜内 Ca浓度水平若 二 、长时程抑制 2 + 没有达到 LTP 的阈值 ,则导致 LTD 。若 Ca浓度升 LTM 的形成不但需要正性调节 ,而且需要负性 高达一定浓度 ,可导致 LTP 。 ?与神经细胞突融的 调节 , 抑制记忆形成的基因叫记忆抑制基因 。研 可塑性与重建有关 。改善突触的可塑性增强 LTP , ( 究表明 环 磷 酸 腺 苷 反 应 成 分 结 合 蛋 白 cAMP re2 抑制突触的可塑性则强化 LTD ,突触可塑性的阈值 ) sponse element - binding protein , CREB在 LTM 过程 22 ( 与 LTM 有 关。 ?与 神 经 细 胞 粘 附 分 子 neural 中起重要作用 。CREB 分为 CREB 活化子和 CREB ) cell adhesion molecule , NCAM有 关 。NCAM 在 神 经 抑制子 ,CREB 活化子活化 CREB 的调控基因 ,表达 嵴的迁移 、轴突的生长 、突触重建 、组织形成及神 产生 LTM 所需的蛋白质参与 LTM 的形成 ,而短时 经肌肉相互作用中均起关键性的作用 。在中枢神 ( ) 程记忆 short - term memory , STM不需要新蛋白的 经系统发育和衰老过程中 NCAM 发挥一定的调控 作用 。NCAM 的一个显著特征是含有多聚唾液酸 () polysialic acid , PSA, PSA 的增加减少了轴突之间 10 - 12的粘附能力 , 有利于轴突对其 它 信 号 的 识 别 和 反 合成。STM 和 LTM 不是顺次连续的 ,而是始 应 ,PSA 对于神经的定向生长 、延伸 、识别靶细胞 于各 自 独 立 的 过 程 , 药 物 能 选 择 性 阻 断 STM 或 和建立突触联系的整个神经发育过程中具有重要 13 LTM。CREB 抑 制 子 能 抑 制 CREB 活 化 子 活 化 的作用 。成年期海马齿状回颗粒细胞具有不断增 CREB 的调控基因 ,提示调节和强化 LTP 的活动不 生的特性 ,新形成的细胞及其突起表达 PSA 分子 , 但需 要 CREB 活 化 子 , 而 且 需 要 抑 制 CREB 抑 制 子 。在长时程记忆过程中 ,降低 CREB 抑制子抑制 功能将增强 CREB 活化子的活化功能和降低长时 14 - 16 程过程的启动阈。CREB 活化子和抑制子亚 单位的平衡是重要的 , CREB 活化子基因的过度表 符合学习记忆过程中不断建立新突触联系的需求 。 达增强 LTM 的形成 , 抑制子基因的过度表达干扰 NCAM 浓度升高 , 则增强 LTP ,NCAM 浓度降低 , 则 23 强化 LTD , 从而抑制学习和记忆。 ?与 基 因 调 控有关 。LTP 基因与 LTD 基因调控着突触的可塑 17 ,18 记忆的形成,因此 CREB 活化子和抑制子的相 24 - 26 , 从而影响记忆的形成 。即刻早期 互协调一致 ,对记忆的形成是重要的 。 性及重建 三 、长时程增强与长时程抑制的相互作用 象其( ) 基因 immediate early gene , IEG包 括 jun 、f os 、egr 、 它生化过程一样 ,LTP 与 LTD 调控着记忆 myc 等近百个成员及 CREB 基因与学习记忆密切 tion of AMPA receptors over post natal development suggests 相关 。诱 导 LTP 效 应 伴 随 着 c - f os 基 因 表 达 增 27 ,28 加 ,抑制 LTP 则 c - f os mRNA 表达降低, 这些 a molecular basis for silent synapses J . Nature Neurosci , 基因通常作为第二信使起转录因子的作用 ,通过调 () 1999 ,2 1:31 - 36. 控其它基 因 的 转 录 而 影 响 学 习 记 忆 过 程 。NCAM Lledo PM , Zhang XG , Sudhof TC , et al . Postsynaptic mem2 7 基因与突触的可塑性 、神经细胞间联络及学习记忆 brane fusion and long - term potentiation J . Science , 的形成与保持存在密切的关系 。生长关联蛋白 43 () 1998 ,279 16:399 - 403. () growth associated protein 43 , GAP - 43基因表达蛋 Martin KC ,Michael D , Rose J C , et al . MAP kinase translo2 8 白在轴突生长分化 、LTP 或 LTD 形成 、神经元信号 cates into the nucleus of the presynaptic cell and is required 转导和神经递质释放等过程中起重要作用 。IL - for long - term facilitation in aplysia J . Neuron , 1997 ,18 β1转换酶 、P53 、bcl - 2 等基因可能通过诱导或抑 () 6:899 - 912. 29 ,30 制神经细胞凋亡而影响 LTP 或 LTD 的形成。 Schoenherr CJ , Anderson DJ . The neuron - restrictive si2 9 ( ) 热休克蛋白 heat shock proteins , HSP基因是一个多 ( ) lencer factor NRSF: a coordinate repressor of multiple 基因家族 ,其中以 HSP研究最多 。HSP是一种内 70 70 ( ) neuron - specific genes J . Science , 1995 , 267 5202 : 源性保护因子 ,对神经细胞有保护作用 ,从而可能1360 - 1363. 对 LTP 产生有益作用 。 Frank DA , Greenberg ME. CREB :A mediator of long - term 10 综上所述 , 学习记忆过程十分复杂 ,LTP 具有 () memory from mollusks to mammalsJ . Cell ,1994 ,79 1: 强化 LTM 的过程 ,LTD 为 LTM 的有序形成过程起 5 - 8. 着重要的调节作用 。但 LTP 与 LTD 的相互作用机 Bourtchuladze R , Frenguelli B , Blendy J , et al . Difficient 11 制及影响 LTM 的详尽过程尚未完全阐明 , 随着对 long - term memory in mice with a targeted mutation of the 中枢认知功能结构 、信息传递及相关基因的深入研 cAMP - responsive element - binding protein J . Cell , 究 ,必将会从分子水平或者基因水平 ,阐明中枢学 () 1994 ,79 1:59 - 68. 习记忆功能的调控机制 ,从而为中枢学习记忆障碍 Kornhauser JM , Greenberg ME. A kinase to remember : 12 及痴呆的病人提供新的治疗策略 。 dual roles for MAP kinase in long - term memoryJ . Neu 2 () ron ,1997 ,18 6:839 - 842. Mcgaugh JL . Memory - a century of consolidationJ . Sci 2 13 () ence , 2000 , 287 5451:248 - 251. [ 参 考 文 () Hunter T. Oncoprotein networksJ . Cell ,1997 ,88 3:333 14 献 ] - 346. 1 Chattopadhyay N ,Legradi G , Bai M , et al . Calciumsensing Abel T ,Nguyen PV ,Barad M ,et al . 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