高免疫球蛋白M综合征发病机制研究进展

高免疫球蛋白M综合征发病机制研究进展 国外医学儿科学分册2OO5年7月第32卷第4期 Fo,ei~MedicalSeienee~Section0fPedlatries,July2OO5,v.2,: interfer~-81phatreatmentinp?tswithHBeAglleg~ivc8r.:lserumHBV DNApo6itlvechl~ehepatitisB[J].wdJ~terol,2001,7(3): 407-410. 22LauGK.Useofirnmunomodulatorytherapy(otherthaninterferon)forthe treatmentofchl~ehepatiti~Bviru8infectlon[JJ.JGastmenterolrtepatol, 2OOO.15():E46-52. 23BarcenaManaganR,CidComezL.I?pSerranoP.UseofAde~ovirinthe Tream~oftheChl~eHepatiti~BVirusInfectionWithResistanceto tamivudine[J].TnmsplProc,200B,35(5):1841—1843. 24Saltik-Temizel1N.KocakN.D~lil-H.Interferon.Alpha8r.:llamivudine combinationther.VyofchildrenwithdflI饥ichepatidsBinfeetionw}l0were interferon?alphanDnrespners[J].PediatrInfectDisJ.2OO4,23(5),'466-468. 25SltnlcM.YuceyarH,Kllcukl~nN,et81.Combinationthy~n-czl8r.:l interferon-a2binthereatmelatofanti.HBe-po6itivechl~ehepatitisBin "ru~ey[J].Hepatogasta~ntemlogy,200,49(45):798-802. 26SafadiR.lmJeliE,Papo0.et81.Treatmentofchl~ehepatitisBvirus infectionviaoralimregjdAtlontowardhepatitisBvirusp,ote~[jJ.Am JGa.sm>enterol,200B,98(11):2505—2515. 27~alcinK.D~,lisR.D~ertekinH,eld.elackdeffectdthea~peutic vaccinationwithapre-$2/SHBVvaccineintheimtolel'antDIl艄e chronicHBVinfection[J].JClinC,ssm~terol,2OO3,37(4):330-335. (收稿日期:2005-01-06) (本文编辑:赵英卓) 高免疫球蛋白M综合征发病机制研究进展 Progr~inPathogenesisofHyper-IgMSynarome 王玺(综述)陈同辛(审校) (上海第二医科大学附属新华医院上海市儿科医学研究所免疫/肿瘤研究室,上海2ooo92) 【摘要】高免疫球蛋白M综合征是一种罕见的原发性免疫缺陷病.患者以男性多见,多为x染色体连 为常染色体隐性或显性遗传.以往对其发病机制的研究主要集中于锁遗传,少数 CD40配体与CD40相互 作用的异常,近年来发现该病还涉及活化诱导的胞苷脱氨酶,尿嘧啶DNA转葡糖基酶,核因子.KB必需调节 分子等异常,此外,还有许多尚未明确的分子机制参与该病.该文拟就高免疫球蛋白M血症的发病机制及 其分类进行综述. 【关键词】免疫球蛋白M;CD40配体 【中图分类号】ft392.11【文献标识码】A【文章编号】1001.35]2(2OO5)04-0229.03 高免疫球蛋白M综合征(hyperIgMsyndrome, HIGM)在20世纪60年代由Asselain和Rosen等首次报 道.HIGM是一种罕见的原发性免疫缺陷病,主要表 现为反复感染,血清IgC和IgA水平低下或测不出,而 I水平正常或升高.以往对HIGM的研究主要集中 在x连锁HIGM方面,但是近年来发现,HIGM还存 在着常染色体隐性遗传或显性遗传方式….因此 根据HIGM发病机制的不同将其分为四种类型,综 述如下. 1HIGMI 1.1CD40和CD40配体CD40为膜糖蛋白分子,属 于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族,主要表达于成熟B 细胞.J.CD40配体(co4oI~)为II型膜糖蛋白,属于 TNF超家族,主要表达于CD4T细胞,由261个氨基 酸组成.与TNF家族的其他成员一样,CD40L以三聚 体形式存在.J.CD40L基因(GP39)为HIGM的致病 基因,位于Xq26.3—27.1L3J,该基因的启动子区域包含 作者简介:王玺(1981.),女,四川自贡人,在读硕士研究生.主要从 事临床免疫学研究. 了与核因子(NF).AT结合的基序,提示其与T细胞活 化后的基因表达有关.CD40与CD40L结合后,CD40 的胞外区在CD40L的作用下形成同源三聚体,其胞浆 区即与TNF受体相关因子结合,然后活化信号再进一 步传到丝裂原活化蛋白激酶JNK和NF.JoB,并最终使 B细胞发生Ig类别转换(classswi),即由Igl?转向 IgC或I异A)或凋亡…. 1.2发病机制HIGM,是由CD40L基因突变引起的. 因为CD40L基因位于x染色体上,故HIGM又称x连 锁HIGM.HIGM患者CD40L基因突变可以发生在整 但在第5号外显子更为多 个基因区域的不同部位, 见】.].这些突变或者导致CD40L不能与CD40结合, 或者影响CD40L三聚体的形成,从而使细胞表面不表 达CD40L:l】. 目前已有100多种CD40L基因突变的报道J. Lopez—Gramados等于2003年报道了新发现的三种突 变类型,包括3号外显子突变影响编码片段的拼接;错 义突变导致第222位丝氨酸变为苯丙氨酸,影响了 CD40与CD40L的配接和相互作用;14个碱基对的缺 同外医学儿科学分册20?年7月第32卷第4期ForekznM池lScI鼢 SectiondPcxtlanics.July2O05,Vo1.32,No.4 失导致可读框漂移及未成熟的截短突变,这些都说明 了CIMOL基因突变具有高度的异质性.HIGM,患者 的B细胞在体外存在辅助性T细胞和美洲商陆丝裂 原的条件下可发生Ig类别转换,说明HIGM,患者的B 细胞具有正常功能.Uronen等还证实,CIMOL缺陷 也不影响辅助性T细胞的发育及记忆细胞的形成, 但是HIGM,患者对胞内菌,如卡氏肺囊虫和小球隐 孢子虫易感,推测可能与细胞免疫效应分子活化缺 陷有关. 2HIGM2 2.1活化诱导的胞苷脱氨酶活化诱导的胞苷脱氨 酶(activation—inducedcytidinedeaminase,AID)是由198 个氨基酸残基组成的蛋白质J,其编码基因定位于 12p13nJ.AID特异性表达于生发中心活化B细胞上, 并为类别转换和体细胞高频突变(somatic hypermutations)所必需J.关于AID的功能目前有两 种观点:第一种观点认为AID是一种mRNA编辑酶,该 mRNA的编码产物可能为一未知的参与Ig类别转换和 体细胞高频突变的核酸内切酶,其根据在于AID与一 种mRNA编辑酶(apolipoproteinBmRNA—editingenzyme, catalyticpolypepfide1,载脂蛋白BmRNA编辑酶,催化 性多肽一1)在序列上具有同源性.但是目前还没有实 验证据证明AID具有mRNA编辑酶活性.第二种观点 认为AID为一种DNA修饰酶.目前已有证据证明 AID作为DNAAID直接作用于DNA.因为将AID基因 转染大肠埃希菌(其内不含AID的mRNA底物)可诱导 多个细菌基因的突变,而体外实验也证实纯化的AID 能使单链DNA脱氨基,使脱氧胞嘧啶(dC)转变为脱氧 尿嘧啶(du).总之,目前认为AID的脱氨基作用最终 可造成DNA损伤并导致DNA双链破坏,而DNA双链 破坏为Ig类别转换和体细胞高频突变共有的中间 过程]. 2.2发病机制HIGM是由AID基因突变造成的. AID的缺陷主要表现为:(1)Ig类别转换重组(class. switchrecombination)缺陷;(2)体细胞高频突变缺陷; (3)巨大生发中心导致淋巴结肿大.与HIGM,患者不 同,体外实验中HIGM2患者的B细胞在B细胞活化剂 存在的条件下也不发生Ig类别转换,提示该类HIGM 患者的B细胞存在内在缺陷.如上所述,由于AID 造成的DNA双链破坏为Ig类别转换和体细胞高频突 变的共有过程,故AID缺陷同时造成Ig类别转换和体 细胞高频突变缺陷.Quarrier等l】]对29名AID缺 陷的HIGM患者进行分析,发现了l5种不同的AID基 因突变,其中包括7种分布于AID基因全长的错义突 变,此外还发现了AID基因的完全丢失.这都说明了 AID基因的突变具有高度多样性. 3HIGM~ 一 部分常染色体隐性遗传的HIGM是由CD40基 因突变引起的,被称为HIGM.患者细胞表面不表达 CD40.Ferrari等n对3例CIMO基因突变引起的 HIGM患者的基因组DNA序列进行了分析,l例患者 第5号外显子第5位碱基发生纯合子沉寂突变,其中 还包括一个外显子剪接的增强子,导致外显子跳转和 转录提前终止.另外2例患者则在第3号外显子发生 纯合子点突变,使CD40第83位半胱氨酸残基被精氨 酸残基取代.这两种突变均导致细胞表面不表达 CD40.与CD40L缺陷的小鼠相似,CD40缺陷的小鼠 也存在抗体形成和类别转换缺陷,淋巴组织中缺乏生 发中心.但HIGM3患者的B细胞在体外存在B细胞 活化剂的情况下也不发生Ig类别转换,提示该类患者 B细胞存在内在缺陷,并最终导致Ig类别转换障碍, 记忆B细胞产生障碍和体细胞高频突变缺陷. 4HIG Imai等?于2003年报道了一类新的HIGM,称为 HIGM4,其发病机制目前还不清楚.HIGM4的临床表 现与HIGM相似,但机会性感染不多见,提示T细胞 功能正常.因为HIGM,患者仍有少量的lgG产生,所 以其临床表现的严重程度比HIGM患者轻.HIGM4 患者的AID基因和AID诱导的DNA双链破坏均正常, 体细胞高频突变完全正常又可排除尿嘧啶DNA糖基 酶(UNG)异常,故认为引起HIGI~的异常发生在AID 作用于DNA并使其双链破坏之后,推测可能为DNA 修复过程中的Ig类别转换特异性因子选择性缺陷,或 已发生类别转换的B细胞存活障碍.Darlow等在 2004年报道了1例免疫缺陷病,最初诊断为常见变异 型免疫缺陷病(commoDvariableimmunodeficiency),随后 患者外周血IgM水平升高,临床表现和HIGM,患者的 表现十分一致.检查发现患者外周血未分类淋巴细胞 IgG重链基因几乎全部发生非功能性转录,而其Igi 重链和轻链的转录均正常,也提示已发生类别转换 的B细胞存活障碍. 5其他类型HIGM的发病机制 5.1NF_KB必需调节分子(NF-s:Bessentialmodulator, NEMO或IKKv)缺陷部分x连锁HIGM是由NEMO 编码基因(该基因位于Xq28)突变引起的,患者细胞表 面的CIMO和CD40L表达均正常J.NEMO基因突 变引起的HIGM同时还表现为无汗性外胚层发育不良 (X—linkedhyperIsyndromeandhypoh)droticectodermal 国外医学儿科学分册20?年7月第32卷第4期 ForeignMedicalScienc~Section0fPediatrias.July20?.vd.32.No.4 dysplasia,XI-IM—ED).在静止细胞中,NF—KB在胞浆中 与其抑制蛋白(IxBs)结合而不具活性,CD40在与 CD4oL相互作用后IKBs被具激酶活性的蛋白质磷酸 化降解,使NF-s:B转位进入细胞核并激活靶基因转录. NEMO作为支架蛋白连接转录因子NF.B活化必需的 两个具激酶活性的蛋白质1副.Zonana等r1发现 NEMO基因第lO号外显子突变导致NEMO蛋白C端 假定的锌指结构域(第397,417位氨基酸)缺失或改 变,从而使CD40与CD40L相互作用介导的IxBs降解 不能进行,NF-tcB不能活化转位,使B细胞不能发生Ig 类别转换.NEMO基因突变导致XHM.ED,说明NEMO 蛋白假定的锌指结构域具有调节转录因子B活性 的功能,更进一步说明了B细胞发生Ig类别转换需要 CD40和CIMOL相互作用介导的NF-~B活化引. 5.2UNG缺陷UNG缺陷也可以引起常染色体遗传 的HIGM.UNG是一种碱基切割修复酶.当AID作用 于DNA使dC转变为du后,UNG将du去除,在DNA 上产生一个元碱基位点,再通过脱嘌呤/脱嘧啶核酸内 切酶1(apurine/apyrimidinicendonucle~se1)作用于该位 点,最终导致DNA双链破坏j.这一过程对Ig类别转 换来说发生于转换区(S区),而对体细胞高频突变来 说发生于V区基因J.进一步的实验证实,UNG缺陷 的小鼠表现为非完全性Ig类别转换缺陷,而且其体细 胞高频突变的类型也有所改变,更倾向于dc向脱氧鸟 嘌呤转变而非易位.在这些小鼠体内能检测到IgA, IgG和Ign水平明显升高,I水平明显降低?. Begum等?发现,用UNG抑制剂阻止UNG与DNA结 合能抑制Ig类别转换.但令人惊奇的是在UNG-/一B 细胞中,UNG基因突变导致UNG缺陷而不能去除DNA 上的du,但这类细胞仍能发生Ig类别转换.这一发现 提示UNG的去尿嘧啶作用不是Ig类别转换所必需的, 推测UNG可能以某种未知机制参与Ig类别转换. 到目前为止,关于HIGM的发病机制仍然在探索 中.根据其发病机制主要将其分为前面四类.有学 者认为可以把UNG缺陷和NEMO缺陷引起的HIGM 分别称为HIGM和HIGMo.对HIGM发病机制的深入 研究将有助于对类别转换和体细胞高频突变的实 质有更深刻的认识. 参考文献 lNotarrlgeloLD.Haywa~lAR.X-linkedimraunodeficieneywithhyper-lsM (XH1M)[J].Q.mE印lnmamol.20O0,120(3):399.405. 2StromL,LamcncikieJ,MiskinieneA,ela1.Characterization0fC dependentimmun~obdinclassswitching[J].ScandJ1mm=nol.1999.49 (5):523.532. 3L母到1adosE,C田TIDn啪R.FerreimA,da1.Threen0velinlJl~Jon$ reflectthevariety~'defeelscausingphenotypicaUydiverseX-linkedhyper- lsynd【J].C1inE印Inmmr~l,21303.l33(1):l23.131. 4seyarnaK,NonoyamaS,G8naasl,eta1.Mutaions0fCIMOlif1dgeneand itseffectonCIMOUf1dexpressioninpa6ent8t}lX-linkedhyperlsM ndID|1le【J].BIood,1998,92(7):242l-2434. 5UnmenH.Cal】ardRE.A】)sImce0fCD40-CIMOli犟f1dinteractionsinX. 1inkedhyper-lgM8yrKdoesnotaffectdifferentiation0fThelpercell 剐】埘s【jj.121inE1raxmr~l,20OO.121(2):346-352. 6MinegishiY.LavoieA,Cunningh~m-RundlesC.ela1.Mutationsin activation-inducedcytidinedeaminaseinpatientst}lhyperlsMsyndrome 【J].Clinlm?nd,2O?,97(3):2o3-210. 7vyP,MutoT,vyY,eta1.Activation-inducedc~dinedeaminase(AID) deficiencyc81.1~theautosavdl'eot~siveform0ftheHyper?lsMgyn(1mme (HIGM2)[J].cel1.2o00,102(5):565.575. 8C_.h~dhuriJ,A.It.Qass-swltehr.c(耵nad0n:interpalayoftranscription. 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