联苯双酯滴丸临盆工艺规程[汇集]
1 名称: 联苯双酯滴丸
汉语拼音:
2 剂型:滴丸剂
规格: mg/粒
3 产品概述
性状:本品为糖衣滴丸。
适应症: 。
用法用量: 。
有效期:3年
4 处方和依据
4.1 处方 (每10000丸用量)
联苯双酯 0.015 kg
聚乙二醇-6000 0.135 kg
滑 石 粉 约0.006 kg
蔗 糖 约0.008 kg
明 胶 约0.0008 kg
川 蜡 约0.04 g
4.2 每批量2,500,000丸(250粒/瓶,10,000瓶) 4.3 依据
中国药典2000年版二部810页。
批准文号:
5 工艺流程
聚乙二 联苯
醇-6000 双酯
滑石滴丸? 明 粉 胶
? 包衣
蔗 川 糖 蜡 拣丸?
内包?内包装 材料 ?
外包? 外包装 材料
装箱 装箱? 材料
入 库
300,000级 图例:? 质量控制要点
6 操作过程及工艺条件
6.1 滴丸
6.1.1 操作间室温18?,25?,相对湿度20%,40%。融料缸温度145?-150?,聚乙二醇-6000熔融为澄清液体后,倒入比例量的联苯双酯,搅拌至全部溶解,放料入储料缸。 6.1.2 储料缸温度100?-110?,保持内部药液温度90?-100?,放料入滴料缸。 6.1.3 滴料缸温度100?-110?,冷却油温5?-10?,滴丸,机台控制丸重14-16mg。滴出的素丸脱油后,筛丸,送检,备用。
6.2 包衣
6.5.1 操作间室温18?,25?,相对湿度20%,40%。将明胶以1?6比例加纯化水煮至全部溶解,蔗糖以2?1比例加纯化水煮至全部溶解,二者混合的糖胶液和滑石粉为包衣材料,于高效无孔包衣机中,将素丸包上14-16层糖衣,最后以川蜡打光,筛丸,备用。
6.3 拣丸:挑拣出丸形均匀、无粘连、无破碎的滴丸。
6.4 包装
6.4.1 内包装:定量筛丸入瓶,250粒/瓶,加盖。
6.4.2 外包装:丸瓶贴标签,封口,每1瓶与说明书1张放入1个小盒,每10小盒封1个收缩膜,每40
收缩膜装1个纸箱,入库。
7 工艺卫生和环境保护
7.1 各工序净化要求:滴丸、包衣、拣丸、内包装等工序为300,000级洁净区,其它工序为一般生产区。
7.2 工艺卫生
7.2.1 物流程序:原辅料 中间产品 成品,单向顺流,无往复运动。 7.2.2 物净程序:物料 清外包(消毒) 缓冲间 洁净区。 7.2.3 人净程序:人换鞋 更衣(1) 更衣(2) 缓冲间 洁净区。 7.2.4 工作服清洗要求
洁净区:清洗、烘干;衣、裤、帽、每二天清洗1次;工作鞋每周清洗;口罩每天清洗;拣丸、包装工序手套每天及更换品种时清洗。
一般生产区:清洗、烘干,衣、裤、帽、每周洗2次;工作鞋每周清洗1次。 7.2.5 空气净化:洁净区利用中央空调净化系统净化,恒湿,恒温。对初、中效过滤器定期进行清洗,高效过滤器如发生堵塞应立即更换。
7.2.6 各种贮存药物的容器,用前必须洗净,并用适当方法进行消毒,干燥后存放在指定处,并标记清楚;贮存中间产品的胶桶,使用时应在桶内套有一次性洁净胶袋;容器内贮有药物时,必须加盖,以便防尘,防潮和防止异物混入,保证内容物清洁,并应在容器的明显的地方,挂标明有该药的品名、批号、数量等的标志。工作结束后,应将剩余物料整理、包装好(封口),要及时结料、退料。工作区域不允许存放多余的物料,避免交叉污染。
7.2.7 更换品种及更换批号时,严格执行各清场SOP,应由质量部门的授权人确认生产区域及设备、设施、容器等已清洁,符合要求,与当批品种生产无关的物料、产品、文件、记录、标签、标示物等已清除,发给“清场合格证”及“准产证”方能生产。
7.2.8 洁净区利用戊二醛或乳酸对空间消毒;用新洁尔灭、75,乙醇对物品和接触药品的机械表面进行消毒。
7.2.9 直接接触药物的内包装物如胶袋、塑料瓶、盖等应在干燥、洁净的室内贮存。 7.3 环境保护:
7.3.1 生产中产生的废弃物应按照《洁净区废弃物处理管理规程》处理。 7.3.2 洁净区生产过程中的废弃物如废丸,应及时装入洁净的口袋或容器中,密闭放在指定地点,及时清除出洁净区。
8 生产过程各工序质量控制要点
工序 控制点 控制项目 频率
数量、温度,熔融及溶解情况 投料、熔融、溶解 每料1次
各控制温度 每班1次
滴丸
滴丸 丸重 每1小时一次
素丸 含量、含量均匀度 每批一次
物料平衡 每批
丸 外观 随时 包衣 物料平衡 每批
拣丸 丸型 大小丸、碎丸、粘连 随时
物料平衡 每批
瓶装 数量、说明书、标签、封口 每小时一次
装箱 数量、箱外文字 每班一次
标签 批号、文字、使用数 每小时一次 包装
标签及说明书 使用量 每批及每班生产结束
物料平衡 每批 9 原辅料、中间产品和成品的质量
及贮存注意事项
9.1 原辅料的质量标准及贮存注意事项(见附件1)
9.2 中间产品的质量标准(见附件2)
9.3 成品的质量标准及贮存注意事项(见附件3)
10 包装要求及包装材料的质量标准
10.1 包装要求
项 目 要 求
装量250粒/瓶,瓶盖无漏盖、无松盖、无错位,封口粘合平整,标签粘附牢固、平整、位分 装 置端正、高低适宜,字迹打印正确、清晰、完整、位置居中、无漏印
小 盒 将1只贴好标签封口的小瓶与说明书1张放入1个小盒,盒顶喷印“产品批号”、“生产
日期”、“有效期至”三项的具体内容,无漏底,盒体端正、无扭曲;喷印字迹面对开启
方向、居中、方向正确、完整、清楚无错、无漏印、无缺损,字体端正无倾斜
每10小盒封1张收缩膜,以[5(横排)×2(竖排)],整齐平整套好所有小盒,无破损、
收缩膜 无穿孔、无明显皱褶
400瓶/箱,每40收缩膜装1个纸箱,打印“产品批号”、“生产日期”、“有效期至”
三项的具体内容,胶带封口,箱外贴合格证,打上包装带。无漏底,箱体端正、无扭曲,
纸箱 箱外及合格证“三期”内容打印文字正确完整、清晰、不倾斜、无缺损,胶带粘贴牢固,
包装带位置合适、松紧适度;合箱及零头包装标志明显
10.2 包装材料的质量标准(见质量标准)
10.3 批准的标签(见质量标准)
10.4 批准的说明书(见质量标准)
11 原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡指标、以及各项指标的计算方法 11.1 原辅材料的消耗定额(每批量)
联苯双酯 3.825 kg
聚乙二醇—6000 34.425 kg
滑 石 粉 1.53 kg
蔗 糖 2.04 kg
明 胶 0.204 kg
川 蜡 10.2 g 11.2 主要包装材料的消耗定额(每批量)
瓶(套) 10100 只
标签 10100 张
说明书 10100 张
小盒 10100 只
瓦楞纸箱 26 只
垫板 52 只
产品合格证 26 张
11.3 成品率: 95.0%-100.3%
成品率,[本批成品包装数/理论产量]×100%
11.4 物料平衡
11.4.1 滴丸:97.0%,101.0%
物料平衡 = [(移交丸重+剩余物料重+废丸重)/物料总投入量]×100% 11.4.2 包衣:97.0%,101.0%
[包衣后丸重+废丸重(包衣后)]/包衣后平均丸重
物料平衡= ————————————————————————×100%
包衣前丸重/包衣前平均丸重 11.4.3 拣丸:99.8%,100.0%
挑拣合格率 = [合格丸重/接收中间产品数] ×100%
物料平衡 = {[合格丸重+废丸重]/ 接收中间产品数}×100% 11.4.4 包装:98.0%,101.0%
物料平衡 ={[(总包装瓶数×包装规格×平均丸重)+废丸重]/ 接收中间产品数}×100%
12 设备一览表、主要设备生产能力
设 备 型 号 数量 生产厂家 生产能力
小头滴丸机 ——— 1
离心机 1
高效无孔包衣机 1
拧盖机 2
自动贴签机 2 电磁感应式封口机 2
喷码机 2
热收缩膜机 2 13 技术安全与劳动保护
13.1 各种电器要注意防潮、防粉尘和防油污,严禁在带电情况下用水冲洗或用手触摸。万一电器着火,应立即先拉开电源开关,然后扑救。不能在带电情况下用水或泡沫灭火器进行灭火。 13.2 滴丸机应经常保持清洁,滴丸部位不得发现有本品所用以外的油液,不得用异物如金属、木棒等撞击模具和机上的重要部件,以免损坏。如发现故障,应立即停机检修。开机前,操作者应对本设备的性能和操作程序了解清楚,并经空机运转正常后,然后开机生产。 14 劳动组织与岗位定员:
劳 动 组 织 班 次 岗 位 定 员
车间主任 1 1
滴丸组 3 13
拣丸组 1 9
包装组 1 17
15 生产工时和生产周期
工序 生产时间(小时) 生产周期(小时)
滴丸 22-30
包衣 4-5 79-93 拣丸 9
包装 49
附件1 原辅料的质量标准
联苯双酯
1.法定标准
标准依据: 中国药典2000年版二部
2.企业内控标准
【检查】 干燥失重 减失重量不得过0.9,。
【含量测定】
聚乙二醇-6000
1(法定标准
标准依据: 中国药典2000年版二部
【性状】本品为环氧乙烷和水缩聚而成的混合物,分子式以HO(CHCHO)n H表示,其中n代表氧乙22烯基的平均数。
本品为白色蜡状固体薄片或颗粒状粉末;略有特臭。
本品在水或乙醇中易溶,在乙醚中不溶。
凝点 本品的凝点为53,58?.
黏度 取本品25.0g,置1O0ml量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,用毛细管内径为
21.0mm的平氏黏度计,依法测定,在4O?时的运动黏度为1O.5,16.5mm,s。本品为淡黄色的澄明液体;
无臭或几乎无臭;味温淡。
检查
平均分子量 取本品约12.5g,精密称定,置干燥的25Oml具塞锥形瓶中,加入吡啶25ml,加温使溶解,放冷,照聚乙二醇400项下的方法,自“精密加入邻苯二甲酸酐的吡啶溶液”起,依法测定,平均分
子量应为5400,7800。
酸度 取本品1.0g,加水20ml溶解后, pH 值应为4.0,7.0。
溶液的澄清度与颜色 取本品5.0g加水50ml溶解后,溶液应澄清无色;如显浑浊,与2号浊度标准液比较,不得更浓,与黄色2号标准比色液比较,不得更深。
炽灼残渣 不得过0.18%。
【贮藏】 密封,在干燥处保存。
2(企业内控标准
同法定标准
1(法定标准
标准依据: 中国药典2000年版二部
【性状】 本品为动物的皮、骨、腱与韧带中含有的胶原,经部分水解后得到的一种制品。
本品为淡黄色至黄色、半透明、微带光泽的粉粒或薄片;无臭;潮湿后,易为细菌分解;在水中久浸即吸水膨胀并软化,重量可增加5,10倍。
本品在热水、醋酸或甘油与水的热混合液中溶解,在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。
【鉴别】 (1) 取本品约O.5g,加水5Oml,加热使溶解后,取溶液5ml,加重铬酸钾试液4份与稀盐酸1份的混合液数滴,即生成橘黄色絮状沉淀。
(2) 取鉴别(1)项下剩余的溶液1ml,加水1O0ml,摇匀后,加鞣酸试液数滴,即发生浑浊。
(3) 取本品,加钠石灰后,加热,即发生氨臭。
【检查】 酸度 取本品1.0g,加入1O0ml热水中,充分振摇使溶解,放冷至35?,依法测定,pH值应为3.6,7.6。
透明度 取本品5.0g,加水90ml使膨胀后,在65,7O?水浴中加热溶解,取出,加水使成1OOml;分取5ml,置25ml纳氏比色管中,立即与同体积的对照液(精密量取标准氯化钠溶液3Oml,置5Oml量瓶中,加硝酸与硝酸银试液各1ml,用水稀释至刻度,在暗处放置5分钟,必要时可用焦糖溶液调色)比较,不得更浑浊。
亚硫酸盐 取本品2Og,置长颈圆底烧瓶中,加水50ml,放置使膨胀后,加稀硫酸5Oml,即时连接冷凝管,用水蒸气蒸馏,馏液导入过氧化氢试液(对甲基红,亚甲蓝混合指示液显中性)2Oml中,至馏出液达8Oml,停止蒸馏;馏出液中加甲基红,亚甲蓝混合指示波数滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol,L)滴定至溶液显草绿色,并将滴定的结果用空白试验校正,消耗氢氧化钠滴定液(O.1mol,L)不得过1.0ml。
干燥失重 取本品的1g,置经105?干燥至恒重的不锈钢或铝制器皿(直径约75mm)中,精密称定,加水10ml,放置,使膨胀后,置水浴上加热溶解,蒸干,在105?干燥至恒重,减失重量不得过16.0,。
灰分 取本品1.0g,置炽灼至恒重的坩埚中,精密称定,缓缓炽灼至完全炭化时,逐渐升高温度至600,7OO?,使完全灰化并恒重,遗留灰分不得过2.0,。
重金属 取灰分项下遗留的残渣,加盐酸2ml与硝酸0.5ml,置水浴上蒸干,加水5ml,再蒸干,加醋酸盐缓冲液(pH3.5)5ml与水20ml,温热数分钟,加水适量使成50ml。分取2Oml,加水5ml,依法检查,含重金属不得过百万分之五十。
砷盐 取本品1.0g,加淀粉0.5g与氢氧化钙1.0g,加水少量,搅拌均匀,干燥后,先用小火炽灼使炭化,再在500,600?炽灼成灰白色,放冷,加盐酸8ml与水20ml溶解后,依法检查,应符合规定(O.0002,)。
凝冻浓度 取本品1.1Og,置称定重量的锥形瓶中,加水8Oml,在15,18?放置小时,使完全膨胀后,置60?水浴中加热溶解,取出,称重,加水适量使内容物成100g,取10ml,置内径13mm的试管中,在O?冰浴中冷冻6小时,取出,倒置1O秒钟,应不流下。
黏度下降 取本品15g(按干燥品计算),置称定重量的无菌锥形瓶中,加灭菌水80ml,瓶口塞以无菌棉花,在15,18?下放置2小时,使完全膨胀后,置60,70?水浴中加热溶解,取出,称重,加灭菌水适量使内容物成100g,用无菌的双层纱布滤过,取滤液,分成2份,1份照黏度测定法在40?测定流出时间作为ν1;另1份置称定重量的干燥无菌锥形瓶中,瓶口塞以无菌棉花,称重,在37?培养24小时,再称重,用灭菌水补足失去的水分,摇匀,测定流出时间作为ν2,并按下式计算,黏度下降不得过20%。
ν1-ν2
黏度下降 = ????? ×100%
ν1
o恩氏黏度(E)计算公式:
ν1
51
o恩氏黏度(E)与平氏黏度(cp)换算公式:
oE+3.44
2.4
【微生物限度】细菌数 不得过1000个/g
霉菌数 不得过100个/g
大肠杆菌 不得检出
【贮藏】 密闭,在干燥处保存。
2.企业内控标准
【检查】 酸度 pH值应为3.6,7.6。
干燥失重 减失重量不得过15.5,。
灰分 遗留灰分不得过1.8,。
黏度下降 黏度下降不得过20%。
【微生物限度】细菌数 不得过200个/g
霉菌数 不得过10个/g
大肠杆菌 不得检出
其他项目同法定标准
纯化水
1.法定标准
标准依据: 中国药典2000年版二部
【性状】本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得供药用的水,不含任何附加剂。
本品为无色的澄明液体;无臭,无味。
【检查】 酸碱度 取本品10ml,加甲基红指示液2滴,不得显红色;另取1Oml,加溴麝香草酚蓝指示液5滴,不得显蓝色。
氯化物、硫酸盐与钙盐取本品,分置三支试管中,每管各5Oml。第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml,第二管中加氯化钡试液2ml,第三管中加草酸铵试液2ml,均不得发生浑浊。
硝酸盐 取本品5ml置试管中,于冰浴中冷却,加10,氯化钾溶液0.4ml与O.1,二苯胺硫酸溶液
O.1ml,摇匀,缓缓滴加硫酸5ml,摇匀,将试管于50?水浴中放置15分钟,溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液,取硝酸钾 0.163g,加水溶解并稀释至10Oml,摇匀,精密量取1ml,加水稀释成100ml,再精密量取1Oml,加水稀释成100ml,摇匀,即得(每1ml相当于1μgNO3)〕0.3ml,加无硝酸盐的水4.7ml,用同一方法处理后的颜色比较,不得更深(O.0O0 006,)。
亚硝酸盐 取本品10ml,置纳氏管中,加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液(1?10O)1ml及盐酸萘乙二胺溶液(0.1?100)1ml,产生的粉红色,与标准亚硝酸盐溶液,取亚硝酸钠0.750g(按干燥品计算),加水溶解,释至100ml,摇匀,精密量取1ml,加水稀释成1O0ml,摇匀,再精密量取1ml,加水稀释成5Oml,摇匀,即得(每1ml相当于1μg NO2)〕0.2ml,加无亚硝酸盐的水 9.5ml,用同一方法处理后的颜色比较,不得更深(O.000 0O2,)。
氨 取本品50ml,加碱性碘化汞钾试液2ml,放置15分钟;如显色,与氯化铵溶液(取氯化铵31.5mg,加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml)1.5ml,加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较,不得更深(O.000 O3,)。
二氧化碳 取本品25ml,置50ml具塞量筒中,加氢氧化钙试液25ml,密塞振摇,放置,1小时内不得发生浑浊。
易氧化物 取本品10Oml,加稀硫酸10ml,煮沸后,加高锰酸钾滴定液(O.02mol,L)O.1Oml,再煮沸10分钟,粉红色不得完全消失。
不挥发物 取本品100ml,置105?恒重的蒸发皿中,在水浴上蒸干,并在105?干燥至恒重,遗留残渣不得过1mg。
重金属 取本品40ml,加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与硫代乙酰胺试液2ml,摇匀,放置2分钟,与标准铅溶液2.0ml加水38ml用同一方法处理后的颜色比较,不得更深(0.000 05,)。
【贮藏】
2.企业内控标准
【检查】 PH 5.0-7.0
电导率 ?0.5μs/cm
微生物限度 报警限 细菌数?40个/ml
纠偏限 细菌数?80个/ml
霉菌、大肠杆菌不得检出
其他项目同法定标准
蔗糖
1(法定标准
标准依据: 中国药典2000年版二部
【性状】 本品为β,D,呋喃果糖基,α,D,吡喃葡萄糖苷。
本品为无色结晶或白色结晶性的松散粉末;无臭,味甜。
本品在水中极易溶解,在乙醇中微溶,在氯仿或乙醚中不溶。
比旋度 取本品,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1g的溶液,依法测定,比旋度不得少于+66?。
【鉴别】 (1) 取本品,用直火加热,先熔融膨胀,后燃烧并发生焦糖臭,遗留多量的炭。
(2) 取本品,加O.05mol,L硫酸溶液,煮沸后,用0.1mol,L氢氧化钠溶液中和,再加碱性酒石酸
铜试液,加热即生成氧化亚铜的红色沉淀。
【检查】 溶液的颜色 取本品5g,加水5ml溶解后,如显色,与黄色6号标准比色液比较,不得更深。
硫酸盐 取本品1.Og,依法检查,与标准硫酸钾溶液5.0ml制成的对照液比较,不得更浓(O.05 %)。
还原糖 取本品5.0g,置25Oml锥形瓶中,加水25ml溶解后,精密加入碱性枸橼酸铜试液25ml与玻璃珠数粒,加热回流使在3分钟内沸腾,从全沸时起,连续沸腾5分钟,迅速冷却至室温(此时应注意勿使瓶中氧化亚铜与空气接触),立即加25%碘化钾溶液15ml,摇匀,随振摇随缓缓加入硫酸溶液(1?5)25ml,俟二氧化碳停止放出后,立即用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol,L)滴定,至近终点时,加淀粉指示液2ml,继续滴定蓝色消失,同时作一空白试验;二者消耗硫代硫酸钠滴定液(O.1mol,L)的差数不得过2.0ml(0.10%)。
炽灼残渣 取本品2.0g,依法检查,遗留残渣不得过O.1%。
钙盐 取本品1.0g,加水25ml使溶解,加氨试液1ml与草酸铵试液5ml,摇匀,放置1小时,与标准钙溶液(精密称取碳酸钙0.125g,置5O0ml量瓶中,加水5ml与盐酸O.5ml使溶解,加水至刻度,摇匀。每1ml相当于0.10mg的Ca) 5.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.05%)。
重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查,含重金属不得过百万分之五。
【贮藏】 密闭,在干燥处保存。
2(企业内控标准
【检查】硫酸盐 不得过O.04%。
炽灼残渣 遗留残渣不得过O.09%。
钙盐 不得过0.04%。
重金属 含重金属不得过百万分之四。
其他项目同法定标准
滑石粉
1(法定标准
标准依据: 中国药典2000年版一部
【性状】 本品为白色或类白色、微细、无砂性的粉末,手摸有滑腻感。无臭,无味。
本品在水、稀盐酸或稀氢氧化钠溶液中均不溶解。
【鉴别】 (1) 取本品粉末0.2g,置铂坩埚中,加等量氟化钙或氟化钠粉末,搅拌,加硫酸5ml,微热,立即将悬有1滴水的坩埚盖盖上,稍等片刻,取下坩埚盖,水滴出现白色浑浊。
(2) 取本品粉末0.5g,置烧杯中,加入盐酸溶液(4 10)10ml,盖上表面皿,加热至微沸,不时摇动烧杯,并保持微沸40分钟,取下,用快速滤纸滤过,用水洗涤残渣4,5次。取残渣0.1g,置铂坩埚中,加入硫酸(1 2)10滴和氢氟酸5ml,加热至冒三氧化硫白烟时,取下冷却后,加水10ml使溶解,取溶液2滴,加镁试剂(取对硝基偶氮间苯二酚0.01g溶于4%氢氧化钠溶液1000ml中)1滴,滴加氢氧化钠溶液(4 10)使成碱性,生成天蓝色沉淀。
【检查】 酸碱度 取本品1Og,加水5Oml,煮沸3O分钟,时时补充蒸失的水分,滤过。滤液遇石蕊试纸应显中性反应。
水中可溶物 取本品5g,加水3Oml,煮沸3O分钟,时时补充散失的水分,放冷,滤过,滤渣加水5ml洗涤 ,洗液与滤液合并,蒸干,在1O5?干燥1小时,遗留残渣不得过5mg(O.1,)。
酸中可溶物 取本品1g,加稀盐酸2Oml,在5O?浸渍15分钟,滤过。取滤液10ml,加稀硫酸1ml,蒸干,炽灼至恒重,遗留残渣不得过7.5mg(1.5,)。
铁盐 取本品1Og,加水3Oml,加热煮沸30分钟,随时补充蒸失的水分,放冷,滤过,滤液加稀盐酸与亚铁氰化钾试液各1ml,不得即时显蓝色。
【炽灼失重】 取本品,在600?,700?炽灼至恒重,减失重量不得过5.0,。
【贮藏】 密闭。
2(企业内控标准
【检查】 水中可溶物 遗留残渣不得过4mg。
酸中可溶物 遗留残渣不得过6.0mg。
【炽灼失重】 减失重量不得过3.0,。
其他项目同法定标准
虫白蜡(川蜡)
1(法定标准
标准依据 中国药典2000年版一部
【性状】本品呈块状,白色或类白色。表面平滑,或稍有皱纹,具光泽。体轻,质硬而稍脆,搓捻则粉碎。断面呈条状或颗粒状。气微,无味。
熔点 应为81,85?
【检查】熔点 应为81,85?
取供试品适量,研成细粉,除另有规定外,应按照各药品项下干燥失重的条件进行干燥。取干燥后的供试品适量,置熔点测定用毛细管 (简称毛细管,由中性硬质玻璃管制成,长9cm以上,内径0.9-1.1mm,壁厚0.1-0.15mm,一端熔封;当所用温度计浸人传温液在6cm以上时,管长应适当增加,便露出液面3-m以上)中,轻击管壁或借助长短适宜的洁净玻璃管,垂直放在表面皿或其他适宜的硬质物体上,将毛细管自上口放入使自由落下,反复数次,使粉末紧密集结在毛细管的熔封端。装入供试品的高度为3mm。另将温度计 (分浸型,具有0.5?刻度,经熔点测定用对照品校正)放入盛装传温液 (熔点在80?以下者,用水;熔点在80?以上者,用硅油或液状石蜡)的容器中,使温度计汞球部的底端与容器的底部距离2.5cm以上(用内加热的容器,温度计汞球与加热器上表面距离2.5cm以上);加入传温液以使传温液受热后的液面适在温度计的分浸线处。将传温液加热,侯温度上升至较规定的熔点低限约低10?时,将装有供试品的毛细管浸入传温液,贴附在温度计上(可用橡皮圈或毛细管夹固定),位置须使毛细管的内容物部分适在温度计汞球中部;继续加热,调节升温速率为每分钟上升1.0-1.5?,加热时须不断搅拌使传温液温度保持均匀,记录供试品在初熔至全熔时的温度,重复测定3次,取其平均值,即得。
酸值 应不大于0.2。
精密称取供试品10g,置250ml锥形瓶中,加乙醇-乙醚(1:1)混合液 [临用前加酚酞指示液1.0ml,用氢氧化钠滴定液 (0.1mol/L)调至微显粉红色]50ml,振摇使完全溶解 (如不易溶解,可缓慢加热回流使溶解),用氢氧化钠滴定液 (0.1mol/L)滴定,至粉红色持续30秒钟不褪。以消耗氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)的容积(ml)为A,供试品的重量(g)为G,照下式计算酸值:
A×5.61
供试品的酸值= ?????
G
皂化值 应为188,200。
取供试品适量[其重量(g)约相当于250/供试品的最大皂化值],精密称定,置250ml锥形瓶中,精密加大乙醇制氢氧化钾滴定液(0.5mol/L)25ml,加热回流30分钟,然后用乙醇I0ml冲洗冷凝器的内壁和塞的下部,加酚酞指示液1.0ml,用盐酸滴定液(0.5mol/L)滴定剩余的氢氧化钾,至溶液的粉红色刚好褪去,加热至沸,
如溶液又出现粉红色,再滴定至粉红色刚好褪去;同时做空白试验。以供试品消耗的盐酸滴定液(O.5mol/L)的容积(ml)为A,空白试验消耗的容积(ml)为B,供试品的重量 (g)为G,照下式计算皂化值:
( B–A )×28.05
供试品的皂化值= ??????????
G
碘值 应为 126,140
取供试品适量[其重量(g)约相当于25/供试品的最大碘值.精密称定,置25Oml的干燥碘瓶中,加氯仿10ml,溶解后,精密加入溴碘溶液25ml,密塞,摇匀,在暗处放置30钟。加入新制的碘化钾试液1oml与水100ml,摇匀,用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定剩余的碘,滴定时注意充分振摇,待混合液的棕色变为淡黄色,加淀粉指示液1ml,继续滴定至蓝色消失;同时做空白试验。以供试品消耗硫代硫酸钠滴定(0.1mol/L)的容积(ml)为A,空白试验消耗的容积 (ml)为B,供试品的重量 (g)为G,照下式计算碘值:
(B-A)×1.269
供试品的碘值=?????????
G
2.企业内控标准
同法定标准
【贮藏】密闭,置阴凉处。
附件2 联苯双酯滴丸中间产品的质量标准
滴丸
【性状】本品为糖衣滴丸。
【含量均匀度】A+1.80S?15.0,符合规定。
A+S,15.0,不符合规定。
A+1.80S,15.0,且A+S?15.0,则应另取20粒复试。根据初、复试结果,计算30粒的绝
对值A:如A+1.45S?15.0,即符合规定;若A+1.45S,15.0,则不符合规定。
【含量测定】本品含联苯双酯(CHO)应为标示量的92.5%,107.5%。 201810
附件3 成品质量标准
联苯双酯滴丸
1.法定标准
标准依据: 中国药典2000年版二部
【性状】本品为糖衣滴丸。
【鉴别】 取本品15丸,加水5ml,振摇使辅料溶解,离心10分钟,弃去上清液,再加水5ml,离心10分钟,弃去上清液,离心沉降物做以下鉴别实验。
(1)取离心沉降物适量(约相当于联苯双酯20mg),加盐酸羟胺试液6滴,滴加氢氧化钾乙醇溶液使呈碱性,小火煮沸片刻,放冷,加稀盐酸使呈酸性,加三氯化铁试液1滴,即显暗紫色。
(2)取离心沉降物适量(约相当于联苯双酯5mg),加变色酸试液1ml,摇匀,置水浴上加热片刻,即显紫色。
(3)取含量测定项下的溶液,照分光光度法SOP,在278nm的波长处有最大吸收,在260nm的波长处
有最小吸收。
【检查】 含量均匀度
A+1.80S?15.0, 符合规定。
A+S,15.0,不符合规定。
A+1.80S,15.0,且A+S?15.0,则应另取20粒复试。根据初、复试结果,计算30粒的均值,标准差S和标示量与均值之差的绝对值A:如A+1.45S?15.0,即符合规定;若A+1.45S,15.0,则不符合规定。
取本品10丸,分别置 25ml磨口试管中,加水1ml,振摇至滴丸溶解,精密加氯仿1Oml,振摇5分钟,静置分层后,弃去上面的水层,加无水硫酸钠1g,振摇1分钟,静置至氯仿层澄清,精密量取澄清的氯仿液 5ml,置小烧杯中,置水浴上加热蒸干,加乙醇 10ml,置水浴上加热使溶解,放冷,移入 5Oml 量瓶中,加乙醇至刻度,摇匀。同法操作做空白液。照分光光度法SOP,在278nm的波长处测定吸收度,按
1cmC20H18O10。的吸收系数(E)为363计算含量,应符合规定。 1%
溶散时限 ,60分钟
将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上,浸入1000ml烧杯中,并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm,烧杯内盛有温度为37??1?的水,调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处. 不锈钢丝网的筛孔内径为0.425mm;取滴丸6粒,分别置上述吊篮的玻璃管中,加挡板,启动崩解仪进行检查,应在规定时间内全部溶散。如有1粒不能全部溶散,应另取滴丸6粒,按上述方法复试,均应符合
规定。
【微生物限度检查】
细菌数 不得过1000个/g
霉菌数 不得过100个/g
大肠杆菌 不得检出
【含量测定】本品含联苯双酯(CHO)应为标示量的90.0%,110.0%。 201810
取本品20丸,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于联苯双酯3mg),置25ml磨口试管 中,加水1ml,振摇2分钟,精密加氯仿2Oml,振摇5分钟,静置分层后,弃去上面的水层,加无水硫酸钠1g,振摇1分钟,静置至氯仿层澄清,精密量取澄清的氯仿液5ml,置小烧杯中,置水浴上加热蒸干,加乙醇1Oml,置水浴上加热使溶解,放冷,移入5Oml量瓶中,加乙醇至刻度,摇匀。另取氯仿2Oml,同法操作作为空白液。照分2000年药典二部附录测定,在 278nm的波长处测定吸收度,按CHO。的吸收系数2018101% 1cm(E)为 363计算,即得。
计算公式:
含联苯双酯为标示量
A×0.01×平均丸重
?????????????———— ×100%
称样量(g)× 5 ×363×0.0015
20 50
A:样品吸收度
【贮藏】密封,在干燥处保存。
【有效期】3年
【规格】1.5mg/粒
2.内控标准
【性状】同法定标准 【鉴别】同法定标准 【检查】
含量均匀度 同法定标准
溶散时限:,40分钟。 【微生物限度检查】
细菌数 不得过800个/g,
霉菌数 不得过80个/g,
大肠杆菌 不得检出。 【含量测定】本品含联苯双酯应为标示量的92.5%,107.5%