利尿剂抵抗及临床对策探讨

利尿剂抵抗及临床对策探讨 李红霞(北京大学药学院，北京，10083) 赵志刚(首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050) 摘要:本文从“利尿剂抵抗”的机制入手，发生的主要原因是改变了肾血流灌注、电解 +质平衡(如Na的重吸收)和利尿剂药代动力学三个方面。探讨心衰病人发生利尿剂抵抗后的 临床对策，包括限制钠和水的入量、联合使用ACEI类药物，以及改变利尿剂用法用量等。最 进行展望。 后对最新的临床治疗方法 Abstract:The text begins with the mechanism of“the diuretic resistance”.The major causes of diuretic resistance are decreased renal blood volume,electrolyte disturbances(sodium reabsorption),and altered diuretic pharmacokinetics. Therapeutic approaches to combat diuretic resistance in heart failure include restriction of fluid and sodium intake, use of angiotensin converting-enzyme (ACE) inhibitors, changes in route (oral, intravenous) and timing (single dose, multiple doses, continuous infusion) of diuretic therapy, and use of diuretic combinations etc..At last some new therapeutic methods are introduced to physicians. 关键词:利尿剂抵抗、心衰、机制、治疗对策、超滤 前言:应用利尿剂治疗的病人，在开始用药的一段时间内，其体重和体钠总量都会降低。 然而，只要摄入和排出的钠盐量相等，很快就会达到一种新的稳定状态，这种生理性的耐利 尿剂现象称为“刹车现象”，可以阻止机体丢失过多的钠盐，其机制据推测是随人类的进化 过程而建立起来的，可能涉及到渗透压感受器和肾素,血管紧张素,醛固酮系统的调节作 用。在部分有严重水肿的心力衰竭病人，当给予利尿剂治疗后，还未获得减轻水肿和钠负荷 的作用之前就发生“刹车现象”，这种临床状况被称作“利尿剂抵抗”。由于此现象在心衰患 [1]/3,故本文着重就心衰进行阐述。利尿剂抵抗与总死亡率、猝死者中的发生率较高，约为1 [2]和泵衰竭导致的死亡独立相关。因此,了解利尿剂抵抗的机制,更好的控制利尿剂抵抗,对 心衰、肾衰、肝硬化的治疗有非常重要的作用。 1.常用利尿剂 1.1袢利尿剂:通过肾小管主动分泌进入尿液，作用于Henle 袢升支粗段上皮细胞管腔 ++-++-面的Na,K,Cl联合转运体,抑制Na、K、Cl重吸收发挥利尿作用，如呋塞米、托拉噻米、 布美他尼等，属高效、排钾利尿剂。 1 +-1.2噻嗪类利尿剂:作用于远曲小管始端，主要干扰Na、Cl同向转运系统，减少NaCl和水的重吸收而利尿，伴有轻度碳酸酐酶抑制作用，如氢氯噻嗪，属中度、排钾利尿剂。 +1.3弱效利尿剂:作用于远曲小管和集合管，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，促进Na和 +水的排出，减少K排出，如螺内酯、氨苯喋啶、阿米洛利，属保钾利尿剂。 2.利尿剂抵抗的原因 在心脏或肾脏功能未突然降低的情况下，如果能排除病人药物疗法或饮食及盐限制的不顺从性，综合尿的形成机制和利尿剂的作用特点，可以看出利尿剂抵抗的原因主要是改变了 +肾血流灌注、电解质平衡(Na的重吸收)和利尿剂药代动力学三个方面。 2.1肾血流灌注差 2.1.1过量使用血管扩张剂:心衰发生时，心排出量过低，血压下降;另外，降低后负荷常用的各种血管扩张剂能使许多中心血管和周围血管扩张，引导血流离开肾脏，因此，尽管心排血量中度增加，但肾血流降低，从而导致利尿效力的下降。此外，血管扩张剂还会引起或加重周围水肿，当组织严重水肿时，会由于水肿的压迫而限制肾血管的扩张，或者由于血管加压素的对抗性释放而降低利尿疗效。 2.1.2儿茶酚胺过多:严重心力衰竭时，儿茶酚胺介导的传出神经收缩，引起血管收缩、肾血流量受限制;肾小管周围的毛细血管舒张压升高，肾小球滤过率下降。 2.1.3血管紧张素:心力衰竭时，肾素,血管紧张素系统激活，促进血管收缩。 2.1.4利尿剂的应用失当:袢利尿药开始剂量太大或过量使用噻嗪类、弱效利尿剂时，因水溶液进入血液的速度慢于利尿的速度，能迅速减少循环血量，易有暂时性的血容量减少，相应减少肾血流量及肾小球滤过率。 2.1.5药物干扰:所有的非甾体抗炎药，包括阿司匹林、吲哚美辛，都能降低利尿效果。前列腺素在重度心衰患者肾脏灌注中起重要的作用,可以增加钠和水的排泄，NASIDs可抑制前列腺素E2合成,降低肾脏血流,阻止利尿剂分泌进入作用部位,降低利尿剂在肾小管中的浓 [3]度;而降低其利尿作用。Hall等指出,如果每天停用小剂量(100mg)阿司匹林,利尿剂的需 [4]要量就会明显减少。 +2.2 电解质代谢紊乱(主要为Na重吸收增加) 2.2.1钠潴留:心衰时，可能由以下几个环节共同作用，使近曲和远曲小管受到刺激而增加钠的重吸收，进而引起钠潴留，产生利尿剂抵抗: 2.2.1.1肾小管细胞肥大:长期应用呋塞米，阻断Henle 袢中钠的重吸收会使大量的钠转运到远曲小管,导致远曲小管细胞肥大，对钠盐的重吸收增加，利尿反应减弱。 2 2.2.1.2肾素,血管紧张素,醛固酮系统激活:心力衰竭时，血管紧张素?直接作用于近曲小管，促进钠的被动重吸收;醛固酮与胞浆内的MRs结合，转运到细胞内与DNA结合成复 [5]合物，使醛固酮诱导蛋白(AIPs)合成增加，介导集合管细胞的钠重吸收增加。 2.2.1.3儿茶酚胺增多:近曲小管和远曲小管钠重吸收增加可能是儿茶酚胺的直接作用。 [6]++-2.2.2利尿后钠潴留:呋塞米在小管液中的浓度足以抑制Na,K,Cl联合转运体时才能发挥利尿作用。当小管液中的利尿剂浓度低于阈浓度6h后,就会产生代偿性钠潴留,即利尿后钠潴留，从而抵消了利尿剂产生的作用，久之则导致利尿剂抵抗。 2.2.3利尿剂的不良反应:长期应用利尿剂(特别是噻嗪类利尿剂)可使电解质发生紊乱或容量失衡，出现低血钠、低血钾、低血容量或低血镁等。另外，心衰刺激口渴中枢，非渗透性利尿刺激抗利尿系统，阻止水的排泄，造成血钠过低，远曲小管钠转运下降，引起继发醛固酮增多症，常会使利尿剂的作用减弱。 2.3利尿剂的药代动力学改变 大多数心衰患者因为原发肾脏病变或肾前性氮质血症,都有不同程度的肾功能不全。肾小管转移袢利尿剂的程度取决于肾血流量的变化和近曲小管转运系统的活性。肾功能不全患者肾小管内有大量内皮源性的有机阴离子(或同服丙磺舒、青霉素等药物),它们与袢利尿剂竞争性结合有机阴离子转运体,导致袢利尿剂分泌不足,峰浓度下降，达峰时间延长，在Henle袢中的浓度不能达到治疗水平,这时袢利尿剂的生物学活性并没有发生变化,要起到利尿作用必须增加其用量(最大至250mg/d)。随着肾功能不断恶化,即使增加利尿剂剂量也不能获得预期的利尿效果,从而产生利尿剂抵抗现象。 对利尿剂反应下降，常常见于老年人、病情重的患者，可能与年龄相关的肾脏损害、合并用药对肾功能的影响、胃肠道充血对吸收的影响、内脏血流减少等有关。 3.临床治疗对策 确认利尿剂抵抗之前,必须全面治疗基础疾病，如心衰,包括联用ACEI、ARB、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂抑制神经激素的过度激活，应用正性肌力药物增强心肌收缩(在急性失代偿状态时)。当现对利尿药抗药性时，首先应检查利尿药的选用是否恰当;其次，剂量和给药方法上是否合理;再次，是否同用干扰性药物，是否存在电解质和容量失衡情况，并及时予以处理，以恢复利尿效果。 3.1利尿药的合理选用 为使利尿药发挥最佳效果，尽可能减少不良反应，合理选择和联合应用利尿药的问题应 3 受到重视，以下各点可供参考: 3.1.1同类的利尿药合用:一般无协同作用，相反，可能增加不良反应，如螺内酯与氨苯喋啶合用可致高血钾。 3.1.2排钾利尿剂与保钾利尿药合用:有明显的协同作用，可对抗钾的丢失。排钾利尿药有减少尿酸排泄作用，而氨苯喋啶可促进尿酸排泄，两者合用可纠正前者导致的高尿酸血症。 3.1.3利尿剂联合应用:部分顽固性心衰者即使给予大剂量袢利尿剂,不论是口服还是 利尿剂的联合应用就成了唯一连续静脉注射都不能达到理想的利尿效果。对于这部分患者, 的选择。 3.1.3.1作用于肾单位不同部位(远曲小管或近曲小管)的利尿剂+袢利尿剂:可以产生相加或协同作用。例如乙酰唑胺250mg能抑制钠重吸收,提高Henle袢钠浓度,使袢利尿剂充分发挥作用。短期联合应用乙酰唑胺和呋塞米,可克服利尿剂抵抗，但是长期应用乙酰唑胺有导致代谢性酸中毒的危险,故这一仅在短期内可以使用。 3.1.3.2噻嗪类利尿剂(如氢氯噻嗪25mg)或类噻嗪类利尿剂(如美托拉宗2.5mg)+袢利尿剂:可在远曲小管阻断钠的重吸收，增加钠盐的排出，长期应用可防止远曲小管细胞的肥大增生。两种利尿剂合用的作用是协同的，尿钠的排出量大于两种药物分别应用时尿钠排出量之和。应用呋塞米的剂量从160,240mg,d增加到320,480mg,d只能中度增加利尿效果，而加用噻嗪类利尿剂会产生显著的利尿和降压作用。但是联合用药时出现电解质紊乱的可能性大，应当密切监测血清离子及尿素氮的变化并注意时间不宜过长。 3.1.3.3保钾利尿剂+袢利尿剂:由于心衰患者长时间使用ACEI后，会失去对醛固酮分泌的抑制作用，继而出现水钠潴留，即产生“醛固酮逃逸”现象。因此，对使用ACEI和袢利尿剂的心衰病人，同时给予小剂量的螺内酯(12.5,25mg/d)能有效地阻断醛固酮的作用，起到更好的利尿效果。 3.1.3.4噻嗪类、髓袢利尿药及保钾利尿药三者合用，利尿效果最强，对严重且顽固水肿可选用。 对充血性心力衰竭:可根据病情轻重用阶梯式逐步加码的选药步骤进行利尿治疗，第一阶段:即轻者，除限盐外，先选用作用中等的噻嗪类利尿药，必要时加用保钾利尿药;第二阶段:中度者，加大噻嗪类剂量，合用保钾利尿药，或小剂量呋塞米口服，必要时间断肌内注射;第三阶段:对重度心衰，噻嗪类、髓袢性和保钾利尿药三者同时口服，必要时加大袢利尿剂药量，间断肌内注射或静脉注射，或换用其他的袢利尿剂。 4 3.2利尿剂的用法用量 3.2.1起始小剂量应用利尿剂:袢利尿药初始剂量太大时，能迅速减少循环血量，降低肾血流量及肾小球滤过率，反射地抑制近曲小管心钠素的作用，促使肾小球旁细胞分泌肾素，引起继发性醛固酮增多，增加醛固酮和抗利尿激素的水钠潴留作用，使利尿作用减弱。因此袢利尿剂开始剂量应小，随后根据病情加大剂量。 3.1.2常规用量:对于不严重的心衰，可给予氢氯噻嗪25mg/d，或美托拉宗2.5mg/d，同时合用阿米洛利2.5mg/d、氨苯喋呤25mg/d或螺内酯12.5mg/d。注意保钾利尿剂有引起高钾血症的危险，因此用药过程中要注意监测血钾。 对于严重心衰,袢利尿剂的剂量范围为呋塞米40,120mg/d，最大剂量可达250 mg/d， ,2次给药;布美他尼1,10 mg/d，分1,2次给药;托拉塞米10,50 mg/d，最大剂量分1 可达100 mg/d。 3.2.3增加利尿剂剂量:心衰患者袢利尿剂的药效学和药动学都发生变化,这时增加利尿剂剂量是很好的代偿方法。 表1几种常用袢利尿剂在不同情况时到达最大利尿效果的剂量 静脉一次剂量(mg) 呋塞米 布美他尼 托拉噻米 正常人 40 1 15,20 心力衰竭 80,120 2,3 20,30 肾功能不全 中度 80 3 60 重度 200 20 200 3.2.4间歇应用利尿剂:利尿剂一般应间歇应用，以便一次利尿后有足够间歇，以允许体液重新平衡而有利于下一次地利尿作用。如出现血循环量缩减表现(如低血压，脉压差小，心率增快，血尿素氮增高)，应暂停利尿。 3.2.5先静脉滴注渗透性利尿药以增加肾血流量，并抑制近曲小管的重吸收，可加强髓袢升支抑制剂和远曲小管抑制剂的作用。 3.3利尿剂的给药途径 3.3.1连续输注利尿剂:心衰患者对利尿剂产生反应的药物浓度发生了变化,经常会导 [8、9]致利尿剂抵抗。尽管尚无大规模的研究证据,但是小规模研究和个案报道都证实,一次连续输注利尿剂尤其是应用呋塞米,是有效减轻心衰患者持续性水肿的措施。连续给予袢利尿剂(尤其是呋塞米)能保持稳定的血药浓度，比分散给药有更强的利尿和利钠作用,对于中重度心衰患者是一种合适的方法。由于袢利尿剂作用时间短,分散给药会导致治疗期间钠潴留 5 反弹。关于连续输注疗法的最早报道来自Lawson等,他们在处理心衰难治性水肿(口服呋塞米120mg仍不能充分利尿)时,给10例患者静脉输注呋塞米,结果都达到很好的利尿效果,呋塞米用量为4,16mg/h。尽管此项研究有很多限制性,但其为利尿剂连续输注治疗心衰奠定了基础。后来,在利尿剂抵抗伴或不伴肾功能不全的心衰患者的研究中进一步证实了Lawson等的结果,即呋塞米连续性输注无论是否达到负荷量,都会产生增强的利尿和利钠效果,同时不增加副作用。最常见的副作用是低镁血症和低钾血症,通过补充疗法即可纠正。当然这种给药途径不方便，不适宜长期给药。 3.3.2静脉注射短效利尿剂:由于肠粘膜存在不同程度的充血水肿，口服给药吸收药物的总量和速度常不稳定，利尿剂的血药浓度变化较大。对于需长期利尿的患者，可选用多次静脉注射袢利尿剂，如呋塞米或布美他尼，或给予长效利尿剂如托拉塞米。 3.4限制液体和盐的摄入 不按医生要求摄入液体和盐的量是利尿剂抵抗的主要原因。健康个体高盐饮食后，无论是静脉注射还是口服呋塞米后的6,24h内钠吸收显著增加，从而否定了每天单一剂量的的呋塞米可以促进尿钠排泄的说法。如果患者每天钠盐摄入量超过5.8g,就会产生利尿后尿潴留,从而抵消利尿剂的利尿作用。如果24h尿中钠含量超过5.8g,不伴随体重减轻,说明钠盐摄入过多。如果不限制钠盐的摄入，只给2,3d的袢利尿剂是不能达到负氮平衡的。进低钠饮食时，钠的重吸收已经接近最大限度，即使每天只给一次呋塞米，也能达到负氮平衡。对于顽 [10]固性水肿，除限制钠盐入量5g/d和利尿外，还必须限制水分入量1.0,1.5L/d，否则易出现低钠血症;必要时加大呋塞米和布美他尼的剂量。 3.5恢复电解质平衡 许多利尿药都可引起电解质紊乱、酸碱失衡，从而导致利尿效果不满意或无效，当电解质、酸碱失衡纠正后，利尿作用即可恢复。 3.6药物合用 3.6.1避免应用非甾体类抗炎药,如果必须使用,同时给予前列腺素E2来保持呋塞米的 [11]利尿作用，同时卧床休息。 3.6.2使用ACEI:近年经验表明，髓袢性利尿药合用卡托普利对严重心力衰竭合并低钠血症可产生显著的利尿和纠正低钠血。ACEI能改善心脏做功，抑制血管紧张素?刺激而引起的口渴，抑制血管加压素的释放，减少肾小管对钠的重吸收，使病人的水肿减退，低钠血症改善。使用ACEI类药物开始时应小剂量，如卡托普利，6.25mg，tid;或赖诺普利/依钠 [12]普利2.5mg，qd;或雷米普利1.25mg，qd，用药一段时间后，ACEI可增为常规剂量。 6 3.6.3避免过度扩血管治疗导致平均动脉压低于必要的肾小球灌注压。 3.6.4联合应用小剂量多巴胺或多巴酚丁胺、654-2、氨茶碱，可扩张肾血管，降低末端血管阻力，增加肾小球滤过率，获得利尿效果。但大剂量静滴(如多巴胺180mg/kg)对 [13]尿量和尿钠排出常无显效。低蛋白血症时给予输注白蛋白均可提高利尿的效果。 (展望 4 利尿剂抵抗是心衰治疗失败的重要因素之一，尽管以上措施对缓解利尿剂抵抗有一定疗效，但仍有部分病人的利尿治疗效果不佳。 托拉噻米作为一种新的袢利尿剂，生物利用度高，作用缓而持久，被认为对上述利尿剂 [14]治疗无反应者可产生较强利尿作用 。具体用法:口服，2.5mg/d;静脉注射，5,10ml/次。 超滤是血液滤过的一种，它依赖对流的作用，通过半透膜滤过患者体内过多的水分及其中溶质。超滤是充血性心衰患者有效的辅助治疗措施，除了降低血容量，使患者恢复对利尿剂的敏感性之外，还可以阻断神经激素调节和血流动力学之间的恶性循环。尽管缺乏对死亡率影响的研究，但临床经验一致认为该项治疗是安全有效的。即使单次超滤治疗，都可以打断恶性循环，使患者在超滤后的数天甚至数月内症状改善。 近年来又有动物实验和临床研究提示中性链内切酶(为ANP的代谢酶)拮抗剂和血管加压素V2受体拮抗剂能有效地治疗利尿剂抵抗性的心衰患者。如果能得到进一步的临床试验 [15,17]证实，将会给心衰患者，尤其是利尿剂抵抗者提供更为有效的治疗手段。 参考文献: [1]唐国栋，葛志明，秦绪珍.充血性心力衰竭患者利尿剂抵抗与治疗策略[J].山东医药,2004;44(4):58,59 [2]Neuberg GW,Miller AB,O’Connor 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