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左乙拉西坦的合成工艺改进
左乙拉西坦的合成工艺改进
摘 要:目的:改进左乙拉西坦的合成方法。方法 以(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐为起始原料,经过酰化、环合制备左乙拉西坦。结果与结论:反应条件温和、时间短,易于控制,新合成方法可使总收率稳定在53%以上,高于文献报道的方法,降低了成本,更适合工业化的要求。
关键词:左乙拉西坦 合成 工艺改进
左乙拉西坦化学名为(S)-ɑ-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺,用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。
一、合成路线
左乙拉西坦的合成路线有多条[1-6],概括起来主要有以下六种:?以(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐为起始原料,经过酰化、环合制备左乙拉西坦。反应条件温和、时间短,易于控制,总收率47.8%;?以(S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺为起始原料,经过酰化、化合、脱硫甲基制备左乙拉西坦。起始原料不易得到,反应中用到价格昂贵的雷尼镍催化剂,不易回收,成本高,总收率为42.1%;?以(S)-2-(苯胺氧基)-丁醇为起始原料,经过氢化、苄基保护、取代、取代、氢化、氧化、氨化等七步反应制备左乙拉西坦。反应路线太长,操作繁琐,难以工业化生产,且两次用到价格昂贵的Pd/C,总收率为31.9%;?以L-蛋氨酸为起始原料,经过脱甲硫基、酯化、氨解、酰化、环合制备左乙拉西坦。该路线需大量使用价格昂贵的雷尼镍,且不易回收套用,成本高,操作步骤繁琐,不适于工业化生产;?以L-蛋氨酸为原料,经过酯化、氨解、成盐的到(S)-2氨基-4-甲巯基丁酰胺,再与4-溴丁酸乙酯经取代、成环或与4-氯丁酰氯成环生成(S)-ɑ-[2-(甲巯基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺,然后脱甲硫基得到左乙拉西坦。雷尼镍价格昂贵,暴露空气中易自燃,不利于安全生产,且该路线反应步骤多,收率低,不适于工业化生产;?以2-吡咯烷酮为起始原料,经过取代、水解、拆分、氯化、酯化、氨解
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得到左乙拉西坦。本路线采用R-(+)-a-苯乙胺作为拆分剂,所选用的试剂价格昂贵,且用到毒性强的苯做萃取剂,收率低且易造成环境污染,成本高,工艺操作复杂。
综合以上合成路线,从起始原料、反应条件、中间体、质量控制以及溶剂毒性等方面进行比较分析,并结合公司生产设施设备和原料采购的实际情况,在文献报导的路线基础上进行了大量的工艺研究。采用手性起始原料(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐,避免了人工拆分外消旋体的麻烦,原材料易得,价格便宜,经过酰化、环合制备左乙拉西坦,该路线工艺操作简单,反应条件温和,质量可控,避免了使用一类溶剂,收率高,成本较低,适合规模化生产。
二、实验部分
将30g(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐、无水碳酸钠、二氯甲烷300mlL加入1L反应瓶中,搅拌,降温至0,10?之间,缓慢加入氢氧化钠;随后滴加四丁基溴化铵溶液(4.01g四丁基溴化铵溶于50ml二氯甲烷中),滴完后滴加4-氯丁酰氯,滴加过程维持温度在0,10?之间,保温反应约3h,TLC检测反应完全。加入冰乙酸调至pH6,过滤。滤液常压蒸馏至无溶剂流出,加入丙酮升温溶解,全溶后搅拌降温至-10,-5?结晶过夜,过滤,烘干即得左乙拉西坦24.9g,收率68.7%。
参考文献
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[5]CN 1802352A 制备左乙拉西坦的方法.
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