【word】 伊马替尼的作用机制及临床应用

【word】 伊马替尼的作用机制及临床应用 伊马替尼的作用机制及临床应用 药物与临床CHlNAFoREIGNMEDICAL盛固 伊马替尼的作用机制及临床应用 周春颜 (大连医科大学附属第一医院辽宁大连116011) 【摘要l伊马替尼是治疗慢性粒细胞白血病(CML)f~--线用药,但近 年来发现伊马替尼治疗胃肠道问质瘤(GIST)有明确效果,2002年伊 马替尼被美国食品药品管理局(FDA)批准为GIsT治疗药物. 【关键词】伊马替尼胃肠道间质肿瘤酪氨酸酶抑制剂 【中图分类号】R739.41【文献标识码】Al文章编号】 1674—0742(2011)10(a)一0121—02 Imatinib’SMechanismofActionandClinicalApplications ZHOUChunyan TheFirstAffiIiatedHospitalofDaIianMedicalUniversity,Liaoning116011. China [Abstract]Imatinibisthefirstlinedurgfortreatmentchronicmyeloidleukemi a(cML),but,Imatinibwasfoundthattreat gastrointestinalstromaltumors(GIST)wasadefiniteeffectinrecentyears.In 2002,ImatinibwasapprovedforGIST’Stherapeutic durgbyU.S.FoodandDurgAdministrati0n(FDA). [KeyWords]Imatinib;GastrointestinalStromaltumorlTyrosinaseinhibitor 1作用机制异性地抑$1]V-abl的达和bcr,abl细胞的增殖.所以伊马替尼不 (1)伊马替尼是苯氨嘧啶的衍生物,属于新型蛋白酪氨酸激酶是广谱抗肿瘤药.而是选择性地抑$1Jbcr-abl阳性克隆的特异酪氨 抑制剂.慢性粒细胞性白血病患者95%左右均有第9号染色体和第酸激酶抑制剂.它可以抑制血小板衍化生长因子(PDGF)~H干细胞 22号染色体,长臂的异位被称为phl染色体,实际上是一段原癌基因子(stemcellfactor,SCF)受体的酪氨酸激酶.并能抑$1]PDGF 因.9号染色体的原癌基因abl异位到22号染色体的一段为断裂点,~[ISCF介导的生化反应.但是它不影响其他刺激因子如表皮生长 成篌区(bcr)的癌基因上.2种基因重组在一起,产生融合蛋白p-21O,因子等的信号传导.? 定位于细胞膜,与正常的abl蛋白p一15O相比,p-21O为具有较高酪2临床应用 氨酸激酶活性的致癌蛋白,从而刺激白细胞增殖,导致白血病的2.1在白血病方面 形成.而且这一改变早于血液和骨髓的癌变,所以phl染色体已经(1)伊马替尼在临床应用中,对于慢性髓系白血病VEGF(vascular 是慢性粒细胞性白血病诊断和治疗的重要指 标….endothelialgrowthfactor)表达有一定影响,VEGF作为最重要的血 (2)伊马替尼在体内外均可强烈抑$~abl酪氨酸激酶的活性,特管形成 促进因子,在白血病发生,发展和预后等方面起着重要作 表1散发性GIST的C—KIT与PDGFRd基因突变情况和对伊马替 尼治疗的反应情况 基因外显子频率(%)常见突变类型(密码子位点)备注 c—KIT PDGFRa l1 9 l3 l7 l8 缺失一插入550—561 点突变:557,59,560,576预后不良,但对伊马替尼反应好 20,60 内部串联重复:570位以后碱基 有重复(3’端) 10-15重叠插入:501—502危险度低,对伊马替尼反应一般 <5点突变:642 <l 2,3 12约l l4<O.5 点突变:820 点突变:842 缺失一替代:842—847 点突变:561 缺失一插入:560—571 插入:582—586 点突变:659 除842突变(D842V)对伊马替尼耐药外,其余对伊马替尼敏感 对伊马替尼反应好 对伊马替尼反应好 CHINAFOREIGNMEDICALTREATMENT中外医疗121 Q:垫 C,HNAFOREIGNMEDICALTREATMENT 用.同时,抗血管生成治疗已成为恶性血液病新的治疗策略. VEGF在慢性髓系白血病(CML)患者骨髓和外周血中均有高表达, 而且作为CML发病基础的bcr/abl融合基因可诱导VDGF的异常表 达【2】.实验证明,伊马替尼不仅可以降低CML骨髓细胞VEGF高表 达,也可以抑制K562细胞VEGFmRNA$1蛋白的表达,提示伊马替 尼可能具有抗血管新生作用.Legros等_3】的体内研究发现CML患 者在伊马替尼治疗后血浆VEGF表达水平降低,进一步研究显示, 伊马替尼通过靶向Spl$1:1Sp3转录因子而抑制VEGF基因转录. (2)伊马替尼对CML患者T细胞免疫功能的影响,有研究发现 CML患者与健康者相比,T细胞受体(TcR)表达较低,而在肿瘤免 疫应答中,细胞免疫起重要作用?】.通过T淋巴细胞Y干扰素(INF— v)表达水平测定实验,伊马替尼干扰CD3+,CD3+CD8-,CD3+ CD8+内T淋巴细胞内INF-Y表达水平,可使观察组,CD3+,CD3 CD8-,CD3+CD8+细胞内INF—v水平显着降低,cD3+cD8一细胞 群代表CD4+【5】,而CD4+,Thl和CD8+T淋巴细胞参与的免疫应答 住杀伤肿瘤细胞,控制肿瘤细胞生长方面起重要作用,胞内INF— Y肿瘤细胞受体结合后,通过JAKSTAT信号传导途径及某些 凋亡调节因子,增强肿瘤细胞对凋亡信号敏感性,诱导肿瘤细胞 凋,从而发挥抗肿瘤效应【6】,伊马替尼影响初发CML患者的细胞 免疫功能,使免疫功能受到抑制. (3)伊马替尼对人黑素瘤细胞c—KIT表达也有影响,c—KIT的 活化与恶性肿瘤的发生,增殖,浸润和转移均有关l7】.伊马替尼可 选择性抑制c—K1T,c—ABL,BCR-ABL\PDGFR等多种酪氨酸激 酶_8i.伊马替尼对部分黑素瘤的临床治疗有一定疗效_9】.Mayorga 等”0】研究发现,伊马替尼能抑制黑素瘤细胞的增殖,且在部分细 胞系的作用与c—KIT高表达有关.Lefevre等【”】报告伊马替尼能 抑制具有野生型c—KIT基因的葡萄膜黑素瘤细胞增殖并下调P— cKIT的表达. 2.2在间质瘤方面 伊马替尼不仅可以治疗慢性粒细胞白血病,还对胃肠道间质 瘤(GIST)有明确的治疗作用.胃肠道闻质瘤的发生主要与c—KIT 或血小板源性生长因子受体0【(PDGFRo【)基因功能获得性突变有 关【】.基因突变后可引起酪氨酸激酶自身磷酸化,继而异常激活 下游信号,如Ras/促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK),磷酸肌醇3 激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKY),Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK)信号 转导子和转录活化子(STAT)等途径,最终导致细胞增殖失控和凋 亡受抑.伊马替尼可以靶向作用于KIT~IPDGFR0【,其治疗转移 性和复发性GIST患者的效果较为明确. GIST以表达KIT癌蛋白(CD117)为特征,这也成为诊断GIST的 特异性指标.KIT蛋白的突变,主要由c—KIT基因功能获得性突变 所致,其突变的好发位点依次是外显子11,9,13和17(表1).血小板 源性生长因子受体c【是RTK家族的另一成员,它的突变与GIST的 发病也存在明显的相关性. 研究表明,由c-kit或PDGFRd基因不同位点突变所导致的 GIST对伊马替尼的反应性不一样.c-kit#l,显子l1突变者,对伊马 替尼的反应性明显好于外显子9,13,l7.而PDGFR?外显子l251 l4突变者对伊马替尼的反应性好于外显子l8突变者Il3】. 3结语 伊马替尼治疗CML患者,使VEGF表达降低.影响初发CML患 者的T细胞免疫功能,使免疫功能受抑.伊马替尼还能抑制具有野 生型c—KIT基因的葡萄膜黑素瘤细胞增殖并下调P—c—KIT的表 达.伊马替尼不仅可以治疗慢性粒细胞白血病,还对胃肠道间质 122中外医疗CHINAFOREIGNMEDICALTREATMENT 药物与临床 瘤有明显的效果.KIT蛋白的突变位点ll对伊马替尼反应良好,以 及PDGFRc【外显子l25n14突变点对伊马替尼反应也良好,表明伊 马替尼对GIST有效.为术后复发,转移的患者提供了新的治疗手 段.通过临床观察,伊马替尼可延缓GIST的复发,对已经术后复发 和转移的患者,可明显的延长生存时间】. 参考文献 [1】陈新谦.新编药物学[M】,第6版.北京:人民卫生出版社,2007: 754. [2】Verstovseks,KantarjianH,Manshouri,eta1.Prognosticsignificance ofcelluarvascularendothelialgrowthfactorexpressioninchronic phasechronicmyeloidleukemia[J]Blood,2002,99(6):2265, 2267. 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