青霉素类口服制剂不良反应系统性定量分析

青霉素类口服制剂不良反应系统性定量 青霉素类口服制剂不良反应系统性定量分 析 ? 不良反应监测? 青霉素类口服制剂不良反应系统性定量分析 方世平,杨宝玉,潘振宇,王燕平.(1.武汉大学中南医院,武汉市430071;2.中国科学院 武汉病毒研究所, 武汉市430071;3.湖北中医学院附属医院,武汉市430066) 中图分类号R969.3;R978.1—1文献标识码A文章编号1001—0408(2004)09— 0561—03 摘要目的:探索青霉素类口服制剂(QMSK)不良反应(ADR)的发生规律方法:以《中 国药学文摘》1995年1月,2003年4月 发表的QMSK的ADR文摘为线索检索原刊文献,按设定的进行统计分析.结 果:QMSK所致的ADR共计334例,其中男性 121例,女性213例;ADR以药疹为主(74.559(,);73.5%过敏性休克是首次服药后30 分钟以内发生;以阿莫西林的ADR报道最 多:结论:QMSK亦应按其注射剂的规则应用. 关键词青霉素类口服制剂;不良反应;系统性定量分析;药物流行病学 SystematicandQuantitativeAnalysisofADRsofOralPeniciilins FANGShiping,PANZhenyu(ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430071) YANGBaoyu(WuhanInstituteofVirology,ChineseAcademyofSciences,Wuhan430071) WANGYanping(TheAffiliatedHospitalofHubeiCollegeofTCM,Wuhan430066) ABSTRACTOBJECTIVE:TofindOUttheregulareityofadversereactions(ADRs)inducedbyoralPenicillins(QMSK)and evaluatethesafetyofQMSKinclinicaluse.METHoDS:DataofADRsofQMSK,whichcollectedfrompublishedarticleswere retrievedfromCHINESEPHARMACEUTICALABSTRACTissuedbetweenJanuary199 5andApril2003.Accordingtothe givenstandard,thedatawerestatisticallyanalysed.RESULTS:Therewere334caseswhichh ad24kindsofADRsofQMSK,of which.121casesweremalewhile213caseswerefemale.Fhereweredrugeruptionin249case s(74.55%),allergicshock34 (10.18%),exfoliativedermatitis9(2.7%)andtoxicepidermalnecrolysis7(2.1%),miscellan eousreactions31(8.97%)and5 (1.5%)deaths.CONCLUSION:QMSKcausedADRsapparently.QMSKshouldbeusedacc ordingtopenicillinsforinjections andsafeofpatientsshouldbeensuredinuseofQMSK. KEYWoRDSoralPenicillins;ADRs;systematicandquantitativeanalysis;pharmacoepde miology 青霉素类口服制剂(QMSK)是近10年来发展较快的新型 制剂.由于其抗菌作用强,ADR发生率低】,服用方便,使其 临床应用日益广泛.但其引发的ADR报道也随之日益增多,有 些反应".还比较严重.为了探求其发生规律,了解其药物流 行病学特征,笔者依据定量系统性综述的理论对8年来有关 QMSK的ADR报道进行了研究,现将结果报道如下. 1资料来源与方法 1.1资料来源 以《中国药学文摘》1995年1月,2003年4月共计100期 发表的有关QMSK的ADR为线索,检索原期刊并进行资料登 录,以预先设定的标准和内容进行 1.2文献及病例入选标准及剔除原则 (1)个案或群案原始临床报道,剔除综述性文献;(2)单用 QMSK的病例,剔除联合用药的病例;(3)病例记录中,性别, 年龄,用药经过记录完整,否则剔除;(4)符合ADR的有关判断 标准I,否则剔除. 中国药房2004年第15卷第9期 1.3ADR的项目记录原则 (1)以文题标载的症状和体征为记录的ADR,文内的其它 症状和体征记录为"伴随症状";(2)文题标载不明者,以文内记 录对机体危害最大者为主要的ADR,其它为"伴随症状";(3) 记录项目包括性别,年龄,使用剂量,主要ADR的症状和体征, 首次(或再次)用药后发生ADR的时间,ADR的转归,既往史, 是否自行用药,伴随症状等9项. 1.4统计分析 采用SPSS软件进行统计分析. 2结果 2.1文献检索结果 《中国药学文摘》近75期刊摘的有关QMSK的ADR文献 104篇共38种期刊,其中位居前6位的期刊和文献数是《中国 医院药学杂志》16篇,《药物流行病学杂志》11篇,《医药导报》 10篇,《中国皮肤性病学杂志》,《中国药事》,《临床皮肤科杂 志》各5篇,前6种杂志所载QMSK的ADR的文献占调查文 献总数的57.18%.文献检索结果详见表1. 表1文献检索结果 Tab1Theanalysisofdocumentsconsulted ChinaPharmacy2004Vo1.15No9.561 2.2QMSK引起ADR的综合结果 本次调查收集到的所有病例的用药均在推荐剂量内,有效 病例334例,涉及ADR24种,伴随症状19种,共计141例/次, 详见表2. 表2QMSK所致ADR一览表 Tab2ThelistofADRscausedbyQMSK 下良反应例做(%)伴随症状不良反应例—灾(%)伴随症状 药垮 俸克 剥脱性皮炎 大也性表皮镫解坏死症 血管神经性水肿 淋巴结肿大 癫稿佯发作 肝炎 血压升高 哮喘 血碾 腹痛 晕 抽搐 出皿性肠炎 曦妥水肿 包安水肿 食蕾渍疡 急}=,造血功能停滞 台{1 耳呜 精神障碍 皮肤色素沉着 瘙痒 紫癜 肝功能异常 恶心呕吐 黄疸 死亡 口舌麻木 心肌梗塞 关节痛 头痛 发热 呼吸困难 陶腹水 尿崩症 肺纤维化 血小板减少 334flO0 2.3QMSK所致ADR与性别的关系 在334例中,男性121例,女性213例,女性与男性之比为 1.76:1,具体数据详见表3: 表3QMSK所致ADR与性别的关系 Tab3TherelationshipbetweensexualityandADRs causedbyQMSK 婴合计 LT-/g~药疹休克剥脱性皮炎大疱性表皮抡解坏死症血管神经性水肿其他… 2.4不同种类QMSK所致ADR的情况 调查中发现,仅3种QMSK有ADR的报道,分别为阿莫 西林,青霉素V钾和氨苄西林,具体情况详见表4. 表43种QMSK所致ADR分析 Tab4TheanalysisofADRscausedbythreekindsof QMSK 2.5QMSK所致ADR的年龄分布情况 年龄最小为1岁零2个月,最大为80岁,平均年龄为 (34.39?15.11)岁,具体分布情况详见表5: 2.6QMSK所致ADR的发作时间 在QMSK引起的ADR中,首次使用即发生症状者41例, 多次使用后发生症状者293例.症状出现最早者为首次使用后 1分钟即发生休克症状,最长的是在首次口服后第21天发生 症状,在首次口服后6小时,2周内发生症状者高达82.93%, ? 562?ChinaPharmacy2004Vo1.15No.9 表5QMSK所致ADR的年龄分析 Tab5TherelationshipbetweenagesandADRscausedby QMSK ADR发作时间详见表6. 表6QMSK所致ADR的发作时间分析 Tab6TheanalysisofoccurrencetimeofADRs 2.7QMSK所致ADR的转归 QMSK引起的ADR均需治疗方可好转或恢复.在334例 ADR中,329例(98.50%)经治疗后恢复,5例治疗无效死亡, ADR致死率为1.50%.其中,过敏性休克死亡3例,剥脱性皮 炎和大疱性表皮松解坏死症各死亡1例.在恢复的病例中, 81.16%的病例是在停药后2周内恢复,恢复时间最短的是急 性过敏性反应(30分钟内),最长的是胆汁淤积性肝炎和肺纤 维化(超过4周),详见表7. 表7QMSK所致ADR在停药后转归时间 Tab7Theanalysisofrecoverytimeafterwithdrawalof QMSK 3讨论 3.1QMSK所致ADR涉及广泛 QMSK引起的ADR涉及皮肤,消化系统,心血管系统,血 液系统,神经精神系统,呼吸系统,泌尿系统,骨关节和淋巴系 统等9个器官系统.其ADR有24种共计334例,伴随症状19 种共计141例/次.除去重复者,共计38种反应.由表2可见, 涉及变态反应的占91.62%,而药疹占其中的83.23%,过敏性 休克占其中的i0.18%.表明QMSK引起的ADR以变态反应 为主. 3.2QMSK引起的ADR女性多于男性 从表3可知,在QMSK引起的前5种ADR的比较中发 现,女性口服青霉素引起药疹的比例(77.93%)高于男性 (68.59%),两者有显着性差异(P<0.05),其原因尚需研究. 3.3QMSK引起ADR有年龄差异 中国药房2004年第15卷第9期 OO00OO00O78OOOOOO 心?邶邶;; 从表5可知,其年龄分布广泛,从1岁零2个月至80岁不 等,这是由于其制剂适应性引起.但其分布并不平衡,从7个年 龄段看,以30岁,40岁年龄组为最多(26.05%),其他年龄组 呈正态分布. 依次向两侧顺减, 3.4QMSK引起ADR在不同品种中存在差异性 在调查中仅发现阿莫西林,青霉素V钾和氨苄西林有 ADR报道.由表4可见,口服阿莫西林比口服另外两种青霉素 制剂引起的ADR多,这与文献?引一致,有关原因有待进一步 研究. 3.4.1阿莫西林口服制剂:包括口服胶囊和颗粒等制剂,主 要是皮肤反应(占81.43%)和过敏性休克(5.70%),后者比文 献'高.其他反应如精神障碍,耳呜,血象异常改变,淋巴结肿 大,血压升高,晕厥等均是个别发生,病例不多. 3.4.2青霉素V钾口服制剂:主要是片剂,过敏反应占绝大 多数(79.17%),且主要是休克.由表4可见,其引起休克导致 死亡2例,是严重的反应.本次调查与文献惭述未见过敏性 休克的结论不一致. 3.4.3氨苄西林口服制剂:主要是胶囊和颗粒剂,主要反应 是休克,皮疹,胆汁淤积性肝炎,腹痛和血尿.与变态反应有关 的反应比例较高(66.67%),而且休克反应占33.33%也不可 忽视. 3.5QMSK引起ADR的临床特点 QMSK引起的ADR与注射使用时引起的ADR基本相 似. 3.5.1过敏性休克:QMSK引起的过敏性休克73.5%是首次 口服后30分钟以内发生,具有典型的过敏性休克的特征——血 压下降.发生最早的是口服1分钟后",血压迅速下降至零. 多次口服后迟发性过敏性休克最长时间为口服后6h继皮疹后 发生休克症状.按青霉素过敏性休克抢救方法施救,一般在 30分钟以内恢复.如果抢救不及时,可引起死亡【6】.在本次调查 中,31例经及时抢救恢复,3例死亡. 3.5.2药疹:QMSK引起的药疹,发生时间最短的在首次口 服后20分钟,最长在连续用药后的第28天.绝大部分 (89.16%)在距首次口服后6h,2周内出现症状.其特点是红 色小粟粒样丘疹,斑疹,并逐渐融合成片;瘙痒;出疹顺序为先 从肢端,再向躯干泛发于全身,以躯干发疹为甚.个别伴血管神 经性水肿和发热,皮肤潮红等.76.71%的病例可在停药后24 小时,2周内恢复.如果未能及时停药,或年龄较小或太大,或 特异质,可能引起严重后果".本次调查发现,药疹女性明显 多于男性.其它皮肤反应如剥脱性皮炎,大疱性表皮松解坏死 症以及血管神经性水肿等是较严重的皮肤过敏反应,共发生 14例.处理不及时或特异质者可能引起死亡l】. 3.5.3QMSK引起ADR的发生时间:84.62%发生于口服 后1小时,2周内.停药后经过治疗,24小时,2周内恢复者占 67.4%,24小时以内恢复者为10.62%. 3.6QMSK使用的安全性问题 QMSK虽然经过临床安全性试验,得出使用是安全的结 论.但由于试验阶段病例比较少,病例经过严格挑选,排除了高 敏体质,有青霉素过敏史者,用药后经过研究者的严密观察,发 现不良反应进行及时的处理.QMSK上市后的使用情况可能 与临床安全性试验不一样:(1)病例不会经过严格挑选,临床医 师主要根据感染情况开处方.因此,许多高敏体质甚或青霉素 过敏者也可能使用QMSK"Io(2)由于QMSK使用方便,一些 患者根据自已的判断自行服药,导致ADR的发生.(3)大多数 中国药房2004年第15卷第9期 患者是在远离医疗场所的家中口服QMSK.得不到医务人员 的监控,一旦出现ADR,不能及时发现和处理,导致治疗的延 误,进而发展为严重的ADR.(4)随心所欲用药导致ADR的发 生.如,治疗婴儿的感染,通过哺乳期妇女自服QMSK而引起 的ADR.因此,对于药物临床使用的安全性,需在药物上市 后进一步观察,并根据观察的结果对原结论进行修正. 为了确保QMSK在临床使用的安全,笔者建议:(1)QM— SK必须作为处方药管理,在其外包装上明示"处方药"或"必须 经医师处方后方可使用"等字样.(2)首次使用前必须详细询问 患者的过敏史.高敏体质者应慎用;对于8一内酰胺类药物过 敏者应禁用QMSK;如符合使用条件,应先进行过敏试验,阴 性者方可使用;首次使用应在医疗场所进行,并观察30分钟, 1小时,无反应后方可离开医疗场所;医务人员应当告诉患者, 在使用QMSK的过程中,患者如有不适或异常反应须立即就 诊.(3)降低最小包装单位,每个包装单位最好为3天的使用 量.(4)医师给患者的药量不宜超过3天. 4结论 QMSK是一类使用方便,有效的制剂,在正常使用条件 下,可能引起药疹,哮喘,血尿,腹痛,发热及恶心呕吐等一般 ADR,也能引起严重的反应,如过敏性休克,大疱性表皮松解坏 死症等,甚至引起死亡.QMSK引起的ADR以药疹为主,且性 别差异明显,女性多于男性.因此,QMSK的使用应当按其注 射剂的严格控制使用,以确保用药安全. 参考文献 [1】王爱霞,金岩,李大魁.万例口服青霉素VK不良反应 的观察[J】.中华内科杂志,1996,35(5):329. 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