肿瘤质子治疗原理及临床应用

肿瘤质子治疗原理及临床应用 穆向魁 山东淄博万杰质子治疗中心 山东，淄博，255213 摘要：     放射治疗的目的是给予肿瘤致死放射剂量，而同时给予肿瘤周围正常组织最小的放射剂量以避免放射损伤。然而，通常使用的体外射线源，电子线和X-线，都有一定的限制：电子线限于治疗浅肿瘤；X-线治疗可用于深部肿瘤，但是由于光子随穿透深度指数衰减，使肿瘤周围正常组织受到大量照射，引起早期或晚期并发症。质子射束由于其特殊的深度剂量分布，博拉格峰，使肿瘤内剂量分布均一，肿瘤后方剂量为零，肿瘤前方剂量低于光子；而且，博拉格峰的位置是能量依赖的，能够精确的调整到需要的位置。因此，使用质子治疗可以提高肿瘤剂量来提高肿瘤局部控制率，而且由于正常组织没有或少照射而避免的并发症的发生。文中简单探讨了质子治疗计划技术，使用几个病例来说明质子束剂量分布的特点。回顾了近年来的临床资料，并探讨了质子治疗的适应症和未来技术发展的方向等问。 关键词：肿瘤  放射治疗 质子  Principle and clinical application of proton therapy in radiation oncology Mu Xiangkui Wanjie Proton Therapy Center, Zibo, Shandong. 255213 Abstract:     The aim of radiotherapy is to delivery a lethal radiation dose to tumour without exceed the dose limit of surrounding normal tissues. However, the commonly used external radiation sources, such as electrons and photons, have certain limitations.  Electrons are limited to treat superficial tumour, and photons are used for deep-sited target. Because the depth dose curve of photons follow the exponential law, which means that a considerable amount radiation dose delivered to surrounding normal tissue and cause early or late side effects. Protons have a special depth dose curve, so called bragg peak. It has a finite range, and is energy depended. This makes the radiation dose uniform across the target volume, a zero dose beyond tumour and a lower dose proximal tumour than photons. Therefore, the clinical benefits are very obvious. Tumour control probability can be improved by increasing radiation dose in tumour, while without increasing side effect. Several clinical cases were used for illustration of dose distribution of proton therapy, and the principles of proton treatment planning were discussed. The clinical results were reviewed briefly. The clinical indication and potential technical development were also discussed.  Key words:  oncology,  radiotherapy,  proton 一、 质子治疗原理 光子（X-射线）和电子线是最常用的对肿瘤实施体外照射的放射源。电子线由于穿透能力有限，只能用于治疗表浅部位肿瘤。光子可以治疗深部肿瘤，但是当使用单个射束照射时，肿瘤周围的正常组织也受到了与肿瘤内部相近的照射剂量（图1）。三维适形治疗（3D-CRT）使用多个射束交叉照射肿瘤，剂量分布与肿瘤形状适形，正常组织得到一定保护；调强放疗（IMXT）使剂量分布适形度进一步提高，但是周围很大体积的正常组织受到了中、低剂量辐射。射线照射正常组织，就可能引起早期或晚期并发症，包括恶心、呕吐、组织功能减弱或缺失、甚至第二原发肿瘤。 质子与光子和电子线得主要不同之处是质子深度剂量曲线的末端形成博拉格峰。峰前为低剂量坪区，峰后剂量骤降为零。Bragg峰的深度是能量依赖的，因此通过调节质子射束能量，并且按不同肿瘤大小恰当地扩展峰的宽度，可使高剂量量区集中在不同深度和大小的肿瘤部位(图1)。质子博拉格峰后正常组织的吸收剂量大大降低了，可以提高肿瘤剂量的同时，降低正常组织的照射剂量，可以提高肿瘤局部控制率并降低正常组织并发症；而且可以更好的配合使用化疗。质子治疗可以降低活动骨髓、耳蜗、心脏、肾脏等等危及器官的吸收剂量，所以可以联合使用强效化疗，可以降低联合使用顺铂造成的听力受损或肾功衰竭的危险，可以降低联合或续贯使用阿霉素化疗方案造成的严重心肌病变的危险。质子治疗与手术配合，同样可以降低正常组织因手术造成的并发症[1]。 图 1  不同能量的电子线、X线和质子束的百分深度量曲线 二、 照射技术 a) 治疗计划 图3：对穿野照射肿瘤中心线上等效剂量。点状区域表示病人体宽度，斜线区域表示肿瘤宽度。 单照射野照射常常适用于小肿瘤，位置浅并且肿瘤后没有危及器官相邻。多野照射技术比较常用，因为单野照射野不能总是有效的避开危及器官，特别是使用固定束技术时；而且使用多野技术可以减少由于摆位误差造成肿瘤后方危及器官超剂量照射的可能性；多野照射也可以降低肿瘤周围正常组织和皮肤剂量。主要使用的照射技术有：选择照射野：单照射野照射，几个照射野交叉到或叠加到PTV上照射，相邻衔接野照射，或者上述技术联合应用。多野照射中的每个野的剂量可以不均匀，经过叠加后获得均匀的剂量分布；选择每个照射野方向和权重；照射野宽度应该能够覆盖肿瘤区域，并能提供均匀的侧向剂量分布。 b) 质子治疗剂量分布示例 图4示：颅底脊索瘤的剂量分布，视交叉，脑干和脊髓可以很好的避开。图5：下段食道癌轴面和失状面剂量分布图。两侧肺、心脏和脊髓照射剂量明显降低   图4: 轴面和矢状面剂量分布图。肿瘤位于体中心位置，两个近似对穿位置的照射野。深蓝色< 10%，蓝色< 50%，绿色< 60%，黄色< 80%,，深黄< 90%，红色>= 90%。肿瘤是红色轮廓线，视神经为黄色线，脑干和脊髓为绿色线。         图5：下段食道癌轴面和失状面剂量分布图。两侧肺、心脏和脊髓照射剂量明显降低 三、 临床的合适的适应症 根据文献资料表明，但凡需要放射治疗的病人都可以选择使用质子治疗；但是考虑质子资料的销价比问题，我们考虑质子治疗在某些解剖部位肿瘤有一定的优势[2]（见表1）。质子治疗对老年或体弱病人和二程放射治疗的病人也有一定的优势。体积较大的肿瘤可能是质子治疗的一个很好的适应症，因为传统射线很难跟给肿瘤很高的剂量。 表1：质子治疗在如下解剖部位有一定的优势 肿瘤部位 质子的优势 乳腺 避免照射心脏、肺和臂丛神经 头颈部 降低脊髓、涎腺、眼、骨骼和脑的吸收剂量 盆腔 （前列腺、膀胱和直肠） 降低骨的吸收剂量，避免照射膀胱，直肠等器官；治疗体积大的肉瘤时，可以不损伤骶从神经。 妇科系统 如盆腔病灶，而且可以提高宫旁剂量；治疗阴道癌的剂量分布更好；当后装治疗不合适时；当需要延长靶区到主动脉旁区域时。 四肢 减轻淋巴水肿和畸形 肺 更好的保护肺和心脏功能 肝/胰腺 显著降低急性反应，可以安全的对放射抗拒肿瘤进行剂量升级，例如肝细胞瘤和胆管癌 脊柱旁/主动脉旁 躲开小肠，脊髓和肾脏 中枢神经 降低敏感器官，如下丘脑，垂体的辐射，降低中风的危险。 降低中枢神经系统外器官的辐射，如脊髓前方组织和其他附属器官，如眼和听觉器官。 四、 文献报道临床结果 作者搜索了Medline从1996年到2006年5月的临床报道资料。 a) 成人肿瘤 颅底脊索瘤和软骨肉瘤的治疗比较困难，因为手术很难彻底切除肿瘤而不造成正常组织的损伤；放射治疗需要很高的放射治疗剂量，特别是脊索瘤，而周围的危及器官，如脑干和脊髓，限制了放射治疗剂量的提高。与其他外放射治疗手段相比，质子治疗将总剂量从60Gy提高到了70-76CGE。软骨肉瘤和脊索瘤的10年局部控制率分别达到了95% 和45%。[3] 葡萄膜黑色素瘤：传统的治疗方式为眼球切除术和放射性同位素治疗。质子治疗的剂量60CGE/4次（PSI），70CGE/5次（HLC/MGH）。总的5年局部控制率达到90%。MGH，HLC和麻省眼和耳医院治疗了2069例葡萄膜黑色素瘤病人，15年的局部控制率为95%；眼保存率为84%；由于病灶位置和大小的不同，视力保存率为80%到90%[4]。 肝细胞癌：日本Tsukuba癌症中心治疗了236例肝细胞癌。治疗采用大分割剂量，5CGE/次，16次治疗到80CGE。治疗中使用了呼吸门控技术。初次治疗和二次治疗的10年肿瘤局部控制率分别为85%和70%。但是，基本上所有的病人在正常肝脏中出现新的肿瘤[1]。 食道癌：日本治疗了30例食道癌病人（13例表浅肿瘤，17例晚期肿瘤）。单独使用质子（3.1-3.6CGE/次），或者合并使用光子（1.8-2.0Gy/次）和质子（2.5-3.7CGE/次）；表浅肿瘤剂量为77.7CGE，晚期肿瘤剂量为80.7CGE。表浅肿瘤的5年和10年的疾病存活率分别为100% ，87.5%；晚期肿瘤的5年和10年的疾病存活率为分别为49%和38.1%。放射治疗导致的食道溃疡发生率为66.7%[5]。 早期非小细胞肺癌：对小的周围型非小细胞肺癌，使用小的照射野，大分割剂量治疗可以得到很高的局部控制率。Loma Linda大学治疗了66例病人，5.1-6.0CGE/次，10次治疗到总剂量51-60CGE。3年的肿瘤局部控制率T1期为87%，T2期为49%[6]。 前列腺癌：Loma Linda治疗了1255例T1-T2前列腺癌病人，治疗剂量在74-75CGE，1.8-2.0CGE/次。8年生化指标无疾病生存率为73%。1%的病人有III-IV级膀胱和直肠毒性反应，3.5%和5.4%II级直肠和膀胱毒性反应[1]。MGH随机分组实验治疗了202例前列腺癌病人。光子治疗50.4Gy后，使用光子增加剂量到67.2Gy，使用质子增加剂量到77.2Gy。在完成治疗的189例病人中，8年局部控制率分别为60%和80% ，但统计学无意义。分析高级别的病人群组，8年局部肿瘤控制率分别为19%和84%，质子治疗组明显优势；但是质子治疗组的副反应发生率较光子组高[7]。 浸润性膀胱癌:Tsukuba治疗了23例膀胱移行细胞癌病人（cT2-3N0M0）。病人接受经尿道肿瘤切除，动脉化疗和盆腔光子照射（41.4Gy/5W）后无肿瘤复发征象者，再用质子进行局部照射（3CGE/次，4-5次/W，总剂量33CGE）。5年总体存活率，无瘤存活率和死因别亡存活率分别为60%，50%和80%。9例患者出现3-4级治疗毒性反应[8]。. 头颈部肿瘤：Loma Linda治疗了16例复发鼻咽癌的病人，总剂量为60-70CGE。没有严重的副反应发生，2年的存活率为50%[9]。 MGH使用光子和质子混合治疗了19例嗅神经母细胞瘤和神经内分泌肿瘤，治疗剂量为69.2CGE，中位随访时间为45个月，5年总体存活率为74%[10]。质子治疗提高了口咽癌的局部控制率，Loma Linda 混合光子和质子治疗了29例II-IV期口咽癌病人，剂量为75.9/5.5周，随访时间为2-96个月，5年局部控制率为84%[11]。 颅内肿瘤和血管性病变：瑞典Upssala治疗了140例WHO 1级颅底脑膜瘤。治疗4次，1周内完成，分次剂量5或6 CGE。8年的肿瘤控制率为85-90%[12]。PSI治疗了16例脑膜瘤病人，中位治疗剂量为56CGE（52.2-64 CGE），分次剂量为1.8-2.0CGE，3年肿瘤控制率为90%[13]。MGH治疗23例胶质母细胞瘤病人到90CGE，中位生存期为20个月[14]。MGH使用质子和光子混合治疗了15例颅咽管瘤病人（其中包括5例儿童病人）。质子治疗部分的中位剂量为26.9CGE，总中位治疗剂量为56.9CGE。中位随访时间为13.1年，10年存活率为72%，5年和10年的局部控制率分别为93%和85%[15]。Loma Linda使用治疗了47例垂体瘤，中位治疗剂量为54CGE。末次随访到了41例病人，中位随访时间为47个月（6-139个月），10例病灶消失，12例病灶部分缩小，19例病灶稳定。质子治疗体积超过10cm3的动静脉畸形比伽玛刀或X-刀效果好。瑞典Upssala到目前为止治疗了80例病人，治疗后获得全部或近全部闭锁[16]。南非的Tygerberg医院治疗了64例病人的结果也令人满意[17]。 b) 儿童肿瘤 到2005年九月，世界上使用质子治疗了的4万多病人，儿童肿瘤病人只占很少的一部分。报道的结果都基于小数量的队列观察，每种疾病治疗的病人数量多在10例以下，不超过20例。所以，儿童肿瘤质子治疗效果仍需要长期观察。然而，大量的物理计划研究和少数临床报道仍然可以证明质子在儿童肿瘤治疗中的优越性[18-20]。 六、 质子治疗技术发展的基本方向 使用先进的生物影像技术，比如PET，可以早期发现深部肿瘤。肿瘤的早期发现需要使用局部治疗手段——手术或放疗；特别是像质子治疗技术可以将放射治疗剂量集中到肿瘤区域，并很好的避开周围正常组织。所以有意义的临床实验组应该比较手术和质子治疗，特别当手术可以引起较高的并发症、病死率和费用时，例如在肝癌、胰腺癌和肾脏肿瘤的治疗。 由于质子优越的剂量分布，低分割治疗成为可能。低分割治疗，可以缩短治疗周期，因而可以提高肿瘤局部控制率。这可以在眼黑色素细胞瘤和肺癌的治疗中得到证明。而且，低分割治疗方式可以降低治疗的总体费用。 调强质子可以使病灶进端剂量适形度更好，因而进一步降低周围正常组织的剂量。同时由于射束内的射野形成设备减少，降低了次级中子的产生，减少了中子辐射带来的晚期并发症——第二原发肿瘤。 质子治疗的费用约为传统X-线治疗的2-5倍，治疗的性价比问题成为了一个焦点问题。近期，欧洲发表数篇文章来阐述这个问题。Lundkvist等[21]使用数学模型预测研究表明，儿童髓母细胞瘤质子治疗可以降低总治疗费用（包括治疗由于治疗引起的并发症的费用）23，600欧元，并提高了病人生存质量。然而，评价正常组织并发症的指标复杂多样，儿童肿瘤病人对放射线的反应有别于成年肿瘤患者，这些都为评价新的治疗手段的有效性带来了很大的困难。如何建立儿童实体肿瘤放射治疗的效果和并发症评价系统显得越来越重要了。     总之，质子是一种新型的放疗装置，和目前广泛使用的高能光子和电子相比，质子能使放射线的能量更好地集中在所需要治疗的肿瘤靶区，而避开周围的正常器官和组织。因此可使肿瘤得到足够剂量照射，提高肿瘤局部控制率，同时可大大降低正常器官和组织放射并发症。在用质子治疗肿瘤时，高剂量区和低剂量区的界限比光子更明确，因此对靶区勾画、放疗计划设计、体位固定、质量控制和质量保证等要求均需更为严格。 参考文献： 1.    Suit, H., et al., Proton beams to replace photon beams in radical dose treatments. 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