慢性收缩性心力衰竭治疗指南

慢性收缩性心力衰竭治疗指南 中华医学会心血管病学分会　中华心血管病杂志编辑委员会 一、心力衰竭患者的临床评定 （一）临床评估 1、心脏病性质及程度判断  收缩期心力衰竭的临床表现为 :①左心室增大、左心室收缩末期容量增加及ＬＶＥＦ≤ 40%。 ②有基础心脏病的病史、症状及体征。③有或无呼吸困难、乏力和液体潴留 (水肿 )等症状。 （1）根据病史及体格检查 ,提供各种心脏病的病因线索 ,如冠心病、心脏瓣膜病、高血压、心肌病和先天性心脏病。根据临床症状及体征判断左心衰竭、右心衰竭或全心衰竭。 （2）二维超声心动图(2ＤＥ)及多普勒超声检查:①诊断心包、心肌或心脏瓣膜疾病。②定量或定性房室内径,心脏几何形状,室壁厚度,室壁运动,心包、瓣膜及血管结构,瓣膜狭窄定量、关闭不全程度,测量ＬＶＥＦ,左室舒张末期容量(ＬＶＥＤＶ)和收缩末期容量 (ＬＶＥＳＶ)。③区别舒张功能不全和收缩功能不全,ＬＶＥＦ≤40%为左室收缩功能不全。ＬＶＥＦ还能鉴别收缩功能不全或其他原因引起的心力衰竭。④ＬＶＥＦ及ＬＶＥＳＶ是判断收缩功能和预后的最有价值的指标。左室收缩末期容量指数(ＬＶＥＳＶＩ =ＬＶＥＳＶ/体表面积)达45ml/ｍ2的冠心病患者 ,其死亡率增加3倍。⑤为治疗效果提供客观指标。 在左室扩大、呈球形及左室短径已大于长径的1/2时 ,通过Ｍ型超声心动图左室短径的测量 ,用立方法计算左室容量及ＬＶＥＦ显然有很大的局限性 ,尤其当存在节段性室壁运动异常时 ,Ｍ型心脏超声测量会产生误差 ,故推荐采用 2ＤＥ的改良Simpson法测量左室容量及ＬＶＥＦ。2ＤＥ与造影或尸检比较 ,测量左室容量和ＬＶＥＦ相关较好 ,但准确数据的采集取决于心室图像内膜的清晰度 ,并要求有较好的重复性。在某些老龄、肥胖和肺气肿患者 ,获得满意的 2ＤＥ图像较为困难 ,故临床应用受到一定的限制。由于超声检查简便、价廉、便于床旁检查及重复检查 ,故左室功能的测定还是以2ＤＥ最为普遍。 (3)核素心室造影及核素心肌灌注显像 :核素心室造影可准确测定左室容量、ＬＶＥＦ及室壁运动。核素心肌灌注显像可诊断心肌缺血和心肌梗死 ,对鉴别扩张型心肌病和缺血性心肌病有一定帮助。 (4) Ｘ线胸像:提供心脏增大 ,肺淤血、肺水肿及原有肺部疾病信息。 (5) 心电图:提供既往心肌梗死 ,左室肥厚 ,广泛心肌损害及心律失常信息。 (6) 冠状动脉造影 :有心绞痛或既往有心肌梗死 ,需血管重建者或临床怀疑冠心病者应行冠状动脉造影 ,也可鉴别缺血性和非缺血性心肌病。但冠状动脉造影不能判断存活心肌。存活心肌的评估对陈旧性心肌梗死患者血管重建的必要性至关重要。有心肌存活的患者,血管重建可有效改善左室功能。 (7)目前应用于临床判断存活心肌的方法有:①刺激心肌收缩力储备的小剂量多巴酚丁胺超声心动图负荷试验 (ＤＳＥ)。②)核素心肌灌注显像( 201Ｔｌ和99Ｔｃｍ-ＭＩＢＩ ＳＰＥＣＴ)及代谢示踪剂氟脱氧葡萄糖(ＦＤＧ)判断心肌活性的正电子发射断层摄影(ＰＥＴ)。 小剂量多巴酚丁胺超声心动图负荷试验评估存活心肌的临床应用价值已为临床所公认 ,其诊断存活心肌的敏感性为 80%～ 85% ,特异性为 85%。由于方法简便、安全、价格低廉 ,可作为评估存活心肌的首选方法。201Ｔｌ再注射心肌显像是一种比较可靠的评价存活心肌的方法。硝酸酯99Ｔｃｍ-ＭＩＢＩ心肌显像可提高评价存活心肌的准确性。核素诊断心肌存活性的敏感性为 9 0% ,特异性 70%。ＰＥＴ灌注、代谢显像是评价存活心肌的最可靠的无创方法 ,但价格昂贵 ,技术复杂 ,目前尚不能成为常规检查手段。 （8）心肌活检:对不明原因的心肌病诊断价值有限 ,有助于明确心肌炎症性或浸润性病变的诊断。 2、心功能不全的程度判断 （1）ＮＹＨＡ心功能分级 :Ⅰ级 :日常活动无心力衰竭症状。Ⅱ级 :日常活动出现心力衰竭症状(呼吸困难、乏力 )。Ⅲ级 :低于日常活动出现心力衰竭症状。Ⅳ级 :在休息时出现心力衰竭症状。心力衰竭患者的ＬＶＥＦ与心功能分级症状并非完全一致。 （2）6min步行试验 :在特定的情况下 ,测量在规定的时间内步行的距离。虽然心力衰竭患者在 6min内步行的距离可能受到医师诱导或患者的主观能动性的影响 ,但此方法安全、简便、易行 ,已逐渐在临床应用。6mim步行距离不但能评定患者的运动耐力 ,而且可预测患者预后。ＳＯＬＶＤ(Studies of Left Ventricular Dysfunction)试验亚组分析显示 ,6min步行距离短的与距离长的患者比较 ,在 8个月的随诊期间 ,死亡率前者为 10.23% ,后者为 2 .9 9 % (Ｐ =0 .01) ;心力衰竭的住院率 ,前者为 22 .16% ,后者为1 .9 9 % (Ｐ <0 .0001) ,提示 6min步行距离短的患者预后差。 3、液体潴留及其严重程度判断  每次随诊时应患者的体重 ,注意颈静脉充盈的程度及肝颈静脉回流征,并注意肺和肝充血的程度 (肺部啰音 ,肝脏肿大 ) ,检查下肢和骶部水肿 ,腹部移动性浊音以发现腹水。液体潴留的判断对决定是否需要利尿剂治疗十分重要 ,短时间内体重增加是液体潴留的可靠指标 ,故体重测量是有用的判断液体潴留的方法。 4、其他生理功能评价  有创性血液动力学检查主要用于严重威胁生命 ,并对治疗无反应的泵衰竭或需对呼吸困难和低血压休克作鉴别诊断时。有心律失常时可作 24ｈ动态心电图记录。 （二）心力衰竭治疗评估 1、临床状况的评估 （1）数十年来 ,临床一直普遍沿用ＮＹＨＡ心功能分级来评价心力衰竭治疗后症状的变化。 （2）6min步行试验作为心力衰竭患者运动耐力的客观指标 ,可用来评价药物治疗效果。 2、疾病进展的评估 （1）死亡率 :死亡率是临床预后的主要指标 ,为此 ,大系列临床试验设计以存活率来评价治疗效果已对临床实践产生重要影响。但是 ,死亡率并不能完全评价疾病的进展 ,不少心力衰竭患者虽然存活但症状恶化 ,需多次反复住院 ,并且需要强化和昂贵的治疗。因此 ,需要结合疾病进展情况来综合评定。 （2）综合评价疾病进展包括以下方面 :①死亡。②猝死。③症状恶化 (ＮＹＨＡ心功能分级加重 )。④因心力衰竭加重需要增加药物剂量或增加新药治疗。⑤因心力衰竭或其他原因需住院治疗 ,其中住院事件在临床和经济效益方面最有意义。 二、心力衰竭的预防 （一）防止初始的心肌损伤 冠状动脉疾病和高血压已逐渐上升为心力衰竭的主要病因 ,积极控制血压、血糖、调脂治疗和戒烟等 ,可减少发生心力衰竭的危险性。 4Ｓ(Scandinavian Simvastatin Survival Study)试验表明 ,降低胆固醇后 ,不仅使总死亡率降低 30% ,而且发生心力衰竭的危险性亦降低了 20% (Ｐ =0 .015)。ＳＨＥＰ(Systolic Hypertension in the Elderly Program)试验显示 ,降低血压使卒中危险性降低 30% ,心力衰竭危险性降低 49 % (Ｐ <0 .001) ,特别是以往有心肌梗死史者 ,发生心力衰竭的危险性降低达 81% (Ｐ =0.002)。ＨＯＰＥ (Heart Outcomes Prevention Evaluation study)试验显示 ,对心血管病高危人群不伴有心力衰竭或左室功能低下者应用雷米普利治疗 ,心血管事件的复合危险性降低 22% ;心力衰竭的危险性亦降低 16%。除了积极控制上述心血管危险因素外 ,在国内控制Ａ组β溶血性链球菌感染 ,预防风湿热和瓣膜性心脏病 ,戒除酗酒以防止酒精中毒性心肌病亦是重要的。 (二)防止心肌进一步损伤 急性心肌梗死期间 ,溶栓治疗或冠状动脉血管成形术 ,使有效再灌注的心肌节段得以防止缺血性损伤。临床试验已证明可降低死亡率和发生心力衰竭的危险性。对近期从心肌梗死恢复的患者 ,应用神经内分泌拮抗剂 (ＡＣＥ抑制剂或 β 受体阻滞剂 ) ,可降低再梗死或死亡的危险性 ,特别是心肌梗死时伴有心力衰竭的患者。ＡＣＥ抑制剂和β 受体阻滞剂合并应用可有互补效益。急性心肌梗死无心力衰竭的患者 ,应用阿司匹林可降低再梗死的危险而有利于防止心力衰竭。 (三)防止心肌损伤后的恶化 已有左室功能不全 ,不论是否伴有症状 ,应用ＡＣＥ抑制剂均可防止发展成严重心力衰竭的危险性 ,有以下的临床试验加以证实。ＳＡＶＥ(Survival And Ventricular Enlargement study)试验、ＡＩＲＥ(Acute Infarction Ramipril Efficacy study )试验、ＴＲＡＣＥ(Trandolapril Cardiac Evaluation)试验 ,均入选心肌梗死后患者 ,应用ＡＣＥ抑制剂分别使总死亡率降低19 %、27%和 22% ;心力衰竭发生的危险性降低22%、23%和 29 %。ＳＯＬＶＤ(Studies Of Left Ventricular Dysfunction)预防试验 ,观察缺血或非缺血性心脏病 ,ＬＶＥＦ≤ 35%、无或仅有轻度心力衰竭症状的患者应用依那普利治疗 ,使因心力衰竭死亡和住院的复合危险性降低20%。 三、心力衰竭一般治疗 （一）去除或缓解基本病因 所有心力衰竭患者都应对导致心力衰竭的基本病因进行评价。凡有原发性瓣膜病并心力衰竭ＮＹＨＡ心功能Ⅱ级及以上 ,主动脉瓣疾患有晕厥、心绞痛的患者均应予手术修补或置换瓣膜。缺血性心肌病心力衰竭患者伴心绞痛 ,左室功能低下但证实有存活心肌的患者 ,冠状动脉血管重建术可望改善心功能。其他如甲状腺功能亢进的治疗 ,室壁瘤的手术矫正等均应注意。 （二）去除诱发因素 控制感染 ,治疗心律失常特别是心房颤动并快速心室律 ;纠正贫血、电解质紊乱 ;注意是否并发肺梗死等。 （三）改善生活方式 ,降低新的心脏损害的危险性 如戒烟、戒酒 ,肥胖患者应减轻体重。控制高血压、高血脂、糖尿病。饮食宜低脂、低盐 ,重度心力衰竭患者应限制入水量 ,应每日称体重以早期发现液体潴留。 应鼓励心力衰竭患者作动态运动 ,以避免去适应状态。重度心力衰竭患者 ,可在床边小坐 ,其他不同程度的心力衰竭患者 ,可每日多次步行 ,每次 3～5min;心力衰竭稳定 ,心功能较好者 ,可在专业人员监护下进行症状限制性有氧运动 ,如步行 ,每周 3～5次 ,每次 20～ 30min。但避免作用力的等长运动。 在呼吸道疾病流行或冬春季节 ,可给予流感、肺炎球菌疫苗等以预防感染。 (四)密切观察病情演变及定期随访 应特别了解患者对饮食及药物治疗的顺从性 ,药物的不良反应等 ,及时发现病情恶化并采取措施。 (五)关于心肌能量药物的应用问题 心肌能量药物如辅酶Ｑ10、肌苷、1,6二磷酸果糖或某些激素如生长激素等常用于心力衰竭的治疗。虽然这些药物常被称为是“天然”的 ,然而 ,它们对心力衰竭的有效性和作用机制 ,短期和长期应用的安全性等均未经过验证 ,再者 ,这些制剂和已肯定的治疗心力衰竭有效药物之间是否有相互作用亦不清楚。因此 ,不推荐应用营养制剂或激素治疗。 (六)注意避免应用的药物 非甾体类抗炎药物如吲哚美辛 (消炎痛 )、Ⅰ类抗心律失常药以及大多数的钙拮抗剂均应避免应用。 四、瓣膜性心脏病心力衰竭   在瓣膜性心脏病患者 ,主要问题是瓣膜本身有机械性损害 ,而任何内科治疗或药物均不能使其消除或缓解。实验研究表明 ,单纯的心肌细胞牵拉刺激就可促发心肌重塑 ,因而治疗瓣膜性心脏病的关键就是修复瓣膜损害。 国际上较一致的是 :所有有症状的瓣膜性心脏病心力衰竭 (ＮＹＨＡ心功能Ⅱ级及以上) ,以及重度主动脉瓣病变伴有晕厥、心绞痛者 ,均必须进行介入治疗或手术置换瓣膜 ,因为有充分证据表明介入或手术治疗是有效和有益的 ,可提高长期存活率。 迄今为止,应用神经内分泌拮抗剂 ,如ＡＣＥ抑制剂、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂治疗慢性收缩性心力衰竭的长期临床试验 ,均未将瓣膜性心脏病心力衰竭患者纳入研究 ,因此没有证据表明 ,上述治疗可以改变瓣膜性心脏病心力衰竭患者的自然病程或提高存活率 ,更不能用来替代已有肯定疗效的介入或手术治疗。 ＡＣＥ抑制剂具有血管扩张作用 ,应慎用于瓣膜狭窄的患者 ,以免前负荷过度降低致心输出量减少 ,引起低血压、晕厥等。主动脉狭窄患者亦应避免应用β 受体阻滞剂等负性肌力药物。二尖瓣狭窄患者 ,左心室并无压力负荷或容量负荷过重 ,因此没有任何特殊的内科治疗。β受体阻滞剂仅适用于心房颤动并快速心室率或有窦性心动过速时。 血管扩张剂包括ＡＣＥ抑制剂主要适用于慢性主动脉瓣关闭不全 (ＡＲ)患者 ,目的是减轻后负荷 ,增加前向心排血量而减少返流。可应用于以下情况 :(1)有症状的重度ＡＲ患者 ,因其他心脏疾病或非心脏因素而不能手术者。 (2)重度心力衰竭患者 ,在换瓣手术前短期治疗以改善血液动力学异常 ,此时 ,不能应用负性肌力药。 (3)无症状ＡＲ患者 ,已有左室扩大 ,而收缩功能正常 ,可长期应用 ,以延长其代偿期。 (4)已经手术置换瓣膜 ,但仍有持续左室收缩功能异常。 无症状的慢性二尖瓣关闭不全 (ＭＲ)患者 ,ＬＶＥＦ正常时 ,并无后负荷增加 ,因此 ,应用降低后负荷的药物使患者处于低后负荷的状态是否有利尚不清楚。扩血管剂仅适用于伴有高血压的无症状性、左室功能正常的ＭＲ患者。有症状的ＭＲ患者则适用于手术治疗。 五、心力衰竭的药物治疗 (一)肯定为治疗的药物 1、利尿剂  利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收遏制心力衰竭时的钠潴留 ,减少静脉回流而减轻肺淤血 ,降低前负荷而改善心功能。常用的利尿剂有作用于Ｈｅｎｌｅ襻的襻利尿剂 ,如呋噻米,作用于远曲肾小管的噻嗪类 ,如氯噻嗪和氯噻酮 ,以及保钾利尿剂如螺内酯、氨苯喋啶、阿米洛利,后二者不受醛固酮调节。 所有利尿剂均能增加尿量和钠排泄 ,但其药理学特性各异。襻利尿剂增加尿钠排泄可达钠滤过负荷的20%～25% ,且能加强游离水的清除。除肾功能严重受损 (肌酐清除率 <5ml/min)者外 ,一般均能保持其利尿效果。相反 ,噻嗪类增加尿钠排泄的分数仅为钠滤过负荷的 5%～10% ,使游离水的排泄趋于减少 ,而且,肾功能中度损害 (肌酐清除率<3 0ml/min)时就失效。因此 ,襻利尿剂是多数心力衰竭患者的首选药物。 (1)利尿剂在心力衰竭治疗中的地位许多对照试验证明 ,利尿药物能够增加心力衰竭患者的尿钠排泄 ,减轻液体潴留的体征。这些短期研究均表明在利尿剂开始治疗后数天内 ,就可降低颈静脉压、肺淤血、腹水、外周水肿和体重。观察还证明 ,利尿剂治疗能改善心力衰竭患者的心功能、症状和运动耐量 ,但单一利尿剂治疗不能保持长期的临床稳定。至今尚无利尿剂治疗心力衰竭的长期临床试验 ,因此利尿剂对心力衰竭患者死亡率和患病率的影响还不清楚。不过多数心力衰竭干预试验的患者均同时服用利尿剂。所有这些观察均证明 ,对有液体潴留的心力衰竭患者 ,利尿剂是任何一种有效治疗策略中的必不可少的组成部分 ,但单一利尿剂治疗是不够的。 利尿剂在心力衰竭治疗中起关键作用,这是因为:①与任何其他治疗心力衰竭药物相比,利尿剂能更快地缓解心力衰竭症状 ,使肺水肿和外周水肿在数小时或数天内消退 ;相反 ,洋地黄、ＡＣＥ抑制剂或β 受体阻滞剂可能需要数周或数月方显效。 ②利尿剂是惟一能够最充分控制心力衰竭液体潴留的药物。虽然 ,洋地黄和小剂量ＡＣＥ抑制剂也能增加尿钠排泄 ,但很少有心力衰竭患者不使用利尿剂而能保持钠平衡者。试图用ＡＣＥ抑制剂替代利尿剂的试验皆导致肺和外周淤血。③合理使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键因素之一。如利尿剂用量不足造成液体潴留 ,会降低对ＡＣＥ抑制剂的反应 ;增加使用β受体阻滞剂的危险。另一方面 ,不恰当的大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足 ,增加ＡＣＥ抑制剂和血管扩张剂发生低血压的危险及ＡＣＥ抑制剂和ＡｎｇⅡ受体阻滞剂出现肾功能不全的危险。所有这些充分说明 ,恰当使用利尿剂应看做是任一有效治疗心力衰竭措施的基石。 (2 )临床应用 ①利尿剂治疗的适应证 :所有心力衰竭患者 ,有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者 ,均应给予利尿剂。ＮＹＨＡ心功能Ⅰ级患者一般不需应用利尿剂。然而 ,即使应用利尿剂后心力衰竭症状得到控制 ,临床状态稳定 ,亦不能将利尿剂作为单一治疗。利尿剂一般应与ＡＣＥ抑制剂和 β 受体阻滞剂联合应用。 ②利尿剂的起始和维持 :通常从小剂量开始 ,如呋噻米每日 20ｍｇ;氢氯噻嗪每日 25ｍｇ,并逐渐增加剂量直至尿量增加 ,体重每日减轻 0.5～ 1.0ｋｇ。利尿剂应用的目的是控制心力衰竭的液体潴留 ,一旦病情控制(肺部啰音消失 ,水肿消退 ,体重稳定 ) ,即可以最小有效量长期维持 ,一般需无限期使用。在长期维持期间 ,仍应根据液体潴留情况随时调整剂量。每日体重的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。在利尿剂治疗的同时 ,应适当限制钠盐的摄入量。 ③制剂的选择 :仅有轻度液体潴留而肾功能正常的心力衰竭患者 ,可选用噻嗪类 ,尤其适用于伴有高血压的心力衰竭患者。氢氯噻嗪 100ｍｇ/ｄ已达最大效应 (剂量 效应曲线已达平台期 ) ,再增量亦无效。有明显液体潴留 ,特别当伴有肾功能受损时宜选用襻利尿剂 ,如呋噻米。呋噻米的剂量与效应呈线性关系 ,故剂量不受限制。 ④对利尿剂的反应和利尿剂抵抗 :对利尿剂的治疗反应取决于药物浓度和进入尿液的时间过程。轻度心力衰竭患者即使小剂量利尿剂也反应良好 ,因为利尿剂从肠道吸收速度快 ,到达肾小管的速度也快。然而 ,随着心力衰竭的进展 ,肠管水肿或小肠低灌注 ,药物吸收延迟 ,加之 ,由于肾血流和肾功能减低 ,药物转运受到损害。因而当心力衰竭进展恶化时 ,常需加大利尿剂剂量。最终 ,再大的剂量也无反应 ,即出现利尿剂抵抗。此时 ,可用以下方法克服 :①静脉应用利尿剂 :如呋噻米持续静滴 ( 1～ 5ｍｇ/ｈ)。②2种或 2种以上利尿剂联合使用。③应用增加肾血流的药物 :如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胺 ( 2～5μｇ·kg- 1·min- 1)。非甾体类吲哚美辛能抑制多数利尿剂的利钠作用 ,特别是襻利尿剂 ,并促进利尿剂的致氮质血症倾向 ,应避免使用。 (3)不良作用 ①电解质丢失 :利尿剂可引起低钾、低镁血症而诱发心律失常。当肾素 血管紧张素-醛固酮系统高度激活时易于发生低钾、低镁血症。并用ＡＣＥ抑制剂 ,并给予保钾利尿剂特别是醛固酮受体拮抗剂螺内酯常能预防钾、镁的丢失 ,较补充钾盐、镁盐更为有效 ,且易耐受。ＲＡＬＥＳ(Randomized Aldactone Evaluation Study)试验表明 ,小剂量螺内酯(25ｍｇ/ｄ)与ＡＣＥ抑制剂以及襻利尿剂合用是安全的。出现低钠血症时应注意区别缺钠性低钠血症和稀释性低钠血症 ,因二者治疗原则不同。缺钠性低钠血症发生于大量利尿后 ,属容量减少性低钠血症。患者可有体位性低血压 ,尿少而比重高 ,治疗应予补充钠盐。稀释性低钠血症又称难治性水肿 ,见于心力衰竭进行性恶化患者。此时钠、水有潴留 ,而水潴留多于钠潴留 ,故属高容量性低钠血症。患者尿少而比重偏低 ,治疗应严格限制入水量 ,并按利尿剂抵抗处理。 ②神经内分泌激活 :利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌 ,特别是肾素-血管紧张素系统(ＲＡＳ)。虽然ＡｎｇⅡ水平的升高有助于支持血容量不足时的血压和肾功能 ,然而神经内分泌的短期激活会增加电解质丢失的发生率和严重程度 ;长期激活则会促进疾病的发展 ,除非患者同时接受神经内分泌拮抗剂治疗。因而,利尿剂应与ＡＣＥ抑制剂以及β受体阻滞剂联合应用。 ③低血压和氮质血症 :过量应用利尿剂可降低血压和损害肾功能 ,但低血压和氮质血症也可能是心力衰竭恶化的表现。在后一种情况下如减少利尿剂用量可使病情加剧。心力衰竭患者如无液体潴留 ,低血压和氮质血症可能与容量减少有关。这种患者如血压和肾功能的变化显著或产生症状 ,则应减少利尿剂用量。然而 ,如果患者有持续液体潴留,则低血压和氮质血症有可能是心力衰竭恶化和外周有效灌注量降低的反映,应继续维持所用的利尿剂,并短期使用能增加终末器官灌注的药物如多巴胺或多巴酚丁胺。 附：心力衰竭时利尿剂的应用要点 ．所有心力衰竭患者 ,有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者 ,均应给予利尿剂。ＮＹＨＡ心功能Ⅰ级患者一般不需应用利尿剂。   ．应用利尿剂后心力衰竭症状得到控制 ,临床状态稳定 ,亦不能将利尿剂作为单一治疗。一般应与ＡＣＥ抑制剂和β受体阻滞剂联合应用。   ．氯噻嗪适用于轻度液体潴留、肾功能正常的心力衰竭患者 ,如有显著液体潴留 ,特别当有肾功能损害时 ,宜选用襻利尿剂如呋噻米。   ．利尿剂通常从小剂量开始 (氢氯噻嗪 25ｍｇ/ｄ ,呋噻米20ｍｇ/ｄ)逐渐加量 ,氯噻嗪 100ｍｇ/ｄ已达最大效应 ,呋噻米剂量不受限制。     ．一旦病情控制 (肺部啰音消失 ,水肿消退 ,体重稳定 ),即可以最小有效量长期维持 ,一般需无限期使用。在长期维持期间 ,仍应根据液体潴留情况随时调整剂量。   ． 每日体重的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。   ．利尿剂用量不当有可能改变其他治疗心力衰竭药物的疗效和不良反应。如利尿剂用量不足致液体潴留可减弱ＡＣＥ抑制剂的疗效和增加β受体阻滞剂治疗的危险。反之,剂量过大引起血容量减少,可增加ＡＣＥ抑制剂和血管扩张剂的低血压反应及ＡＣＥ抑制剂和ＡｎｇⅡ受体阻滞剂出现肾功能不全的危险。   ．在应用利尿剂过程中 ,如出现低血压和氮质血症而患者已无液体潴留 ,则可能是利尿过量、血容量减少所致 ,应减少利尿剂剂量。如患者有持续液体潴留 ,则低血压和氮质血症很可能是心力衰竭恶化 ,终末器官灌注不足的表现 ,应继续利尿 ,并短期使用能增加肾灌注的药物如多巴胺或多巴酚丁胺。     ．出现利尿剂抵抗时 (常伴有心力衰竭恶化 ),可用以下方法 :(1)静脉给予利尿剂 ,如呋噻咪持续静滴 (1～ 5ｍｇ/ｄ)。(2)2种或 2种以上利尿剂联合应用。 (3)应用增加肾血流的 药物 ,如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胺 (2～ 5 μｇ·kg- 1·min- 1) 2、ＡＣＥ抑制剂 ＡＣＥ抑制剂有益于慢性心力衰竭的治疗主要通过 2个机制:①抑制ＲＡＳ。② 作用于激肽酶Ⅱ ,抑制缓激肽的降解 ,提高缓激肽水平。 ＡＣＥ抑制剂不仅抑制循环的ＲＡＳ,而且也抑制组织的ＲＡＳ。研究表明,组织的ＲＡＳ在心力衰竭的病理机制中起重要作用。当心肌受到急性损伤时循环的ＲＡＳ激活,血浆中ＡｎｇⅡ水平增高 ;当心脏处于相对稳定状态时,循环ＲＡＳ活性降低 ,但心脏组织ＲＡＳ仍处于持续激活状态 ;心力衰竭时,心肌ＡＣＥ活性增加 ,血管紧张素原ｍＲＮＡ水平上升 ,ＡｎｇⅡ受体密度增加。实验研究更表明ＡｎｇⅡ引起培养心肌细胞和成纤维细胞ＤＮＡ和蛋白质合成。因而,组织ＲＡＳ在心肌重塑中起关键作用。 ＡＣＥ抑制剂促进缓激肽的作用与抑制ＡｎｇⅡ产生的作用同样重要。缓激肽降解减少可引起扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。动物实验证实 ,ＡＣＥ抑制剂对心室重塑和生存率的有益影响 ,在应用ＡｎｇＩＩ受体阻滞剂的实验中未能见到 ,且在合并使用激肽抑制剂时,ＡＣＥ抑制剂的有利作用即被对消。在临床上长期应用ＡＣＥ抑制剂时 ,尽管循环中ＡｎｇⅡ水平不能持续抑制 ,但ＡＣＥ抑制剂仍能发挥长期效益。并用阿司匹林,阻断了缓激肽介导的前列腺素合成,会减弱ＡＣＥ抑制剂对血液动力学和预后的有益作用。这些资料清楚表明,ＡＣＥ抑制剂的有益作用至少部分是由缓激肽所致。 (1)临床试验结果:  SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction)试验对象为 2569例缺血性或非缺血性心肌病伴轻、中度心力衰竭患者 (ＮＹＨＡ心功能Ⅱ级和Ⅲ级 ) ,平均随访 41个月。结果证实依那普利可降低总病死率 16% (一级终点 ) (Ｐ =0 .0036) ,降低因心力衰竭住院或死亡危险的 26% (Ｐ <0 .0001)。Ｖ-ＨｅＦＴⅡ(Veterans Heart Failure Trial II)试验中 804例缺血性或非缺血性心肌病伴轻中度心力衰竭患者 (ＮＹＨＡ心功能Ⅱ级和Ⅲ级 )随机分为依那普利组(最大剂量20ｍｇ/ｄ)或肼屈嗪 ( 300ｍｇ/ｄ)加硝酸异山梨酯 ( 160ｍｇ/ｄ)组 ,平均随访 2  5年。结果与血管扩张剂联合组比较 ,依那普利组死亡的危险性降低 28% (Ｐ =0  016)。CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study)试验观察 253例缺血性或非缺血性心肌病伴严重心力衰竭 (ＮＹＨＡ心功能Ⅳ级)患者随访 6个月。结果显示 ,依那普利可降低总病死率 27% (Ｐ =0 .003)。 迄今为止 ,已有 39个应用ＡＣＥ抑制剂治疗心力衰竭的临床试验 ( 8308例心力衰竭 ,1361例死亡) ,不包括心肌梗死后患者。所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭 ,ＬＶＥＦ<45% ,在利尿剂基础上加用ＡＣＥ抑制剂 ,并用或不用地高辛。结果都能改善临床症状 ,对轻、中、重度心力衰竭均有效,亦包括妇女、老人和不同病因的患者 ,使死亡的危险性下降24% ( 9 5%可信限 13%～33% )。亚组分析进一步表明ＡＣＥ抑制剂能延缓心室重塑 ,防止心室扩大的发展 ,包括无症状心力衰竭患者。这些临床试验奠定了ＡＣＥ抑制剂作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位。 (2 )临床应用 ①适应证 : ①所有左心室收缩功能不全 (ＬＶＥＦ<40% )的患者 ,均可应用ＡＣＥ抑制剂 ,除非有禁忌证或不能耐受 ;无症状的左室收缩功能不全 (ＮＹＨＡ心功能Ⅰ级 )患者亦应使用 ,可预防和延缓发生心力衰竭 ;伴有体液潴留者应与利尿剂合用。②适用于慢性心力衰竭 (轻、中、重度 )患者的长期治疗 ,不能用于抢救急性心力衰竭或难治性心力衰竭正在静脉用药者 ,只有长期治疗才有可能降低病死率。为了达到长期治疗之目的 ,医师和患者都应了解和坚信以下事实 :症状改善往往出现于治疗后数周至数月 ,即使症状改善不显著 ,ＡＣＥ抑制剂仍可减少疾病进展的危险性。ＡＣＥ抑制剂治疗早期可能出现一些不良反应 ,但一般不会影响长期应用。 ②禁忌证或须慎用ＡＣＥ抑制剂的情况 :对ＡＣＥ抑制剂曾有致命性不良反应的患者 ,如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女 ,绝对禁用ＡＣＥ抑制剂。以下情况须慎用 :双侧肾动脉狭窄;血肌酐水平显著升高 [>225.2μmol/Ｌ( 3ｍｇ/ｄｌ) ];高血钾症 ( >5  5mmol/Ｌ);低血压 (收缩压 <9 0ｍｍＨｇ) ,低血压患者需经其他处理 ,待血液动力学稳定后再决定是否应用ＡＣＥ抑制剂。 (3)应用方法 :①起始剂量和递增方法 :治疗前应注意利尿剂已维持在最合适剂量。因液体潴留可减弱ＡＣＥ抑制剂的疗效 ;而容量不足又可加剧ＡＣＥ抑制剂的不良反应。ＡＣＥ抑制剂应用的基本原则是从很小剂量起始 ,逐渐递增 ,直至达到目标剂量 (表1)。一般每隔 3～ 7ｄ剂量倍增 1次。剂量调整的快慢取决于每个患者的临床状况。有低血压史、低钠血症、糖尿病、氮质血症以及服用保钾利尿剂者 ,递增速度宜慢。ＡＣＥ抑制剂的耐受性约 9 0%。 ②目标剂量和最大耐受剂量 :在上述的随机对照临床试验中 ,ＡＣＥ抑制剂的剂量不是根据患者治疗反应而定的 ,而是达到了规定的目标剂量。临床上小剂量应用现象十分普遍 ,以为小剂量也同样有效而且更好 ,这是一种误解。一些研究表明 ,大剂量较之小剂量对血液动力学、神经内分泌、症状和预后产生更大作用。赖诺普利治疗和生存评价研究中大剂量组 ( 32.5～35ｍｇ/ｄ)减少死亡和住院的复合危险性的作用优于小剂量组 ( 2 .5～ 5.0ｍｇ/ｄ) ,而耐受性两组相同。因此应该尽量将剂量增加到目标剂量或最大耐受剂量。③维持应用 :一旦剂量调整到目标剂量或最大耐受剂量 ,应终生使用。ＡＣＥ抑制剂良好治疗反应通常要到 1～ 2个月或更长时间才显示出来 ,但即使症状改善并不明显 ,仍应长期维持治疗 ,以减少死亡或住院的危险性。撤除ＡＣＥ抑制剂有可能导致临床状况恶化 ,应予避免。④不同类型ＡＣＥ抑制剂的效果和选择 :目前已有的证据表明 ,ＡＣＥ抑制剂治疗慢性收缩性心力衰竭是一类药物的效应 ,各种ＡＣＥ抑制剂对心力衰竭患者的症状、临床状况、死亡率或疾病进展均无差别。各种ＡＣＥ抑制剂药理学的差别如组织选择性、ＡＣＥ结合部位、短或长效等 ,对临床影响不大。因此在临床实践中 ,各种ＡＣＥ抑制剂均可应用。 表 1　常用ＡＣＥ抑制剂的参考剂量 药物                起始剂量                    目标剂量 卡托普利              6 .25ｍｇ ,3次 /ｄ          25～ 50ｍｇ , 3次 /ｄ 依那普利              2  5ｍｇ ,1次 /ｄ          10ｍｇ ,2次 /ｄ 培哚普利              2ｍｇ ,1次 /ｄ            4ｍｇ ,1次 /ｄ 雷米普利              1 .25～ 2  5ｍｇ ,1次 /ｄ  2 .5～ 5ｍｇ ,2次 /ｄ 苯那普利              2 .5ｍｇ ,1次 /ｄ          5～ 10ｍｇ ,2次 /ｄ 福辛普利              10ｍｇ ,1次 /ｄ            20～ 40ｍｇ ,1次 /ｄ 西拉普利              0 .5ｍｇ ,1次 /ｄ          1～ 2 .5ｍｇ ,1次 /ｄ 赖诺普利              2 .5ｍｇ ,1次 /ｄ          5～ 20ｍｇ ,1次 /ｄ   注 :参考欧洲心脏病学会心力衰竭指南 (4)不良反应 ＡＣＥ抑制剂有二方面的不良反应 :①与ＡｎｇⅡ抑制有关的不良反应包括 :低血压、肾功能恶化、钾潴留 ;②激肽积聚有关的不良反应 ,如咳嗽和血管性水肿。 低血压 :很常见 ,在治疗开始几天或增加剂量时易发生。ＲＡＳ激活明显的患者 ,发生早期低血压反应的可能性最大 ,这些患者往往有显著的低钠血症 ( <130ｍｍｏｌ/Ｌ)或新近明显或快速利尿。防止方法 :①密切观察下坚持以极小剂量起始。②先停用利尿剂 1～ 2ｄ,以减少患者对ＲＡＳ的依赖性。首剂给药如果出现症状性低血压 ,重复给予同样剂量时不一定也会出现症状 ,只要没有明显的体液潴留现象 ,可减少利尿剂剂量或放宽盐的限制以减少对ＲＡＳ的依赖性。多数患者经适当处理后仍适合应用ＡＣＥ抑制剂长期治疗。 肾功能恶化 :肾脏灌注减少时肾小球滤过率明显依赖于ＡｎｇⅡ介导的出球小动脉收缩的患者 ,如ＮＹＨＡ心功能Ⅳ级或低钠血症的患者易致肾功能恶化。ＡＣＥ抑制剂使用后肌酐显著升高 [>442μｍｏｌ/Ｌ( 0 .5ｍｇ/ｄｌ) ]者严重心力衰竭较轻、中度心力衰竭者多见。伴肾动脉狭窄或合用非甾体类抗炎制剂者易发生。减少利尿剂剂量 ,肾功能通常会改善 , 不需要停用ＡＣＥ抑制剂。如因液体潴留而不能减少利尿剂剂量 ,权衡利弊以“容忍”轻、中度氮质血症 ,维持ＡＣＥ抑制剂治疗为宜。服药后 1周应检查肾功能 ,尔后继续监测 ,如血清肌酐增高 >225 .2μmol/Ｌ( 3ｍｇ/ｄｌ)应停用ＡＣＥ抑制剂。 高血钾 :ＡＣＥ抑制剂阻止醛固酮合成而减少钾的丢失 ,心力衰竭患者可能发生高钾血症 ,严重者可引起心脏传导阻滞。肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂 ,尤其合并糖尿病时易发生高钾血症。ＡＣＥ抑制剂应用后 1周应复查血钾 ,如血钾≥ 5.5ｍｍｏｌ/Ｌ ,应停用ＡＣＥ抑制剂。 咳嗽 :ＡＣＥ抑制剂引起的咳嗽特点为干咳 ,见于治疗开始的几个月内 ,要注意排除其他原因尤其是肺部瘀血所致的咳嗽。停药后咳嗽消失 ,再用干咳重现 ,高度提示ＡＣＥ抑制剂是引起咳嗽的原因。咳嗽不严重可以耐受者 ,应鼓励继续用ＡＣＥ抑制剂。如持续咳嗽 ,影响正常生活 ,可考虑停用 ,并改用ＡｎｇⅡ受体阻滞剂。 血管性水肿 :血管性水肿较为罕见 ( <1% ) ,但可出现声带水肿 ,危险性较大 ,应予注意。多见于首次用药或治疗最初 24ｈ内。由于可能是致命性的 ,因此如临床上一旦疑为血管神经性水肿 ,患者应终生避免应用所有的ＡＣＥ抑制剂。 总之 ,ＡＣＥ抑制剂目前已确定是治疗慢性收缩性心力衰竭的基石。所谓标准治疗或常规治疗就是ＡＣＥ抑制剂单用或加用利尿剂 ,ＮＹＨＡ心功能Ⅱ、Ⅲ级患者加用β受体阻滞剂 ,地高辛可合用亦可不用。 附:ＡＣＥ抑制剂在心力衰竭的应用要点 ·全部收缩性心力衰竭患者必须应用ＡＣＥ抑制剂 ,包括无症状性心力衰竭 ,ＬＶＥＦ <45%者 ,除非有禁忌证或不能耐受。     ·必须告知患者 :(1)疗效在数周或数月后才出现 ,即使症状未见改善 ,仍可降低疾病进展的危险性。 (2)不良反应可能早期就发生 ,但不妨碍长期应用。     ·ＡＣＥ抑制剂需无限期、终生应用。     ·ＡＣＥ抑制剂一般与利尿剂合用 ,如无液体潴留时亦可单独应用 ,一般不需补充钾盐。ＡＣＥ抑制剂亦可与 β 受体阻滞剂和 (或 )地高辛合用。     ·ＡＣＥ抑制剂禁忌证或须慎用的情况 :对ＡＣＥ抑制剂曾有致命性不良反应的患者 ,如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女 ,绝对禁用ＡＣＥ抑制剂。以下情况须慎用 :(1)双侧肾动脉狭窄。 (2)血肌酐水平显著升高 [>225.2μmol/Ｌ(3ｍｇ/ｄｌ)]。 (3)高血钾症 (>5 .5mmol/Ｌ)。 (4)低血压 (收缩压 <9 0ｍｍＨｇ):低血压患者需经其他处理 ,待血液动力学稳定后再决定是否应用ＡＣＥ抑制剂。     ·ＡＣＥ抑制剂的剂量 :必须从极小剂量开始 ,如能耐受则每隔 3～ 7ｄ剂量加倍。滴定剂量及过程需个体化 ,起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量。起始治疗后 1～2周内应监测肾功能和血钾 ,以后定期复查。根据ＡＴＬＡＳ临床试验结果 ,推荐应用大剂量。ＡＣＥ抑制剂的目标剂量或最大耐受量不根据患者治疗反应来决定 ,只要患者能耐受 ,可 一直增加到最大耐受量 ,一旦达到最大耐受量后 ,即可长期维持应用。 3、β 受体阻滞剂 肾上腺素能受体通路的过度激活对心脏有害。人体衰竭心脏去甲肾上腺素 (ＮＥ)的浓度已足以产生心肌细胞的损伤。体外试验证明 ,ＮＥ刺激心肌细胞肥大和胚胎基因的再表达。成年大鼠心肌细胞培养模型显示 ,ＮＥ通过 β1 受体通路使心肌细胞产生凋亡。体外试验证明 ,ＮＥ作用于 β 受体刺激成纤维细胞ＤＮＡ和蛋白质合成。过度表达人体 β1 受体、Ｇas蛋白的转基因小鼠模型 ,产生显著的心肌病表型 ,最终心腔扩大 ,收缩功能障碍。Ｇs蛋白过度表达的模型还使心肌细胞凋亡增加。过度表达人体β2 受体的转基因小鼠与其他心肌病遗传模型交配的交叉模型 ,心力衰竭和心肌重塑加速。慢性β受体阻断可防止心肌病的发展。上述资料充分说明慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑 ,而β1 受体信号转导的致病性明显大于 β2、α1受体。这就是应用β 受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的理论基础。 目前有证据用于心力衰竭的β 受体阻滞剂有选择性 β1 受体阻滞剂 ,如美托洛尔、比索洛尔 ,兼有β1 、β2和α1 受体阻滞作用的制剂 ,如卡维地洛、布新洛尔。 (1)临床试验结果 ①美托洛尔 :ＭＥＲＩＴ-ＨＦ (Metoprolol ＣＲ/ＸＬ Randonmised Intervention Ttial jin Heart Failure)共入选3 9 9 1例缺血性或非缺血性心肌病、ＮＹＨＡ心功能Ⅱ～Ⅳ级患者 ,平均随访 18个月。由于美托洛尔缓释片组总死亡率显著降低 34% (Ｐ =0 .006)而提前结束试验。此外 ,心血管死亡率降低 38% (Ｐ =0 .00003) ,心力衰竭引起的死亡降低 49 % (Ｐ =0  0023) ,特别是猝死下降了 41% (Ｐ =0 .0002)。亚组分析显示 ,7 9 5例ＬＶＥＦ <25 % (平均 19 % ) ,ＮＹＨＡ心功能Ⅲ～Ⅳ级严重心力衰竭患者 ,美托洛尔缓释片组 (ｎ=39.9 )与安慰剂组 (ｎ =39.6 )的年死亡率分别为 11.7 %和 19 .1% ,死亡危险性降低 39 % (Ｐ =0.008 6 ) ,猝死降低 45 % (Ｐ =0.024)。 ②比索洛尔 :ＣＩＢＩＳⅡ (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II)入选 2647例缺血性或非缺血性心肌病伴中、重度心力衰竭患者 (主要是ＮＹＨＡ心功能Ⅲ级) ,比索洛尔最大剂量 10ｍｇ/ｄ,平均随访 16个月。总死亡率降低 34% (Ｐ <0 .0004) ,任何原因的住院率降低 20% (Ｐ =0.0006) ,心力衰竭恶化的住院率降低 36% (Ｐ <0 .0001) ,猝死降低 44% (Ｐ =0.001)。由于上述结果 ,本试验亦提前结束。 ③卡维地洛 :ＵＳ卡维地洛试验由四项试验组成 ,共入选 109 4例缺血性或非缺血性心肌病患者。其中 3、4项试验均未能达到预定的主要终点 ,即改善运动耐量 ,但均降低死亡和住院的复合危险性 (二级终点 )。有关存活率的综合分析 ,安慰剂组死亡率7.8% (ｎ=31) ,卡维地洛组死亡率 3.2% (ｎ=22) ,卡维地洛组降低死亡危险性 65% (Ｐ =0.0001) (非事先设定的终点 ) ,因而提前结束试验。ＣＯＰＥＲＮＩＣＵＳ试验 (Carvedilol Prospective Randomied Cumulative Survival trial)入选 2289例休息或轻微活动时有心力衰竭症状 ,ＬＶＥＦ <25% (平均 19  8% )的严重心力衰竭患者 ,平均随访 10 .4个月 ,安慰剂组年死亡率 19.7% ,卡维地洛组显著降低死亡率 35%(Ｐ =0.0014)而提前结束试验。 ④布新洛尔 :ＢＥＳＴ试验 (Beta-blocker Evaluation Survival Trial)共入选 2708例ＮＹＨＡ心功能Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭患者 ,以ＮＹＨＡ心功能Ⅲ级为主 (占92% )。布新洛尔降低死亡率 10% ,但未达统计学差异 (Ｐ =0 .13)。二级终点心血管死亡率降低 14%(Ｐ =0 .04) ,心力衰竭的住院率降低 22% (Ｐ <0 .001)。由于总死亡率无显著降低而提前结束。 ⑤小结 :目前为止 ,已有 20个以上随机对照试验 ,超过 10000例心力衰竭患者应用 β 受体阻滞剂治疗。所有入选患者均是收缩功能障碍 (ＬＶＥＦ <45% ) ,ＮＹＨＡ心功能分级主要是Ⅱ、Ⅲ级。结果均显示 ,长期治疗慢性心力衰竭 ,能改善临床情况、左室功能 ,降低死亡率和住院率。这些试验都是在应用ＡＣＥ抑制剂和利尿剂的基础上加用 β 受体阻滞 剂。根据荟萃分析 ,39个应用ＡＣＥ抑制剂的临床试验 ( 8308例心力衰竭、1361例死亡 ) ,死亡危险性下降 24% ( 95%ＣＩ 13%～ 33% ) ,而 β 受体阻滞剂并用ＡＣＥ抑制剂的荟萃分析 ,死亡危险性下降 36%( 9 5%ＣＩ 25%～ 45% ) ,提示同时抑制二种神经内分泌系统可产生相加效应。 (2)临床应用 适应证 :所有ＮＹＨＡ心功能Ⅱ、Ⅲ级患者病情稳定 ,ＬＶＥＦ<40%者 ,均必须应用β 受体阻滞剂 ,除非有禁忌证或不能耐受。上述患者应尽早开始应用β 受体阻滞剂 ,不要等到其他疗法无效时才用 ,因患者可能在延迟用药期间死亡。而 β 受体阻滞剂如能早期应用 ,有可能防止死亡。应在ＡＣＥ抑制剂和利尿剂的基础上加用 β 受体阻滞剂 ,洋地黄亦可应用。病情不稳定的或ＮＹＨＡ心功能Ⅳ级的心力衰竭患者 ,一般不用 β 受体阻滞剂。但ＮＹＨＡ心功能Ⅳ级患者 ,如病情已稳定 ,无液体潴留 ,体重恒定 ,且不需要静脉用药者 ,可考虑在严密监护下 ,由专科医师指导应用。 β 受体阻滞剂是一作用强大的负性肌力药 ,治疗初期对心功能有抑制作用 ,但长期治疗 (≥ 3个月)则一致改善心功能 ,ＬＶＥＦ增加。因此 ,β 受体阻滞剂只适用于慢性心力衰竭的长期治疗 ,绝对不能作为“抢救”治疗应用于急性失代偿性心力衰竭 ,难治性心力衰竭需要静脉应用正性肌力药和因大量液体潴留需强力利尿者。 虽然 β 受体阻滞剂能掩盖低血糖的症状 ,但有资料表明糖尿病患者获益更多 ,所以心力衰竭伴糖尿病者仍可应用。 医师应向患者交待 :①症状改善常在治疗 2～3个月后才出现。②即使症状未能改善 ,β 受体阻滞剂仍能减少疾病进展的危险。③不良反应可在治疗早期就发生 ,但一般并不妨碍长期治疗。 禁忌证 :支气管痉挛性疾病、心动过缓 (心率 <60次 /min)、二度及以上房室传导阻滞 (除非已安装起搏器)均不能应用。 临床应用注意点 :①需从极低剂量开始 ,如美托洛尔缓释片 12.5ｍｇ每天 1次 ,比索洛尔 1. 25ｍｇ每天 1次 ,卡维地洛 3.125ｍｇ每天 2次。如患者能耐受前一剂量 ,可每隔 2～ 4周将剂量加倍 ,如前一较低剂量出现不良反应 ,可延迟加量直至不良反应消失。如此谨慎的用药 ,则 β 受体阻滞剂的早期不良反应一般均不需停药。临床试验β 受体阻滞剂的耐受性为 85%～ 9 0%。②起始治疗前和治疗期间患者必须体重恒定 ,已无明显液体潴留 ,利尿剂已维持在最合适剂量。如患者有体液不足 ,易产生低血压 ;如有液体潴留 ,则有增加心力衰竭恶化的危险。③如何确定最大剂量 :确定β 受体阻滞剂治疗心力衰竭的剂量 ,原则与ＡＣＥ抑制剂相同 ,并不按患者的治疗反应来定 ,应增加到事先设定的靶剂量。如患者不能耐受靶剂量 ,亦可用较低剂量 ,即最大耐受量。临床试验表明高剂量优于低剂量 ,但低剂量仍能降低死亡率 ,因此如不能耐受高剂量 ,低剂量仍应维持应用。目标剂量如何确定 ,目前尚不明确 ,可参考临床试验所用的最大剂量。因国人缺少有关资料 ,而且 β 受体阻滞剂的个体差异很大 ,因此治疗宜个体化 ,以达到最大耐受量 ,但清醒静息心率不宜 <55次 /min。一旦达到目标剂量或最大耐受量后 ,一般长期维持并不困难。应避免突然撤药 ,以防引起病情显著恶化。如在β 受体阻滞剂用药期间 ,心力衰竭有轻或中度加重 ,首先应调整利尿剂和ＡＣＥ抑制用量 ,以达到临床稳定。如病情恶化需静脉用药时 ,可将 β 受体阻滞剂暂时减量或停用 ,病情稳定后再加量或继续应用。如需静脉应用正性肌力药时 ,磷酸二酯酶抑制剂较β 受体激动剂更为合适 ,因后者的作用可被 β 受体阻滞剂所拮抗。④必须监测以下情况 :低血压 :特别是有α 受体阻滞作用的制剂易于发生。一般在首剂或加量的 24～ 48ｈ内发生。通常重复用药后可自动消失。为减少低血压的危险 ,可将ＡＣＥ抑制剂或血管扩张剂减量或与 β 受体阻滞剂在每日不同的时间应用 ,以后再恢复ＡＣＥ抑制剂的用量。一般情况下 ,不主张将利尿剂减量 ,因恐引起液体潴留 ,除非上述措施无效。液体潴留与心力衰竭 :常在起始治疗 3～ 5ｄ后体重增加 ,如不处理 ,1～ 2周后常致心力衰竭恶化 ,因此 ,应要求患者每日称体重 ,如有增加 ,应立即增加利尿剂用量 ,直至体重恢复到治疗前水平。心动过缓和房室传导阻滞 :低剂量 β 受体阻滞剂不易发生这类不良反应 ,但在增量过程中 ,危险性亦逐渐增加。如心率 <55次 /ｍｉｎ或出现二、三度房室传导阻滞 ,应将β 受体阻滞剂减量或停用。此外 ,医生应注意药物相互作用的可能性。 β 受体阻滞剂制剂的选择 :临床试验表明 ,选择性 β1 受体阻滞剂与非选择性 β兼α1 受体阻滞剂同样可降低死亡率和罹患率。二种制剂究竟何者为优 ,目前虽有一些试验 ,但样本量偏小 ,力度不够 ,使用的是血液动力学等替代终点等 ,因而尚不足以定论。目前的意见是 :选择性 β1 受体阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性 β兼α1 受体阻滞剂卡维地洛均可用于慢性心力衰竭。 附β 受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点     •所有慢性收缩性心力衰竭 ,ＮＹＨＡ心功能Ⅱ、Ⅲ级患者 ,ＬＶＥＦ <40%,病情稳定者 ,均必须应用 β 受体阻滞剂 ,除非有禁忌证或不能耐受。     •应告知患者 :(1)症状改善常在治疗 2～ 3个月后才出现 ,即使症状不改善 ,亦能防止疾病的进展。 (2)不良反应常发生在治疗早期 ,一般不妨碍长期用药。 •β 受体阻滞剂不能应用于“抢救”急性心力衰竭患者 ,包括难治性心力衰竭需静脉给药者。     •ＮＹＨＡ心功能Ⅳ级心力衰竭患者 ,需待病情稳定 (4ｄ内未静脉用药 ;已无液体潴留并体重恒定 )后 ,在严密监护下由专科医师指导应用。     应在ＡＣＥ抑制剂和利尿剂基础上加用 β 受体阻滞剂、地高辛亦可应用。 　  •β 受体阻滞剂的禁忌证 支气管痉挛性疾病。 心动过缓 (心率 <60次 /ｍｉｎ)。 二度及以上房室传导阻滞 (除非已安装起搏器 )。 有明显液体潴留 ,需大量利尿者 ,暂时不能应用。 　•β 受体阻滞剂的起始和维持治疗     •起始治疗前患者已无明显液体潴留 ,体重恒定 ,利尿剂已维持在最合适剂量。     •β 受体阻滞剂必须从极小剂量开始 (美托洛尔 12 .5ｍｇ/ｄ、比索洛尔 1 .25ｍｇ/ｄ、卡维地洛 3 .125ｍｇ , 2次 /ｄ)。每2～ 4周剂量加倍。     •达最大耐用受量或目标剂量后长期维持 ,不按照患者的治疗反应来确定剂量。 　β 受体阻滞剂应用时的监测     •低血压 :特别是有α 受体阻滞作用的制剂易于发生 ,一般在首剂或加量的 24～ 48ｈ内发生。可将ＡＣＥ抑制剂或扩血管剂减量或与 β 受体阻滞剂在每日不同时间应用 ,一般 不将利尿剂减量。 •液体潴留和心力衰竭恶化 :常在起始治疗 3～ 5ｄ体重增加 ,如不处理 , 1～ 2周后常致心力衰竭恶化。应告知患者每日称体重 ,如有增加 ,立即加大利尿剂用量。     •心动过缓和房室阻滞 :与 β 受体阻滞剂剂量大小成正比 ,如心率 <55次 /ｍｉｎ ,或出现二、三度房室传导阻滞 ,应将β 受体阻滞剂减量或停用。 4、洋地黄制剂 洋地黄通过抑制心力衰竭心肌细胞膜Ｎａ+ /Ｋ+ -ＡＴＰ酶 ,使细胞内Ｎａ+ 水平升高 ,促进Ｎａ+ -Ｃａ2+交换 ,细胞内Ｃａ2+ 水平提高 ,从而发挥正性肌力作用。长期以来 ,洋地黄对心力衰竭的治疗过分归因于正性肌力作用。然而 ,洋地黄的作用部分是与非心肌组织Ｎａ+ /Ｋ+ -ＡＴＰ酶的抑制有关。副交感传入神经的Ｎａ+ /Ｋ+ -ＡＴＰ酶受抑制 ,提高了位于左室、左房和右房入口处、主动脉弓和颈动脉窦的压力感受器的敏感性 ,抑制性传入冲动的数量增加 ,进而使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱。此外 ,肾脏的Ｎａ+ /Ｋ+ -ＡＴＰ酶受抑 ,可减少肾小管对钠的重吸收 ,增加钠向远曲小管的转移 ,导致肾脏分泌肾素减少。这些研究结果引出了一个假说 ,即洋地黄对心力衰竭并非作为正性肌力药物 ,而主要是通过降低神经内分泌系统的活性起到治疗作用。尽管洋地黄作为传统的正性肌力药 ,已应用于心力衰竭的治疗 200余年 ,地高辛是惟一经过安慰剂对照临床试验评估的洋地黄制剂 ,也是惟一被美国食品与药品监督委员会 (ＦＤＡ)确认能有效地治疗慢性心力衰竭的洋地黄制剂 ,目前应用最为广泛。 (1)临床试验结果 一些安慰剂对照的临床试验结果均显示 ,轻、中度心力衰竭患者经 1～ 3个月的地高辛治疗 ,能改善症状和心功能 ,提高生活质量和运动耐量 ,不论基础心律是窦性心律或心房颤动、缺血或非缺血性心肌病、合并或不合并使用ＡＣＥ抑制剂、心力衰竭患者均能从地高辛治疗中获益。停用地高辛可导致血液动力学和临床症状的恶化。如ＰＲＯＶＥＤ(Prospective Randomized Study Of Ventricular Failure and the Efficacyof Digoxin)试验中 ,停用地高辛 12周 ,单用利尿剂的对照组与地高辛并利尿剂组相比 ,两组的恶化率分别为 39 %与 19 %。ＲＡＤＩＡＮＣＥ (Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of the Angiotensin-Converting Enzyme)试验 ,撤除地高辛后应用ＡＣＥ抑制剂并利尿剂组与地高辛、ＡＣＥ抑制剂和利尿剂三者联用组相比 ,两组的恶化率分别为 25%与 5%。然而 ,所有上述这些随访时间较短的临床试验不能提供地高辛能否改善心力衰竭存活率和疾病进展的证据。 1997年发表的ＤＩＧ(Digitalis Investigation Group trial)试验是惟一的一项以死亡率作为主要终点的长期临床试验 ,次要终点是观察地高辛是否降低因心力衰竭恶化的住院率。入选窦性心律患者 6801例 ,平均ＬＶＥＦ 28% ,ＮＹＨＡ心功能Ⅱ级患者占50% ,Ⅳ级 2%。在标准治疗 (ＡＣＥ抑制剂和利尿剂 )的基础上随机分为安慰剂组和地高辛组 ,标准剂0 .25ｍｇ/ｄ( 70%患者 ) ,最大剂量 0 .5ｍｇ/ｄ ,治疗 28～ 58个月 (平均 37个月 )。结果显示 ,地高辛对总死亡率的影响为中性,在 3.5年的随访中 ,两组的心血管死亡率均为 30% (Ｐ =0.  80) ,因心力衰竭恶化而死亡的危险性地高辛有降低趋势 (Ｐ =0 .06)(因其他原因导致的死亡数轻度增加 ,因而该作用被抵消 )。地高辛组显著降低因心力衰竭住院的危险性( 28% ,Ｐ≤0 .001) ,但所有原因的住院危险性仅降低 6%。地高辛还可改善运动耐量和左室功能。进一步的分析表明,高危患者 (ＬＶＥＦ <25% ,ＮＹＨＡ心功能Ⅲ或Ⅳ级心力衰竭和心脏明显增大 ,即心胸比值 >0 .55)的危险性降低更明显。患者对地高辛的耐受性良好,治疗组与对照组的毒性反应为 12%和8% ,治疗组中仅2%因毒性反应住院。这一试验表明 ,虽然地高辛对死亡率的影响是中性,但它是正性肌力药中惟一的长期治疗不增加死亡率的药物。其次,肯定了地高辛的长期临床疗效,特别是对重症患者;还进一步确定了对窦性心律患者的疗效。与医师的传统观念相反 ,地高辛应用安全、耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时 ,但大剂量对治疗心力衰竭并不需要。 (2)临床应用: 洋地黄在心力衰竭治疗中的作用 :地高辛是一种有效、安全、使用方便、价格低廉的心力衰竭治疗的辅助药物。鉴于地高辛对心力衰竭死亡率的下降没有作用 ,不存在推迟使用会影响存活率的可能性 ,因此地高辛的早期应用并非必要。建议先使用那些能减少死亡和住院危险的药物 (ＡＣＥ抑制剂和β 受体阻滞剂 ) ,如果症状仍持续存在 ,则加用地高辛。 患者的选择 :地高辛被推荐应用于改善心力衰竭患者的临床状况 ,应与利尿剂、某种ＡＣＥ抑制剂和β 受体阻滞剂联合应用。对于已开始ＡＣＥ抑制剂或β 受体阻滞剂的治疗 ,但症状改善欠佳 ,应及早使用地高辛。如果可以确定患者对ＡＣＥ抑制剂或β 受体阻滞剂的反应良好 ,并足以控制症状 ,此时可以停用地高辛。如果某患者仅使用地高辛 ,则应该加用ＡＣＥ抑制剂或 β 受体阻滞剂。尽管 β 受体阻滞剂对于控制运动时心室率的增加可能较为有效 ,然而地高辛更适宜于心力衰竭伴有快速心室率的心房颤动患者。 地高辛不能用于窦房阻滞、二度或高度房室传导阻滞无永久起搏器保护的患者。与能抑制窦房结或房室结功能的药物 (如胺碘酮、β 受体阻滞剂 )合用时 ,尽管患者常可耐受地高辛治疗 ,但须谨慎。 一般而言 ,急性心力衰竭并非地高辛的应用指征 ,除非伴有快速心室率的心房颤动。急性心力衰竭应使用其他合适的治疗措施 (常为静脉给药 ) ,地高辛仅可作为长期治疗措施的开始阶段而发挥部分作用。 不推荐地高辛用于无症状的左室收缩功能障碍(ＮＹＨＡ心功能Ｉ级 )的治疗 ,因为治疗这类患者的惟一的理由是预防心力衰竭的发展 ,然而尚无证据表明地高辛对这类患者有益。 地高辛的使用方法 :目前多采用自开始即用固定的维持量给药方法 ,即维持量疗法,0.  125～0.25ｍｇ/ｄ ;对于70岁以上或肾功能受损者 ,地高辛宜用小剂量 ( 0 .125ｍｇ)每日 1次或隔日 1次。必要时 ,如为了控制心房颤动的心室率 ,可采用较大剂量( 0 .375～0 .50ｍｇ/ｄ) ,但不宜作为窦性心律心力衰竭患者的治疗剂量 ,而且在同时应用 β 受体阻滞剂的情况下一般并不需要。 虽然有学者提倡使用地高辛血清浓度测定的方法 ,指导地高辛剂量的选择 ,但是尚无证据表明所测得血清地高辛浓度可以反映地高辛的剂量是否恰当。地高辛放射免疫测定法主要用于帮助判断洋地黄中毒而非疗效的评估。血清地高辛浓度与治疗作用间没有联系 ,而且尚不清楚在心力衰竭的治疗中 ,大剂量地高辛是否比小剂量更有效。 洋地黄的不良反应 :地高辛的主要不良反应包括 :①心律失常 (期前收缩、折返性心律失常和传导阻滞 ).②胃肠道症状(厌食、恶心和呕吐 )。③神经精神症状(视觉异常、定向力障碍、昏睡及精神错乱 )。这些不良反应常出现在血清地高辛浓度 >2 .0ｎｇ/ｍｌ时 ,但也可见于地高辛水平较低时。无中毒者和中毒者血清地高辛浓度间有明显重叠现象 ,特别在低血钾、低血镁、甲状腺功能低下时。奎尼丁、维拉帕米、普鲁卡因酰胺、胺碘酮、双异丙吡胺、普罗帕酮等与地高辛合用时 ,可使血清地高辛浓度增加 ,从而增加洋地黄中毒的发生率 ,此时地高辛宜减量。尽管传统上经常强调洋地黄的不良反应多 ,但近来的临床报告指出大多数心力衰竭患者对地高辛具有良好的耐受性 ,地高辛的不良反应主要出现在大剂量用药时 ,而临床上产生效益 ,大剂量并不需要。这些观察结果提示地高辛的治疗量范围 (治疗量与中毒量的比值 )并非像以往所担忧的那么狭窄。至于长期使用地高辛 ,有研究显示即使血清浓度维持在一般认为的治疗剂量范围内 ( <2 .0ｎｇ/ｍｌ) ,患者在短期治疗中能很好地耐受 ,但可能有不良的心血管作用。还有研究显示长期应用地高辛可能增加心肌梗死或猝死的危险性 ,而临床上并无典型的洋地黄中毒的征象。 附：洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点 •地高辛应用的目的在于改善收缩性心力衰竭患者的临床状况 ,应与利尿剂、某种ＡＣＥ抑制剂和 β 受体阻滞剂联合应用。地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者 ,尽管 β 受体阻滞剂可能对运动时心室率增加的控制更为有效。     •地高辛没有明显的降低心力衰竭患者死亡率的作用 ,因而不主张早期应用。不推荐应用于ＮＹＨＡ心功能Ｉ级患者。     •地高辛常用剂量 0 25ｍｇ/ｄ。 70岁以上 ,肾功能减退者宜用 0.125ｍｇ , 1日 1次或隔日 1次。     •虽然有学者主张应用地高辛血清浓度测定指导选择地高辛的合适剂量 ,但尚无证据支持这一观点。     •与传统观念相反 ,地高辛安全、耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时 ,但大剂量对治疗心力衰竭并不需要。     •长期应用地高辛 ,剂量在一般认可的治疗范围内 ,是否会产生不良的心血管作用 ,目前还不清楚。 (二)其他药物 1、醛固酮拮抗剂  进一步抑制心力衰竭患者肾素 血管紧张素系统作用的另一项措施就是阻断醛固酮 (ＡＬＤ)的效应,例如应用ＡＬＤ受体拮抗剂—螺内酯。已证实人体心肌有ＡＬＤ受体。ＡＬＤ除引起低镁、低钾外,可致自主神经功能失调 ;交感神经激活而副交感神经活性降低。更重要的是 ,ＡＬＤ有独立于ＡｎｇⅡ和相加于ＡｎｇⅡ的对心脏结构和功能的不良作用。对大鼠研究表明 ,小剂量的螺内酯即能防止ＡＬＤ引起的双室心肌纤维化。当仅有左室肥厚时 ,ＡＬＤ可使左、右心室Ⅰ、Ⅲ型胶原ｍＲＮＡ表达增加 ,说明ＡＬＤ对心肌纤维化的作用并非继发于心室负荷的增加。人心力衰竭时 ,心室醛固酮生成及活化增加 ,且与心力衰竭严重程度呈正比。因而 ,ＡＬＤ促进心肌重塑 ,特别是心肌纤维化 ,从而促进心力衰竭的发展。 心力衰竭患者短期应用ＡＣＥ抑制剂时,可降低血ＡＬＤ水平 ,但长期应用时 ,血ＡＬＤ水平却不能保持稳定、持续的降低 ,即所谓“醛固酮逃逸现象”(ＡＬＤescape)。高血压患者 ,应用ＡＣＥ抑制剂数月后 ,血ＡＬＤ水平即上升。心力衰竭患者 ,ＡＣＥ抑制剂可急性降低血ＡＬＤ水平 ,但长期应用作用微弱 ,仅降 20%左右 ,且个体差异大 ;血ＡＬＤ水平波动范围大。即使ＡＣＥ抑制剂能降低静息ＡＬＤ水平 ,亦不能防止运动后ＡｎｇⅡ和ＡＬＤ水平的升高。因此如能在ＡＣＥ抑制剂基础上加用醛固酮受体拮抗剂 ,能进一步抑制ＡＬＤ的有害作用 ,可望有更大的益处。 (1)临床试验结果 ＲＡＬＥＳ(Randomized Aldactone Evaluation Study)验证了上述假说 ,共入选 1663例缺血性或非缺血性心肌病伴重度心力衰竭 (近期或目前为ＮＹＨＡ心功能Ⅳ级 )患者 ,在常规治疗基础上随机加用安慰剂或螺内酯(最大剂量 25ｍｇ/ｄ) ,平均应用 24个月 ,试验的一级终点是总死亡率。结果总死亡率降低27% ,因心力衰竭住院率降低 36% ,任何原因引起的死亡或住院的复合终点降低 22% (Ｐ均 <0 .0002)。由于上述结果 ,资料和安全监测委员会建议提前结束试验。螺内酯耐受性良好 ,仅约 8%～9 %患者有男性乳房增生症。 (2)临床应用建议 根据上述结果建议 :对近期或目前为ＮＹＨＡ心功能Ⅳ级心力衰竭患者 ,可考虑应用小剂量的螺内酯 20ｍｇ/ｄ。至于醛固酮拮抗剂在轻、中度心力衰竭的有效性和安全性则尚有待确定。 2、ＡｎｇＩＩ受体阻滞剂 在近 20年已确立了ＡＣＥ抑制剂在慢性收缩性心力衰竭治疗的重要地位 ,该类药物的许多益处与能抑制心室重塑的进一步发展有关 ,这一作用的机制尚未完全明了 ,但认为主要是通过抑制了ＡｎｇＩ转换成ＡｎｇII,减少后者与ＡｎｇⅡ 1受体结合 ,从而抑制了心力衰竭时ＲＡＳ系统的长期激活。ＡＣＥ抑制剂还可减少缓激肽的分解 ,促使血管内皮释放舒血管物质 ,这一作用可能对心力衰竭有益 ,但尚未在临床上证实。 与ＡＣＥ抑制剂不同 ,ＡｎｇⅡ受体阻滞剂 (ＡＲＢ)可阻断经ＡＣＥ和非ＡＣＥ途径产生的ＡｎｇＩＩ和ＡｎｇⅡ 1受体结合。因此理论上此类药物对ＡｎｇⅡ不良作用的阻断比ＡＣＥ抑制剂更直接、更完全。应用ＡＲＢ后血清ＡｎｇII水平上升与ＡｎｇⅡ2受体结合加强 ,可能发挥有利的效应。ＡＲＢ对缓激肽的代谢无影响 ,因此不能通过提高血清缓激肽浓度发挥可能对心力衰竭有利的作用 ,但也不会产生可能与之有关的咳嗽不良反应。应用ＡＲＢ治疗心力衰竭希望疗效至少等同于ＡＣＥ抑制剂 ,而不良反应更少。 (1)临床试验的结果 1997年首次发表了应用ＡＲＢ治疗心力衰竭临床试验ＥＬＩＴＥ(Evaluation of Losartan In The Elderly)的结果 ,该试验在 722例ＮＹＨＡ心功能II～IV级 ,ＬＶＥＦ≤ 40% ,年龄≥ 65岁的缺血性或非缺血性心肌病心力衰竭患者 ,比较了在常规治疗基础上氯沙坦(剂量递增至50ｍｇ/ｄ)和卡托普利 (剂量递增至 150ｍｇ/ｄ)的疗效 ,发现氯沙坦组的死亡危险较卡托普利组低。在随后的ＥＬＩＴＥ II(Evaluation of Losartan In The ElderlyⅡ )试验采用相同的方法 ,在 3052例年龄 >60岁的缺血性或非缺血性心肌病心力衰竭患者 ,比较上述两种药物的疗效 ,却未能证实氯沙坦在降低病死率、减少住院等方面优于卡托普利。但两试验中因咳嗽退出试验者氯沙坦组明显较少。 2000年ＡＨＡ会议上宣布了Ｖａｌ-ＨｅＦＴ试验的初步结果 ,该试验观察在常规心力衰竭治疗基础上 (包括应用ＡＣＥ抑制剂和 β 受体阻滞剂者 )加用缬沙坦或安慰剂的疗效差别 ,入选患者 5010例 ,药物剂量40ｍｇ每天 2次增至 160ｍｇ每天 2次 ,平均随访时 间超过 2年 ,患者中应用ＡＣＥ抑制剂者 9 3% ,应用β 受体阻滞剂者 36%。结果显示与安慰剂组比较 ,缬沙坦组病死率、病残率联合终点的危险性降低13 .3% (Ｐ =0.009 ) ,心力衰竭住院率下降 27.5% (Ｐ=0.00001)。上述临床试验的结果虽不完全一致 ,但也证实了ＡＲＢ治疗慢性心力衰竭有效。 (2)临床应用建议 ①ＡＲＢ治疗心力衰竭有效 ,但其效应是否相当于或是优于ＡＣＥ抑制剂尚未定论 ,当前仍不宜以ＡＲＢ取代ＡＣＥ抑制剂广泛用于心力衰竭治疗。未应用过ＡＣＥ抑制剂和能耐受ＡＣＥ抑制剂的心力衰竭患者 ,仍以ＡＣＥ抑制剂为首选。 ②ＡＲＢ可用于不能耐受ＡＣＥ抑制剂不良反应的心力衰竭患者 ,如有咳嗽 ,血管性水肿时。ＡＲＢ和ＡＣＥ抑制剂相同 ,亦能引起低血压 ,高血钾及肾功能恶化 ,应用时仍需小心。 ③心力衰竭患者对 β 受体阻滞剂有禁忌证时 ,可缬沙坦与ＡＣＥ抑制剂合用。 附：ＡＲＢ在心力衰竭的应用要点     •ＡＲＢ治疗心力衰竭有效 ,但未证实相当于或是优于ＡＣＥ抑制剂。     •未应用过ＡＣＥ抑制剂和能耐受ＡＣＥ抑制剂的患者不宜用ＡＲＢ取代。     •可用于不能耐受ＡＣＥ抑制剂的患者。     •ＡＲＢ与ＡＣＥ抑制剂相同 ,亦能引起低血压 ,高血钾及肾功能损害恶化。     •心力衰竭患者对 β 受体阻滞剂有禁忌证时 ,可ＡＲＢ与ＡＣＥ抑制剂合用。 3、钙拮抗剂 钙拮抗剂是一类特殊的血管扩张剂 ,它们具有扩张全身和冠状动脉循环的阻力型动脉血管的作用。这些作用在理论上应可改善心脏作功和缓解心肌缺血 ,但对照的临床试验未能证实这些可能的有益作用。临床上应用钙拮抗剂未改善心力衰竭患者的症状或提高其运动耐量 ,短期和长期使用这类药物治疗可导致严重的不良心血管反应。 尽管所有的钙拮抗剂都对心力衰竭可能有不良作用 ,但它们的药理作用有所不同。有些钙拮抗剂更选择性地作用于周围血管 ,对心脏的抑制可能相对较轻 ,而另一些可能直接对抗在心力衰竭进展中可能起作用的分子机制。这些药理学差异在心力衰竭患者的临床意义仍有待明确。 (1 )临床试验结果 很多钙拮抗剂短期治疗时可导致肺水肿和心原性休克 ,长期应用使心力衰竭患者心功能恶化和死亡的危险性增加。虽然这些不良反应被归因于可能是这些药物抑制心脏收缩和激活内源性神经内分泌系统的作用 ,但这些机制的重要性仍不明确。使用缓释剂型或长效药物或使用血管选择性药物可减少这些对心力衰竭的恶化作用 ,但这两种途径均未能成功地预防与使用钙拮抗剂相关的心血管并发症的发生。 近来的研究集中于评价更新的钙拮抗剂 (即氨氯地平和非洛地平 )对心力衰竭的作用。已完成的大规模临床试验有 2个 :ＰＲＡＩＳＥ (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation)试验中 ,缺血或非缺血性心肌病伴严重 (ＮＹＨＡ心功能ⅢＢ/Ⅳ级 )心力衰竭患者 1153例 ,在常规治疗的基础上随机分组接受安慰剂或氨氯地平 ( 10ｍｇ/ｄ)治疗 6～ 33个月 (平均 13  8个月 )。氨氯地平对主要终点 (总死亡率和主要心血管事件住院的复合危险 )影响为中性 ,但有降低总死亡率的趋势 (Ｐ =0 .07)。所观察到的事件数足以除外氨氯地平对存活率可能有不良作用的可能性。尽管在ＰＲＡＩＳＥ的非缺血性心肌病亚组 ,氨氯地平伴有 45%的总死亡率下降 (Ｐ =0 .001) ,但在仅入选非缺血性心肌病的心力衰竭患者的ＰＲＡＩＳＥⅡ试验中 ,未见氨氯地平降低总死亡率。在Ｖ ＨｅＦＴ Ⅲ (Vasodilator-Heart Failure Trial Ⅲ )中 ,因缺血或非缺血性心肌病的轻至中度心力衰竭患者 450例 ,在常规治疗基础上 ,被随机分组接受安慰剂或缓释非洛地平 ( 10ｍｇ/ｄ)治疗 3～ 39个月 (平均 18个月 )。非洛地平对运动耐量或总死亡率无作用。但致死的事件数较少 ,因此该试验不能评价非洛地平对生存率的真正作用。 (2)临床应用建议 由于缺乏支持钙拮抗剂有效性的证据 ,这类药物不宜用于治疗心力衰竭。评价较新的钙拮抗剂的大规模临床试验未提供令人信服的证据显示长期应用这些药物可改善心力衰竭的症状或提高生存率。鉴于对安全性的考虑 ,在心力衰竭患者 ,即使用于治疗这些患者的高血压或心绞痛 ,应避免使用大多数的钙拮抗剂。在现有可提供临床应用的钙拮抗剂中 ,临床试验仅对氨氯地平和非洛地平提供有长期应用的安全性资料 ,有令人信服的证据表明氨氯地 平对存活率无不利影响 ,但不能提高生存率。 附：钙拮抗剂在心力衰竭治疗中的作用要点     •由于缺乏钙拮抗剂治疗心力衰竭疗效的证据 ,该类药物不宜用于心力衰竭治疗。     •考虑用药的安全性 ,即使用于治疗心绞痛或高血压 ,在大多数的心力衰竭患者应避免使用大多数的钙拮抗剂。 •在现有供临床应用的钙拮抗剂中 ,只有氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性 ,氨氯地平对生存率无不利影响。 4、环腺苷酸依赖性正性肌力药的静脉应用 环腺苷酸 (ｃＡＭＰ)依赖性正性肌力药包括 :①β肾上腺素能激动剂 :如多巴酚丁胺; ②磷酸二酯酶抑制剂 ,如米力农。这两种药物均通过提高细胞内ｃＡＭＰ水平而增加心肌收缩力 ,而且兼有外周血管扩张作用 ,短期应用均有良好的血液动力学效应。然而长期口服时 ,不仅不能改善症状或临床情况 ,反能增加死亡率。口服氨力农由于有严重不良反应 (肝功能异常、发热、血小板减少、胃肠道不适 ) ,已从市场撤销。长期口服米力农的ＰＲＯＭＩＳＥ(Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation trial)试验和口服Ibopamine的ＰＲＩＭＥⅡ (Second Prospective Randomized Study of Ibopamineon Mortality and Efficacy)试验 ,分别入选 108 8例和 19 06例ＮＹＨＡ心功能Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭患者 ,均因治疗组死亡率显著增加而提前中止试验。此后 ,临床医师试图应用长期间歇静脉滴注的方法来减少其他危害性 ,主要应用多巴酚丁胺和米力农。 (1)临床试验结果 几乎所有的资料均来自开放性 ,无对照的试验 ,且样本量小 ,观察时间短 ,因而不能提供可靠的信息。仅有 2个安慰剂对照、间歇静脉应用、治疗时间>1个月的试验 ,其结果和上述长期口服治疗的试验相同 ,亦因为治疗组的死亡危险性增加而提前中止试验。 由于缺乏有效的证据 ,以及考虑到药物的毒性 ,美国ＦＤＡ心肾药物顾问委员会建议修改所有静脉应用正性肌力药物的标签说明 ,不主张长期应用。 (2)临床应用建议 由于缺乏ｃＡＭＰ依赖性正性肌力药有效的证据 ,以及考虑到药物的毒性 ,不主张对慢性心力衰竭患者长期、间歇静脉滴注此类正性肌力药。对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭、以及难治性心力衰竭可考虑短期支持应用 3～ 5ｄ。推荐剂量 :多巴酚丁胺 2～ 5μｇ·ｋｇ- 1·ｍｉｎ- 1;米力农 :50μｇ/ｋｇ负荷量 ,继以0.375～ 0.750μｇ·ｋｇ- 1·ｍｉｎ- 1。 附：ｃＡＭＰ正性肌力药的静脉应用 •由于缺乏有效的证据 ,以及考虑到此类药物的毒性 ,不主张对慢性心力衰竭患者长期、间歇静脉滴注此类正性肌力药。     •对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭、以及难治性心力衰竭可考虑短期支持应用 3～ 5ｄ。     •推荐剂量 :多巴酚丁胺 2～ 5μｇ·ｋｇ- 1·ｍｉｎ- 1;米力农 :50μｇ/ｋｇ负荷量 ,继以 0 .375～ 0 .750μｇ·ｋｇ- 1·ｍｉｎ- 1。 六、心力衰竭并心律失常治疗   心力衰竭患者可伴有频发、复杂型室性心律失常并可能与猝死危险有关 ,但几乎所有抗心律失常药物的临床试验 ,都显示这些药物在心力衰竭患者中可有效抑制室性异位心律但并不降低猝死危险。相反 ,由于这类药物负性肌力及促心律失常作用可能使死亡率增高。迄今尚未证实抗心律失常药物治疗可显著降低总死亡率、改善心力衰竭预后。因此对无症状、非持续性室性及室上性心律失常不主张积极抗心律失常药物治疗 ,但下列情况例外。 1、心房颤动 (房颤 ) :房颤使心功能进行性恶化 ,并且与心力衰竭互为因果使脑栓塞年发生率达16%。有报道指出 ,心力衰竭房颤复律后难以维持窦性心律 ,且持续应用抗心律失常药对心功能不利 , 因此 ,不主张积极将房颤纠正为窦性心律。但近年研究认为 ,纠正并维持窦性心律可显著改善心脏功能 ,且药物治疗的进步可避免抗心律失常的心功能抑制 ,故处理原则如下 :①慢性房颤应尽可能复律并维持窦性心律 ,复律及维持窦性心律药物以胺碘 酮首选 ,复律后继续胺碘酮维持。②对不宜复律或复律后难以维持窦性心律的患者 ,必须使心室率降低 ,并持续抗凝治疗 ,以尽可能避免脑栓塞的发生。降低心室率首选洋地黄 (静脉及口服 ) ,避免以降低心室率为目标使用β 受体阻滞剂及钙拮抗剂。对于房颤抗凝治疗至今仅有华法林经临床试验所证实 ,其剂量及用法与一般同 ,以使国际标准化比值维持在 2～ 3之间为宜。心力衰竭伴房颤患者中抗血小板药物在预防脑栓塞发生中的价值尚未证实。③阵发性房颤治疗药物与上同 ,包括复律及维持窦律心律、降低心室率等。对频发的阵发性房颤也需抗凝治疗。 2、 持续性快速室性心动过速、心室颤动曾经猝死复苏或室上性心动过速伴快速室率或血液动力学不稳定者 ,治疗原则与非心力衰竭者相同 ,包括药物及电器械方法 ,应尽量避免使用明显具有负性肌力作用的抗心律失常药。发作中止后 ,一般需要个体化给予预防性药物治疗 ,用药选择见抗心律失常药物选择。 3、 抗心律失常药物选择 :Ⅰ类 :钠通道阻滞剂 ,临床试验证明这类药物可增加心力衰竭猝死危险 ,除急诊短时应用外 ,通常不宜用。Ⅱ类 :β 受体阻滞剂 ,临床研究证明 ,这类药物可降低心力衰竭患者的猝死并使总死亡率降低。但上述有利作用并不直接与心律失常的抑制有关。Ⅲ类 :延长动作电位时间 ,具有钾通道阻滞作用的一类药物。已用于心力衰竭心律失常治疗研究的药物有胺碘酮、ｄ-sotalol及dofetilide三种。ＧＥＳＩＣＡ (Grupo de  Edtudio de la Sobrevida en la InSuficiencia Cardiaca en Argentina)试验显示 ,在 516例缺血或非缺血性心肌病引起的心力衰竭患者中 ,在常规治疗基础上观察 2年 ,胺碘酮较安慰剂可降低死亡危险 28% (Ｐ =0.024) ,并能降低心力衰竭住院 31% (Ｐ =0.0024)。ＣＨＦＳＴＡＴ(Congestive Heart Failure Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy)试验显示 ,在 6 7 4例缺血或非缺血性心肌病心力衰竭伴无症状室性心律失常患者中 ,常规治疗基础上观察 45个月 ,胺碘酮较安慰剂在所有原因死亡率上并无差异 (Ｐ =0 .6 0)。而在非缺血组中 ,胺碘酮在死亡率及死亡和心力衰竭住院联合终点上似有有利作用 (Ｐ =0.07及 0.08) ,并有ＬＶＥＦ的提高。有关ｄ-sotalol及dofetilide在心力衰竭患者中进行的二项研究 [ＳＷＯＲＤ(Survival With Oral d-sotalol)和ＤＩＡＭＯＮＤ (Danish Investigations of Arrhythmia Mortality on dofetilide) ]分别提示 ,有增加死亡或引起早期促心律失常作用的危险。因此 ,相对Ⅰ类及Ⅲ类中其他药物而言 ,胺碘酮可抑制心律失常且并不增加死亡危险 ,并具有潜在的对预后有益作用 ,因此是心力衰竭心律失常药物治疗中较好的选择。 胺碘酮通常剂量为 0.2ｇ每天3次 ,口服 5～7ｄ ;然后 0.2ｇ每天 2次 ,5～ 7ｄ ;随后用 0.2ｇ每天1次维持。如治疗有效可试用 0 .2ｇ每天 2次 ,每周5ｄ,直至减量为 0  2ｇ隔日 1次。 4、 体内自动电复律器在心力衰竭猝死存活者中的应用显示对猝死预防有益 ,但尚无证据说明 ,对无症状心律失常的心力衰竭患者在预防猝死或延长生存中的好处 ,有关的临床试验尚在进行中。 5、 心力衰竭合并心律失常 ,除针对心律失常治疗外必须加强对心力衰竭本身的治疗并纠正伴发的病理状态如心肌缺血、电解质紊乱等。 6、临床应用建议 :无症状性、非持续性室性和室上性心律失常不主张抗心律失常药物治疗。持续性室性心动过速、心室颤动、曾经猝死复苏或室上性心动过速伴快速心室率或血液动力学不稳定者 ,应予治疗 ,治疗原则与非心力衰竭者相同。Ⅰ类抗心律失常药不宜用于心力衰竭患者 ,除非是短期应用于难治性、致死性室律失常。Ⅲ类抗心律失常药胺碘酮可抑制心律失常且不增加心力衰竭患者的死亡危险性 ,因而 ,可以应用于心力衰竭并心律失常患者。胺碘酮对预防心力衰竭猝死或延长生存尚无确切有效的证据 ,且有一定的毒性 ,因而不推荐预防性应用。任何心力衰竭并心律失常患者 ,均应注意寻找和去除各种可能引起心律失常的原因 ,如心力衰竭未控制 ,心肌缺血 ,低钾、低镁血症 ;药物的致心律失常作用 ,特别是各种正性肌力药和血管扩张剂。 附：心力衰竭伴心律失常的治疗要点     •无症状性、非持续性室性和室上性心律失常不主张抗心律失常药物治疗。 •持续性室性心动过速、心室颤动、曾经猝死复苏、或室上性心动过速伴快速心室率或血液动力学不稳定者 ,应予治疗 ,治疗原则与非心力衰竭者相同。 •Ⅰ类抗心律失常药不宜用于心力衰竭患者 ,除非是短期应用于难治性、致死性室律失常。     •Ⅲ类抗心律失常药胺碘酮可抑制心律失常且不增加心力衰竭患者的死亡危险性 ,故优于Ⅰ类或其他Ⅲ类药物而推荐应用于心力衰竭患者并心律失常的治疗。     •胺碘酮对预防心力衰竭猝死或延长生存尚无确切有效的证据 ,且有一定的毒性 ,因而不推荐预防性应用 ,特别是已在应用ＡＣＥ抑制剂和 β 受体阻滞剂的患者。     •任何心力衰竭并心律失常患者 ,均应注意寻找和去除各种可能引起心律失常的原因 ,如心力衰竭未控制 ,心肌缺血 ,低钾、低镁血症 ;药物的致心律失常作用 ,特别是各种正性肌力药和血管扩张剂。 七、心力衰竭抗凝、抗血小板治疗   心力衰竭时 ,扩张且低动力的心腔 ,以及促凝因子活性的增高可能有较高血栓栓塞事件危险 ,临床研究提示 ,心力衰竭时血栓栓塞事件的年发生率大约在 1%～ 3%左右。至今尚无心力衰竭患者中华法林或其他抗血栓药物对预防血栓栓塞事件的对照研究 ,几项回顾性的分析也未得到一致意见。有关心力衰竭时的抗凝治疗可参照下列原则 : 1、 心力衰竭伴房颤及心力衰竭有血栓栓塞史的患者必须长期抗凝治疗 ,可常规方法口服华法林 ,并调整剂量使国际标准化比值保持在 2～3之间。 2、 极低ＬＶＥＦ值、左室室壁瘤、显著心腔扩大、心腔内有血栓存在 ,这些指标在评估血栓栓塞危险中的意义尚未明确 ,也缺乏长期抗凝效果的评价。但有些医师对上述情况仍给予抗凝治疗以预防可能发生的血栓栓塞事件。 3、 抗血小板治疗常用于心力衰竭以预防冠状动脉事件 ,对心力衰竭本身的适应证尚未建立。 八、心力衰竭氧气治疗 慢性心力衰竭并非氧气治疗的适应证 ,重度心力衰竭患者氧疗可能使血液动力学恶化 ,但对心力衰竭伴严重睡眠低氧血症患者 ,夜间给氧可减少ｃｈｅｙｎｅ-ｓｔｏｋｅｓ呼吸 ,减少低氧血症的发生。 心力衰竭治疗建议概要 不同心功能分级心力衰竭患者的治疗     •ＮＹＨＡ心功能Ⅰ级 :控制危险因素 ;ＡＣＥ抑制剂。     •ＮＹＨＡ心功能Ⅱ级 :ＡＣＥ抑制剂 ;利尿剂 ;β 受体阻滞剂 ;地高辛用或不用。     •ＮＹＨＡ心功能Ⅲ级 :ＡＣＥ抑制剂 ;利尿剂 ;β 受体阻滞 剂 ;地高辛。 •ＮＹＨＡ心功能Ⅳ级 :ＡＣＥ抑制剂 ;利尿剂 ;地高辛 ;醛固酮受体拮抗剂 ;病情稳定者 ,谨慎应用 β 受体阻滞剂。 心力衰竭患者治疗流程图