对冠状动脉内不稳定斑块的研究进展

对冠状动脉内不稳定斑块的研究进展 44中日友好医院2005年第19卷第1期 JournalofChina?JapanFriendshipHospital,2005Feb,%f_】9,No.】 对冠状动脉内不稳定斑块的研究进展 乔薇 (中国协和医科大学,中日友好医院高干医疗科,北京100029) 中图分类号:R541.4文献标识码:A文章编号:1001-0025(2004)064)044-03 急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)是导 致冠心病患者死亡的主要原因,其发生多是在不稳定斑块 出现裂缝,糜烂或破裂的基础上形成血栓,导致急性心肌 缺血.本文就如何识别不稳定斑块,斑块破裂的机制,检 测手段及治疗等问题综述如下. 1不稳定斑块的组织学特征 根据动脉粥样硬化斑块内组成成分和分子生物学反 应程度,将斑块分为稳定和不稳定斑块.不稳定斑块主要 由富含脂质的粥样物质与覆盖其上的纤维帽组成.脂质 核心由胆固醇结晶,富含脂质的泡沫细胞和细胞碎片等组 成.斑块核心的大小,成分和纤维帽的厚度是决定斑块稳 定性的重要因素.稳定性斑块大多为向心性斑块,纤维帽 较厚,脂质核心,】,及炎性细胞较少,胶原含量在70%以 上,不易发生破裂.不稳定斑块大多为偏心,不规则斑块, 纤维帽薄,脂质核心大,且有大量的炎性细胞浸润,斑块易 发生破裂.因此,纤维帽的厚度,脂核的成分和大小以及 局部的炎症反应构成了不稳定斑块的组织学特征. 1.1纤维帽的组成和厚度是决定斑块破裂的主要因素之 冠脉内斑块的纤维帽由细胞外富含胶原的基质和平 滑肌细胞组成.纤维帽的厚度与单核巨噬细胞和平滑肌 细胞的活性,特别是能降解结缔组织的金属蛋白酶(matrix metallopmteinases,MMPs)有关.Ge等.对破裂的斑块进 行定量分析,发现纤维帽的厚度<0.7mm者易破裂.在 易破裂的斑块,纤维帽可见薄弱区,常位于纤维帽及血管 内膜的连接处,此处最易发生破裂. 1.2脂核的大小和成分对斑块的破裂影响较大 内核越大,越易破裂.当脂核体积大于斑块的40% 时,斑块易破裂. 1.3斑块局部的炎症反应 激活的炎症细胞在导致冠脉粥样斑块破裂中起重要 作用,其中巨噬细胞和淋巴细胞是炎症细胞的主要成分. 斑块破裂中激活的炎症细胞,血管平滑肌细胞及内皮细胞 作者简介:乔薇(1974.),女,主治医师. 收稿日期:2004-03-03修回日期:2004-08-02 还释放多种细胞因子和炎症介质如白细胞介素1,6,8(In. terleukin一1,6,8,IL一1,6,8),肿瘤坏死f—Ot(tumorneero. Mpha,TNF?Ot),干扰素一(Interferon—gamma,1FN一 sisfactor— ),MMPs,可溶性细胞间黏附分子一1(solubleIntercellular adhesionmolecule一1,sICAM一1),可溶'm管细胞黏附分 子一l(solublevascularcelladhesionmolecule一1,sVCAM—1), P一选择素,E一选择素,单核巨噬细胞趋化蛋白一1(Macro. phageChemoattractantProtein.1,MCP.1),并激活白细胞【}1 核因子一KB(nuclearfactorofkappaB,NF—KI;).多项研究表 明,上述炎性细胞因子对预测不稳定斑块破裂具有高度的 临床价值. 2不稳定斑块破裂的可能机制 不稳定斑块破裂是由不稳定斑块本身的组织学特征 及一些外界(机械和血流动力学,炎症等)素共同作用 的结果.正常情况下,纤维帽的厚度可以被滑肌细胞调 节的胶原所维持,斑块内平滑肌细胞既可以表达MMPs, 同时也表达其特异性抑制剂一组织型金属蛋白酶抑制剂 (tissueInhibitorsofMMPs,TIMP).当血管平滑肌细胞暴 露于细胞因子IL一1和TNF—Ot时,与被激活的巨噬细胞共 同分泌MMPs,包括间质胶原酶,基质酶,明胶酶,丽TIMP 的表达并不增加,表现为纤维帽中胶原成分的降解.同时 激活的T淋巴细胞分泌TNF—Ot,抑制滑肌细胞表达胶原 蛋白,进而抑制纤维帽不稳定部位胶原的合成,使纤维帽 变薄.IFN一还能促进血管平滑肌细咆捌亡.另外,单 核细胞迁入内膜后转变为巨噬细胞并摄取脂蛋白而转变 为泡沫细胞,当细胞摄取过量的修饰脂蛋白后发生凋亡或 破裂,脂质中心扩大. 不稳定斑块在机械应力及血流动力学力的作用F发 生破裂.当剧烈运动,情绪激动,寒冷等敛交感神经系统 激活,心肌收缩力增强,心率加快,血门升高,斑块所受机 械应力明显增加,导致斑块破裂.血流剪切力的增加, 导致内皮细胞分泌内皮源性舒张因了即NO合成增加,血 小板衍生生长因子(platelet.derivedgrmvthfactor,PDGF)分 泌减少,抑制了血管平滑肌细胞的蛋fJ合成,引起细胞凋 亡,斑块的纤维帽变薄而易于破裂.比如高血压时血流剪 中日友好医院2005年第19卷第1期 Jo"zofChintz.Japn&hipHospit.1,2005Feb,Vo1.19,No.145 切力增加,促使斑块破裂.Bauriedel等研究表明,动脉 粥样硬化斑块破裂还与肺炎衣原体感染有关. 3不稳定斑块的检测手段 3.1不稳定性斑块的影像学检测 3.1.1冠脉造影术(coronaryangiography,CAG)CAG可 显示冠心病患者冠脉狭窄情况,但仅能显示管腔二维图 像,且临床上60%,70%的不稳定斑块在破裂前造成的 冠脉狭窄仅为轻到中度,故用CAG评价冠脉内不稳定斑 块存在着明显局限性. 3.1.2血管内超声(Intravascularultrasound,IVUS) IVUS能提供冠脉管腔的大小和形态,管腔的解剖结 构及斑块的大小,组成成分及分布情况.在IVUS检查中, 冠脉内不稳定性斑块一般表现为低回声的"软斑块",由 大的低回声暗区(代表脂核)伴溥的高反射亮区(代表纤 维帽)组成;稳定性斑块则表现为高回声的"硬斑块",由 反射性等于或大于外膜组织的亮区伴/不伴声影组成.在 冠脉内斑块发展的过程中,稳定性斑块的钙化更严重, IVUS对检测斑块的钙化有高度敏感性,特异性,有助于评 价斑块性质.用IVUS提供的冠脉重构信息亦有助于评价 斑块性质,正性重构(冠脉管腔代偿性增大)的冠脉所 含的斑块大多为"软斑块",负性重构(管腔无变化或收 缩)的冠脉所含的斑块大多为"硬斑块".正性重构的冠 脉比负性重构的冠脉更易发生ACS. 3.1.3冠脉内血管镜(coronaryangioscopy,CAS) 在CAS检查中有黄斑块和白斑块两种,前者为不稳 定斑块,后者为稳定斑块.近来有研究指出在CAS检查 中通过定量比色分析来确定纤维帽的厚度,可用以估计斑 块的稳定性. 3.1.4血管内超声弹性图(IVUSelastography) IVUSelastography是通过检测冠脉内斑块的机械学特 征来评估其性质的一种技术,通过机械学特征可判断组织 的组成成分.在IVUSelastography检查时,用血管内超声 导管收集不同压力作用下冠脉血管壁和斑块的射频回波 信号,经局部置换建立反映组织受牵拉情况的横截面弹性 图,可以区分不同组织,有助于评估斑块性质. 3.1.5拉曼光谱学检查(ramanspectroscopy,RS) 目前用波长850nm的近红外线激光,通过光导纤维 对受检组织进行照射并收集散射光,通过计算散射光与照 射光频率的差异,识别组织中的各种化学成分,并估测它 们的相对含量.Brennan等用在离体的人冠脉检测出7 种成分:游离胆固醇,胆固醇酯,钙盐,甘油三酯,磷脂,B一 胡萝卜素和去脂动脉段.Romer等进一步将冠脉分 为:无粥样硬化的冠脉,含无钙化斑块的冠脉和含钙化斑 块的冠脉,并制定了分类规则. 3.1.6光学相干断层扫描(opticalcoherencetomography, OCT) OCT利用光导纤维发出红外线光,扫描受检组织,通 过测量反射或散射光的密度产生二维或'维图像.OCq 分辨率达10m,15m,比IVUS提高_r10倍.且OCT 图像具有高度对比性,比IVUS提供了更多关于斑块形态 学的描述. 3.1.7磁共振(magneticresonanceImaging,MRI) MRI可有效识别斑块的脂质成分,纤维组织和钙成 分.越来越多的研究表明,MRI对斑块的检查结果与 组织病理有高度相关性'. 3.1.8冠脉内导丝温度测定 炎症反应在急性冠脉综合征中至哭重要.有研究表 明,急性心肌梗死(acutemyocaardialinfarction,AM1)和 不稳定心绞痛(unstableangina,UA)患者冠脉斑块的局部 温度明显高于SA患者. 3.2血清学检查 C一反应蛋白(C—reactiveprotein,CRP)是仆特异性的炎 性标记物,在IL-6调节下,由肝细胞合成,有研究发现 CRP水平与冠心病死亡相关:.最近,Hoffmeister等 研究表明,在急性期反应中CRP水平升高致斑块不稳 定的末端补体系统激活有关.CRP检测敏感度小 高,高敏CRP(high—sensitivityc—reactiveprotein.hs—CRP)是 目前反映冠脉炎症的可靠标记物,具有高度敏感性,精确 性 4不稳定斑块的治疗 Ambroser等认为:(1)使斑块稳定化包括治疗不稳 定斑块和预防静止斑块不稳定化.(2)对于不稳定斑块. 介入治疗是一种有效的治疗手段.(3)降脂类,血管紧张 素转化酶抑制剂(angiotensin—convertingexzymeinhibitor, ACEI)等药物具有稳定斑块和减少冠脉事什发生的作用, 下面将具有稳定斑块作用的药物介绍如F: 4.1降脂类药物 他汀类药物可改善内皮细胞功能,j:调内皮细胞一氧 化氮和成酶的活性,减少斑块内脂质尤矮是叭固醇含量, 抑制炎症细胞浸润及炎症介质释放,减少MMPs表达及血 栓形成等,使斑块保持稳定.他汀类药物町明显降低 CRP,炎症指标越高,其抗炎作用越明显 4.2ACEI类药物 ACEI类药物可抑制血管紧张素?肜成降低血压, 减少血流剪切力,抑制NF—xB,MMPs基的表达,减少臣 噬细胞聚集,降低胆固醇含量和增加细胞外基质,从稳 定斑块". 4.3抑制血小板聚集药物 阿斯匹林在冠心病治疗中占有重要地位,仅能抑制 环氧和酶活性,减少血小板激活物的合成,而H.能通过降 46中日友好院2005年第l9卷第l期JoumalofChina— JapanFriendshipHospital,2005Feb,Vo1.19,No.1 低IL-6,CRP,抑制炎症反应,稳定班块.实验证明,ACS 患者联合应用阿斯匹林和氯吡格雷比单独应用阿斯匹林 益处更大. 4.4B受体阻滞剂 可降低动脉血压,减慢心率,减少了斑块所受的血流 剪切力,机械应力,从而稳定了斑块 4.5钙离子拮抗剂 可明显改善内皮功能,预防血小板聚集,钙离子拈 抗剂主要是通过减慢心率抑制斑块破裂,所以多选用非二 氢吡啶类药物. 4.6抗炎治疗 ACS的发生与支原体,幽门螺旋杆菌等病原体感染有 关,近来Brown等发现,低丁抗菌剂量的强力霉素(sub— antimicrobialdosesofdoxycycline,SDD)(20mg,2次/d)可 以使CRP水平和?MMP一9活性明显F降,炎症介质在斑 块破裂中越来越引起重视.但乃有一研究认为,抗炎治 疗并不能减少ACS患者心血管事件的发生率!. 4.7其它 阻断炎症的表达,用金属蛋白酶抑制剂,抗金属 蛋白酶抗体等稳定斑块纤维帽的治疗,均是今后的研究方 向. 综上所述,ACS发生的主要机制是不稳定斑块破裂, 血栓形成导致急性心肌缺血随着对斑块破裂机制及检 查,治疗手段的深入研究,ACS的治疗将获得进一步发展 5参考文献 1jGeJ.Chiri?uF.SchwedtmannJ,etalScreening<itruptured plaquesinpatientswithcoronaryarterydiseasebyintravaseular ultrasoundJj.Hear1.1999,8l(6):621-627. 2]KristensenSD,RavnHB,FalkEInsightintothepathophysiol- ogyoftlnsta}>lecoronaryalter',rdiseaseJIAmJCardi0l, l997.4(5A):5E-9E. 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