鳞状上皮细胞癌抗原与宫颈鳞癌

鳞状上皮细胞癌抗原与宫颈鳞癌 ? 60?国外医学妇产科学分册2007年34卷第1期 鳞状上皮细胞癌抗原与宫颈鳞癌 山西医科大学第二附属医~(030001)赵欣综述邵淑丽审校 摘要鳞状上皮细胞癌抗原(SCC.Ag)是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的一个成员,为鳞 癌相关抗原,其与宫颈鳞 癌的发生发展存在一定关系.scc.Ag水平与肿瘤的活动度有关,其水平增高时病情 进展,检测scc.Ag可以作为宫 颈癌病情的评价指标,临床上可以用来指导治疗及监测复发. 关键词鳞状上皮细胞癌抗原宫颈鳞癌肿瘤标记物 鳞状上皮细胞癌抗原(SCC—Ag)是从宫颈鳞状 上皮细胞癌的肝脏转移灶中提取TA_4.并再分离得 到相对分子质量为45000的一种关联抗原.其由鳞 癌细胞产生再排放至体液中.属肿瘤基因表型标志 物,是临床上用来检测子宫颈,肺,食道等部位鳞状 上皮癌的一种较好指标子宫颈癌是仅次于乳腺癌 的女性第二位常见恶性肿瘤其组织学分型中鳞状 细胞癌(包括角化型43.3%,非角化型29.1%,小细 胞型10.9%)就占了83.3%,SCC一舷作为鳞癌细胞 产生的一种特异抗原,与宫颈鳞癌发生,发展等存在 一 定关系. SGGAg生物学特性 SCC—Ag是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的成员,存 在于子宫,子宫颈,头颈等鳞状上皮细胞的细胞质 中,特别是在非角化型大细胞中含量丰富.SCCAg 也是各种组织的鳞状上皮细胞癌的相关蛋白,是由 于靶细胞基因表达和调控异常,表现为蛋白质合成 紊乱产生异常抗原SCCAg有中性和酸性两种形 式,目前为止.已鉴别产生SCC-Ag的两种基因SCCA1 和2,其定位在常染色体18q21,3是串联的排列,并 分别位于另外两个密切相关的丝氨酸蛋酶抑制剂 PI5和PAI2的侧面SCCA1的序列和基因组成与 SCCA2几乎相同.外显子序列在核苷酸水平上有 98%的同源性,在氨基酸水平上有92%的同源性.两 种基因分别编码SCCAg的两种形式.SCCA1编码 中性形式的蛋白质.SCCA2编码酸性形式的蛋白 质.SCCA1与2的目标靶位RSL不同,SCCA1抑制 组织蛋白酶L,S,K;SCCA2抑制组织蛋白酶G及肥 大细胞的凝乳蛋白酶Barnes等【,研究发现.SCCA2 在宫颈癌中的表达明显增高.他认为此基因是更重 要的肿瘤标记物 SCC-Ag的表达机制目前尚不十分明确Maru0等 收稿日期:2006—03—10修回日期:2006—10—19 发现在宫颈鳞状瘤形成过程中.SCC—Ag的表达模式 与生长因子受体(EGFR)的表达接近一致.这表明宫 颈癌中SCC的表达及EGFR与肿瘤细胞的分化与 去分化进程密切相关.EGF可以刺激宫颈表皮样癌 细胞CaSki产生SCC—Ag.1wasaki等[31用eDNA微阵 点技术寻找在反义E1AF转染的SiHa细胞株被改 变的基因的表达.发现SCC.Ag表达明显减少.强迫 表达E1AF能够激活SCC—Ag表达.荧光素酶分析显 示E1AF激活了SCCAg启动子Hirakawa等[4】用抗 E钙粘蛋白抗体(1g/L)处理SKG一?a细胞或CaSki 细胞宫颈鳞癌细胞株72h后.这些细胞被分离,胞 质溶胶内包含SCC—Ag.并且与用鼠IgG处理的对照 组相比SCCAmRNA水平明显降低已测到通过E 钙粘蛋白介导的SCCAg产生的信号途径磷脂酰 肌醇3激酶是已知的E钙粘蛋白介导的生物学事 件的中间物因此在宫颈鳞癌中通过磷脂酰肌醇3 激酶.上皮细胞钙粘蛋白介导细胞细胞间黏附以维 持SCCAg的产生由于丝氨酸蛋白酶抑制剂与细 胞间黏附有关,可能SCCAg也在鳞癌的恶性行为 如侵袭,转移中起一定的作用. 关于SCCAg的作用机理目前仍在进一步探讨 中.Hashimoto等【5]研究发现.在口腔鳞癌细胞株里 SCCA1和2通过阻抗线粒体细胞色素c的释放 抑制肿瘤坏死因子(TNF.)诱导的细胞死亡 Sueoka等[61用明胶酶谱法分析以SCCA1或2和基质 金属蛋白酶(MMPs)产物培养的宫颈鳞癌细胞株 CaSki和SKGllla.发现SCCA1和2都明显的增加 MMP9而不增加MMP2的蛋白产物.另外.试管内侵 袭分析发现SCCA1和2能显着助长细胞的侵袭能 力.推断SCCA1和2能够改变鳞癌细胞的侵袭表 型,可能是通过刺激MMP9蛋白的产生.而MMP9 在肿瘤的侵袭转移中起重要作用Nakashima等[71最 新研究发现,在头颈鳞癌细胞株里过表达的SCCA1 国外医学妇产科学分册2007年34卷第1期 抑制其侵袭潜力.SCCA1的表达丢失可能在头颈鳞 癌的恶性进展中起重要作用Murakami等嘲研究发 现.SCCA2调节细胞迁移和侵袭病毒感染相关抗原 E钙粘蛋白的表达.认为SCCA2可能与癌的侵袭和 转移行为有关因此,关于SCCA1和2在肿瘤的发 生发展过程中的作用机制还需更深入的研究 SCC.Ag的检测 SCC.Ag作为鳞癌相关抗原,血清学检测已广泛 用于临床宫颈鳞癌辅助诊断.SCC.Ag与组织多肽抗 原(TPA),癌胚抗原(CEA)等肿瘤标记物相比,具有 器官特异性较高和良性疾患特异性较低的特点 Molina等分析156例宫颈癌血清的CYFRA21.1. CEA和SCC一舷值,诊断敏感性分别为26%,25%和 43%,认为较单独测定SCC.Ag,附加CYFRA21.1和 CEA并不能增加检测的敏感l生值得注意的是在体 外收集样本和测定过程中存在影响因素.如皮肤污 染和唾液可以强烈影响SCC—Ag的水平.在罹患一 些良性疾病如肺结核,支气管囊肿,皮肤湿疹,牛皮 癣等时,SCC.Ag也可以升高.Buyru等发现检测癌 症患者外周血中SCCAmRNA可以改善常规检查的 较低诊断率在组织中检测mRNA水平的SCCA1 和2是困难的.因为两者在核苷酸水平上有高度的 同源性Takeda等[11】发现.用RT—PCR可以区别组织 中SCCA1和2的mRNA表达.SCCA1和2的mRNA 的表达比率显示SCCA2在宫颈鳞癌组织中选择 性表达此研究结果表明.用RT—PCR检测到的 SCCA2mRNA的表达可以评估鳞状上皮细胞癌组 织的状况zen等测定口腔鳞癌患者外周血中的 SCCAmRNA和EGFRmRNA.使用一般RT—PER只 能在少数病例中测到,而使用TaqmanRT—PCR时 大约50%的病例中有表达这表明TaqmanRT—PCR 是一种非常有用的方法,可用来检测循环中癌细胞 里的SCCAmRNA和EGFRmRNAOnishi等[13】用 RT—PCR检测发现.在El腔癌转移的淋巴结中SCCA mRNA水平较高.认为此方法可用于临床上检出隐 蔽的颈淋巴结中的肿瘤细胞 SCC.Ag与宫颈鳞癌的关系 一 ,在宫颈鳞癌诊断中的应用 SCC.Ag可作为宫颈鳞癌一项较好的标记物.在 官颈癌不同细胞类型中SCC.Ag的阳性率表现不 同,大细胞角化型和非角化型官颈鳞癌中SCC.鲰 较高.小细胞型鳞癌和腺癌中SCC.Ag较低.因有少 数官颈鳞癌患者SCC.Ag值为阴性,且全身鳞状上 皮组织若有病变均可能使SCC.舷呈阳性,故单独 ? 61? 测定SCC.Ag不能作为宫颈鳞癌的诊断依据,但有 临床症状或体征,SCC.舷阳性可作为辅助诊断.检 测早期宫颈癌患者血清中SCC—Ag浓度的意义并不 完全肯定,因为在疾病早期SCC.Ag的敏感性相对 较差,所以在疾病筛查中的意义尚不肯定.但是, Aoki等【】4]认为,临床上SCC.Ag作为鳞癌标记物在 诊治晚期宫颈鳞癌中有用 二,SCC—Ag与宫颈鳞癌生物学行为 目前有关SCC.Ag升高与宫颈癌生物学行为的 关系意见不一Duk等报道.单因素分析治疗前宫 颈癌患者血清中SCC.舷升高与临床分期,肿瘤大 小,淋巴结转移,肿瘤浸润的深度和分化的程度有 关但多因素分析表明,仅淋巴结转移和肿瘤浸润 的深度与血清中的SCC.Ag升高有关.可能因为宫 颈癌灶侵犯肌层越深及临床分期越晚.肿瘤中的 SCC—Ag越容易有机会通过血管,淋巴管进入血液 中,致使血清的SCC.Ag阳性率越高.也有人认为, SCC—Ag升高与临床分期无关.目前公认临床分期, 肿瘤分级及淋巴结转移为影响宫颈癌预后的重要因 素,即临床分期高,组织细胞分化差及淋巴结转移为 高危因素.Takeshima等[161报道,SCC.Ag>4ng/mL者 其淋巴结转移的危险性较SCC—Ag<4ng/mL者增加 8倍,约2/3的SCC一舷升高者(>4ng/mL)有淋巴转 移.随着相关研究的继续,SCC—Ag与宫颈鳞癌生物 学行为的关系将日渐明晰 三,在官颈鳞癌病情进展中的意义 虽然肿瘤发展程度是决定治疗的重要因 素.但是目前在临床上正确判断肿瘤的发展程度还有 一 定困难Reesink.Peters等队列研究337例FIGO 分期IB/OA的宫颈鳞癌患者,认为估计早期宫颈癌 患者手术前是否需要辅助放疗,测定血清SCC.Ag 较目前通用的临床参数更精确.因此早期宫颈癌患 者术前血清SCC—Ag的测定值得更深入研究.已有 研究发现,连续测定血清中SCC.舷浓度,能很好地 反映病情的发展程度病情恶化以至死亡时患者的 SCC.Ag血清浓度升高,相反病情好转时,SCC—Ag浓 度降低.SCC.Ag水平的变化反映了官颈鳞癌的转 归.由于血清中抗原浓度的测定方法比较简单,可以 连续测定来帮助判断治疗效果及时调整治疗方案. 0hno等fl8j认为,血清SCC.舷能够预测放疗前后宫 颈癌患者的治疗反应,发现在SCC.舷阳性者中,放 疗结束时正常的血清SCC.Ag水平与治疗完全有效 有明显的相关性.血清中SCC.Ag半衰期较短,根治 手术成功病例SCC.Ag会很快降至阴性.但SCC.Ag ? 62? 转阴并不意味着肿瘤完全消失.部分病例出现转移 或复发现象.造成SCC—Ag浓度呈阴性后又回升至 阳性由于出现这种现象时临床上尚无明显的肿瘤 症状.因此SCC—Ag水平增高可以预知肿瘤复发.特 别是SCC—Ag适合于宫颈癌?,?期放疗后的病情 随访.因为放射治疗后盆腔纤维化与复发有时难以鉴 别.SCC—Ag能提供明确的疾病复发证据.Micke等? 认为.在监测放化疗的宫颈鳞癌患者的治疗反应和 检出复发中.SCCAg是必要的肿瘤标志物.在回顾 性分析了151例组织学上已证实的宫颈鳞癌的病例 后发现.SCC—Ag血清水平变化可反映肿瘤对放疗的 反应SCC—Ag水平低于中位数7.2U/nL患者比高于 此值的患者有明显更好的预后和治疗反应复发病 例中,在复发的临床表现出现前.82%的患者血清 SCC—Ag水平明显增高血清SCC—Ag水平异常增高 比临床症状出现的时间早1,16个月(中位数4.5), 从而可以及早采用有效的综合治疗措施Ogino等[201 认为.常规监测宫颈癌患者SCC—Ag能够早期诊断 孤立的主动脉旁淋巴结复发.进而可以通过主动脉 旁的区域放疗延长生命SCC—Ag用于宫颈癌治疗 后的监测,阴性意义不大,但阳性意义较大,其可 与全身检查,妇科检查,超声,胸片一起常规用于宫 颈鳞癌治疗后随访.这样可大大提高检测复发的灵 敏度. 展望 综上所述,在许多应用于临床的肿瘤标记物中. SCC—Ag是对鳞状上皮细胞癌有较强特异性的一种 SCC—Ag测定方法简单,敏感,准确,可对宫颈鳞癌治 疗前后进行监测,并能早期发现亚临床复发.为再治 疗提供依据.SCC—Ag在正常鳞状上皮细胞中特别是 子宫颈部,阴道及外阴部存在.正常妇女的血清中不 会出现.宫颈鳞癌发生过程中这种抗原如何释放人 血的机制并不完全清楚关于其在肿瘤发生发展中 所起的作用还需进一步探讨;有关SCC—Ag与宫颈 鳞癌生物学行为的关系尚存在争议.组织中SCC—Ag 的表达与血清中SCC—Ag值之间是否存在正相关还 要进一步研究证实.以期在今后的临床工作中更好 地指导实践 参考文献 l1lBarnesRC,C0IllterJ,WorrallDM.Immunoreactivityofrecombinant squamouscellcarcinomaantigenandleupin/SCCA.2:implications fortumormarkerdetectionlJ1.GynecolOncol,2Ooo,78(1):62—66. [2]MaruoT,YoshidaS,SamotoT,eta1.FactorsregulatingSCCantigen expressioninsquamouscellcarcinomaoftheuterinecervix『J]. TumourBiol,1998,19(6):494—504. [3]1wasakiM,NishikawaA,AkutagawaN,eta1.E1AnA3reduces 国外医学妇产科学分册2007年34卷第1期 theinvasivenessofSiHacervicalcancercellsbyactivatingserine proteinaseinhibitorsquamouscellcarcinomaantigen[J].ExpCell Res,2004,299(2):525—532. [4]HirakawaH,NawataS,SuenkaK,eta1.Regulationofsquamouscell carcinomaantigenproductionbyE?-cadherinmediatedcell--cell adhesioninsquamouscellcarcinomacellline[J].OncolRep,2004, l1f2):415-419. [5]HashimotoK,KiyoshimaT,MatsuoK,eta1.EffectofSCCA1and SCCA2onthesuppressionofTNF-?alpha?-inducedcelldeathby impedingthereleaseofmitochondrialcytochromecinanoral squamouscellcarcinomacellline[J].TumourBiol,2005,26(4): 165—172. [6]SueokaK,NawataS,NakagawaT,eta1.Tumor-associatedscrpin, squamouscellcarcinomaantigenstimulatesmatrixmetalloproteinase一9 productionincervicalsquamouscellcarcinomacelllinesiJ1.1ntJ Oncol,2005,27(5):1345—1353. [7]NakashimaT,YasumatsuR,KuratomiY,eta1.Roleofsquamouscell carcinomaantigen1expressionintheinvasivepotentialofheadand necksquamouscellcarcinoma[J].HeadNeck,2006,28(1):24—30. [8]MurakamiA,NakagawaT,KanekoM,eta1.SuppressionofSCC antigenpromotescancercellinvasionandmigrationthroughthe d~reaseinE—cadherinexpression[J].IntJOncol,2006,29(5): 1231—1235. [9]MolinaR,FilellaX,AugeJM,eta1.CYFRA21.1inpatientswith cervicalcancer:comparisonwi血SCCandCEAiJ1.AnticancerRes, 2005,25(3A):1765—1771. [10]BuymN,TigliH,DuranyildizD,eta1.Moleculardetectionof squamouscellcarcinomaantigentranscriptsinperipheralbloodof cancerpatients[J].CllnChemLabMed,2006,44(5):538—541. [11]TakedaA,KajiyaA,1wasawaA,eta1.Aberrantexpressionofserpin squamouscellcarcinomaantigen2inhumantumortissuesandcell lines:evidenceofprotectionfromtumornecrosisfactor-mediated apoptosis[J].BiolChem,2002,383(7—8):1231—1236. [12]ZenH,NakashiroK,ShintaniS.Detectionofcirculatingcancercells inhumanoralsquamouscellcarcinoma[J].IntJOncol,2003,23 (3):605—610. 『13]OnishiA,NakashiroK,MiharaM,eta1.Basicandclinicalstudies onquantitativeanalysisoflymphnodemicrometastasisinoralcancer [J]lOncolRep,2004,l1(1):33—39. [14]AokiD,HirasawaA,SusumuN.Diagnosticsigu~canceoftumor markersforgynecologicmalignancies[J].GanToKagakuRyoho, 200532(3):411-416. [15]DukJM,GroeneierKH,de—BruijnHW,eta1.Pretreatmentserum squamouscellcarcinomaantigenanewlyidentifiedprognosisfactor inearly—stagecervicalcarcinoma[J].JClinOncol,1996,14(1):l11一 l18. [16]TakeshimaN.Thevalueofsquamouscellcarcinomaantigenasa predictorofnodalmetastasisincervicalcancer[J].GynecolOncol, 1998,68(3):263—266. [17]Reesink—PetersN,vanderVeldenJ,TenHoorKA,eta1. Preoperativeserumsquamouscellcarcinomaantigenlevelsin clinicaldecisionmakingforpatientswithearly—stagecervicalcancer [J].JClinOncol,2005,23(7):1455—1462. [18]OhnoT,NakayamaY,NakamotoS.Measurementofserumsquamous cellcarcinomaantigenlevelsasapredictorofradiationresponsein patientswithcarcinomaoftheuterinecervix[J].Cancer,2003,97 (12):3114—3120. [19]MickeO,BrunsF,SchaferU,eta1.Theimpactofsquamouscell carcinomaantigeninpatientswithadvancedcancerofuterinecervix treatedwith(chemo一)radiotherapy[J].AnticancerRes,2005,25 (3A):1663—1666. [20]OginoI,NakayamaH,KitamuraT,eta1.Thecurativeroleof radiotherapyinpatientswithisolatedpara—aorticnoderecurrence fromcervicalcancerandvalueofsquamouscellcarcinomaantigen forearlydetection[J].IntJGynecolCancer,2~5,15(4):630—638.