射频消融联合脂质体阿霉素治疗肿瘤研究进展

射频消融联合脂质体阿霉素治疗肿瘤研究进展 射频消融联合脂质体阿霉素治疗肿瘤研究 进展 国际肿瘤学杂志2006年2月第33卷第2期JlntOncol,February2006.Vol33.No.2 tionoflocallyadvancedpancreaticcarcinoma.IntJRadiatOncolBiol Phys.2004.(58):768-772. 23BenassoA,CorvoR,PonzanelliA,eta1.Alternatinggemcitabineand cisplatinwithgemcitabineandradiationinstage1Vsquamou,~cellcar— cinomaoftheheadandneck.AnnOncol,2004,(15):646—652. 24VokesEE,HerndonJE2nd,CrawfordJ,cta1.Randomizedphase1I studyofcisplatinwithgemcitabineorpaclitaxelorvino~lbineasin— ductionchemotherapyfollowedbyconcomitantchemoradiotherapyfor stageII1Bnon?-small?-celllungcancer:cancerandleukemiagroupB study9431.JClinOncol,2002,(20):4191—4198. (收稿日期:2005—06—07修回日期:2005—11—17) 射频消融联合脂质体阿霉素治疗肿瘤研究进展 王少敏综述潘宏铭审校 摘要射频消融(RFA)由于其独特的优点,在肿瘤治疗方面日益引起重视,但较大肿 瘤疗效 较差且复发率较高.由于高温(41—45~(2)和化疗药物之间有协同的抗肿瘤作用,所 以RFA联合 静脉注射脂质体阿霉素(L-DOX)治疗肿瘤可增加疗效. 关键词导管消融术;脂质体;阿霉素;肿瘤 中图分类号R540.46;R730.53文献标识码A文章编号1000—8225(2006)02-Ol18 —04 射频消融(radio—frequencyablation,RFA)是一种 局部治疗实体肿瘤的新.其原理是将射频电极 插入组织内通过射频发生器发射460,500kHz的射 频电流,使组织带电粒子振荡摩擦产热而直接毁损病 灶.将RFA与其他辅助治疗如经皮瘤内乙醇注射, 肝动脉门静脉栓塞法及全身化疗等相结合,可进一步 提高肿瘤的坏死范围.现就RFA联合静脉注射脂质 体阿霉素(1iposomaldoxorubicin,L—DOX)治疗(以下 简称联合治疗)肿瘤的研究进展综述如下. 1单纯RFA RFA具有操作简便,创伤小,并发症少,疗程短 和安全可靠等优点,但治疗较大的恶性肿瘤灶不能使 其彻底坏死,肿块边缘及临近血管部分的病灶也不能 彻底坏死,这成为治疗后复发的根源.临床研究表 明,RFA治疗肝肾肿瘤对直径小于2.5cm的肿块局 部控制率达80%,90%I-3],对直径大于3.5cm的肿 块为50%,75%.RFA治疗直径大于3.5cm的肝 细胞癌局部复发率为65%,大于5cm时为75%l3J. 而治疗直径大于2.5cm的结直肠癌肝转移灶有35% , 89%的局部复发…,长期随访时复发率更高.RFA 可短期控制小肝癌,早期复发率为1.8%,但中位随 访l5个月,28%的患者出现了其他部位转移J. McGhana等报道,采用RFA治疗直径?3cm原发 性肝癌,随访6个月时,90%肿瘤完全坏死,但随访 作者单位:310016杭州.浙江大学附属鄙逸夫医院肿瘤内科 ? 综述? 12—23个月,只有67%无瘤生存.因此,局部复发及 转移是RFA所面临的一大难题. 2RFA联合L-DOX 由于RFA治疗肿瘤的局限性,遂根据高温(41, 45)和化疗药物之间有协同抗增生作用,且有研究 表明脂质能进一步增强其作用,故进行了RFA联合 L—DOX治疗肿瘤以增加坏死及瘤内药物蓄积的研 究.Goldbcrg等在Fischer鼠皮下R3230乳腺癌结 节(直径1.4,1.8cm)中进行的试验结果如下,单纯 RFA治疗(250-4-25)mA,(70-4-1),5min,肿瘤坏死 范围为(6.7.4-0.6)mm;RFA联合瘤内注射1mg L—DOX为(8.4.4-1.1)mm;RFA联合静脉注射1mg空 脂质体(不含阿霉素)为(11.7?1.5)mm,以上各组 与单纯RFA组相比P<0.05;RFA联合静脉注射 lmgL-DOX为(13.1?1.5)mm(与所有组相比P< 0.001).单纯静脉注射空脂质体或L—DOX未产生明 显的坏死带.联合治疗中肿瘤进行性坏死延续到 RFA后48小时,而单纯RFA治疗中未见进行性坏 死.坏死直径不随阿霉素剂量(0.06,2.o0mg)及 不同给药时问(RFA前3天至RFA后24小时)而变 化,但RFA后48小时或72小时给予L-DOX,肿瘤的 进行性坏死大小差异有极显着意义(P<0.01).而 RFA联合瘤内注射阿霉素的治疗,肿瘤坏死大小随 不同阿霉素剂量(0.02,2.0mg)及不同给药时间 (RFA前48小时至RFA后48小时)而不同. Monsky等研究显示,19只雌性Fischer鼠(直径 国际肿瘤学杂志2006年2月第33卷第2期JIntOncol,February2006,Vol33No.2 1.2,1.5era大小的2个R3230乳腺癌结节)中,联合 RFA[(70?2)oC,(120?75)mA,5rain]和静脉注射 1mg阿霉素治疗组瘤内阿霉素蓄积量为(0.4?0.1) g/g,单纯静脉注射1mg阿霉素组为(0.8?0.4) g/g,这二组间P=0.07;联合RFA和静脉注射1 mgL—DOX组为(5.6_-4-2.1)g/g(1.9,7.7g/g), 而单纯静脉注射1mgL—DOX组为(1.0?0.4)g/g (0.5—1.5g/g),P<0.05.可见,RFA联合阿霉 素不能增加瘤内药物蓄积,但联合L—DOX能显着增 加瘤内蓄积. 上述研究均在较小的单一动物肿瘤模型中进行, 为进一步显示联合治疗的优越性,最近在不同正常动 物组织及更大动物肿瘤中进行了证实性研究. Ahmed等?..在正常兔肝肾组织及正常鼠肌肉组织中 也发现,联合治疗与单纯RFA或单纯静脉注射L— DOX相比,显着增加组织坏死及组织内药物蓄积. 此外,肝肾肿瘤周边组织的坏死可确保治疗的彻底 性;坏死范围大小可评价治疗方法的安全性及精确 性;不同组织间坏死大小的差距表明治疗不同组织需 个体化.Ahmed等?..在另一个较大动物肿瘤直径 (4.8?0.8)cm大小的肉瘤中进行的研究看到,联合 治疗能增加肿瘤坏死及瘤内药物蓄积,肿瘤坏死大小 在联合治疗组,单纯RFA组及单纯静脉注射L—DOX 组分别为(3.7?0.6)(3m,(2.5?0.1)cm及0,P< 0.0l,且坏死增加主要发生于RFA所致凝固性坏死 的周边充血带.联合治疗中L—DOX蓄积于凝固性坏 死中心带为(15.1?3.2)ng/g,其周边的充血带为 (77.0?l8.2)r,g/g,周边未治疗肿瘤为(38.9?8.0) ng/g,只接受静脉注射L—DOX组瘤内药物蓄积为 (43.9?6.7)ng/g,所有组P<0.05. 尽管联合治疗能增加疗效,但若获得最彻底的肿 瘤坏死,达到最佳疗效,有必要进一步分析不同治疗 参数变化对疗效的影响,以最佳治疗. Ahmed等…在Fischer鼠的R3230乳腺癌结节(直径 1.4,1.6Cm)中进行的实验中,分别分析下列4个因 素对疗效的影响.?时间因素:联合治疗及单纯静脉 注射L.DOX治疗,瘤内阿霉素浓度均在给药后6, 72小时随时间而增加(P<0.05),但联合治疗组瘤 内阿霉素浓度随时间增加更快;给药后72小时达最 大,联合治疗组为(8.8?1.9)g/g,单纯治疗组为 (3.5?0.1)g.?剂量因素:联合治疗及单纯静 脉注射L.DOX治疗中,瘤内或正常肝组织内L—DOX 浓度均随静脉L.DOX剂量(0.0625—7.0mg)增加 呈线性增加,且联合治疗中浓度/剂量比率较大;所有 剂量点,联合治疗与单纯治疗相比瘤内阿霉素浓度显 着升高(P<0.01);且在高于1mg的所有剂量,瘤 内与肝组织内相比浓度/剂量比率更大(P<0.O1). ?温度对药物摄取的影响:联合治疗及单纯静脉注射 L—DOX,在静脉注射标准1mgL—DOX剂量的情况 下,联合治疗中随射频针尖温度升高瘤内L—DOX浓 度增加,90?时达最大为(8.1_-4-2.9)g/g;并可观察 到一个临界温度(50?),50?以下两组瘤内阿霉素 摄取几乎相当,50?以上联合治疗组摄取显着增加 (P<0.05).?温度对肿瘤坏死的影响:联合治疗 与单纯RFA治疗相比,在80?以内的所有射频针尖 温度下,联合治疗组肿瘤凝固性坏死体积与单纯 RFA组相比显着增加,坏死体积平均增加(0.25? 0.17)cm,P<0.05.随温度从35?升至90?,两组 凝固性坏死直径均随针尖温度升高呈线性增加;且在 结合治疗组凝固性坏死的发生温度为35?,而单纯 RFA组为40?,P<0.0l. 所有这些动物实验均表明联合治疗确实能增加 肿瘤坏死及瘤内药物蓄积,但联合治疗未必能增加临 床疗效(如生存率等).为此,D'Ippolito等.首先 在Fischer鼠中研究联合治疗能否提高动物生存率及 肿瘤控制率.对照组终点生存时间(以肿瘤直径生 长到3cm的时间来表示)为(9.1?2.5)天,单纯静 脉注射L.DOX组为(16.5?3.2)天,单纯70oCRFA 组为(16.0?3.7)天,单纯90oCRFA组为(16.6? 1.2)天,与对照组相比均P<0.001;单纯70oCRFA 组与单纯90oCRFA组之间终点生存时间无差别,但 70?的RFA联合治疗组为(26.6?5.3)天与90? RFA的联合治疗组为(3l.5?3.0)天之间差异极有 显着意义(P<0.O1).同样,在肿瘤倍增时间上,联 合治疗组与单纯治疗组及对照组相比显着延长 (P=0.01);单纯70oCRFA组与单纯90oCRFA组之 间无差别,而70?RFA的联合治疗组与90?的RFA 联合治疗组相比显着降低.这表明,单纯增加射频温 度并不能增加临床疗效,只有当联合L—DOX时才能 增加临床疗效.联合治疗的疗效在临床试验中也得 到了证实,Goldberg等?研究报道,l0例患者(3例 结直肠癌,4例肝细胞癌,2例神经内分泌肿瘤,1例 乳腺癌)共14个肝脏肿瘤灶直径(4.0?1.8)cm,均 接受RFA治疗,RFA治疗24小时前随机分出5例患 者(含7个病灶)接受静脉注射20mgL—DOX,通过 cT检查比较肿瘤坏死范围.结果表明,两组坏死体 积在RFA治疗后立即进行的cT检查上无差别,但2 — 4周后复查cT发现单纯RFA治疗的病灶坏死体 积下降到最初坏死体积的82.5%?4.4%(范围为 76%88%);而联合治疗的病灶坏死体积平均增加 国际肿瘤学杂志2006年2月第33卷第2期JIntOncol,February2006.Vol33.No.2 32%,P<0.001.联合治疗在原发性及转移性肝癌 中均看到肿瘤坏死增加,且增加的坏死主要发生在肿 瘤的周边部分;并发现2例接受联合治疗的患者在 RFA治疗后立即进行的CT检查上可看到围绕血管 的存活肿瘤增强区域,这些区域在2,4周后的复查 CT中消失. 3联合治疗增加疗效的可能机制 3.1发生坏死时温度的降低 组织温度是影响RFA坏死的一个重要参数,但 射频针周围组织温度呈指数样降低而使得一大段组 织只能被加热到细胞发生可逆性损伤的温度.凝固 性坏死的发生温度在联合治疗组(35oC)比单纯RFA 组(40?)低,因此显着增加肿瘤坏死. 3.2病灶的彻底坏死 RFA治疗后常有2个不能彻底坏死的部位_", 即RFA治疗后凝固性坏死的周边部分及临近瘤内血 管部分的存活肿瘤,联合治疗中阿霉素可沉积于这2 个部位,且主要沉积于RFA治疗带的周边部分,表明 联合治疗较单纯RFA治疗所增加的坏死部分最可能 发生在被加热到45—50clC的周边组织区域.因此联 合治疗中肿瘤坏死更加彻底. 3.3脂质过氧化反应的加强 前期研究表明,相对较低高温(41,43R2)增加 不饱和脂肪的细胞毒性,归功于高温诱导氧化应激及 脂质过氧化增加,在高度可氧化脂肪的存在下能被进 一 步加强.并且在脂质过氧化过程(过氧化氢化,乙 醛化)中形成的可弥散性的毒性产物也能增加对 RFA周边细胞的杀伤能力.RFA联合脂质制剂的治 疗中可能存在同样机制. 3.4耐药蛋白的损伤 正常情况下耐药蛋白能有效地把细胞内阿霉素 泵出,RFA对这种泵的短暂热损伤可使细胞内阿霉 素蓄积增加,这可解释为何单独使用脂质体阿霉素或 游离阿霉素缺乏疗效. 3.5血管通透性的增加及血流的加速 尽管认为大多数肿瘤都有高渗性微血管区域,但 这些跨血管通道的数目和尺寸有限,限制大于100 nm的抗增生药物如脂质体的通过,因而正常情况下, 化疗药物进入瘤内受到限制.高温环境下药物摄取 增加的可能机制是血管通透性增加(如通过内皮损 伤或增加血管内皮孔径)使得细胞毒性药物进入瘤 内增加.另外,较低的高温(42?)会使最大血流速 度加倍,这也可能会增加药物传递.尽管,Dudar等 报道高温(>45oC)会导致暂时的血流停滞,但 Kruskal等?最近的研究表明这些区域的重贯注会 加速血流. 3.6吞噬作用的增加 曾假设脂质体经网状内皮系统摄取后游离阿霉 素被释放到肝脏转移灶及全身循环系统而进入肝外 的肿瘤.这符合一些研究结果即L—DOX与游离阿霉 素相比肝脏摄取有4倍增加,但在同等mg剂量情况 下,抗肝外肿瘤活性要差.因此推断RFA急性热损 伤性炎症反应中增加的吞噬细胞能吞噬脂质而截留 药物. 4结语 尽管这些研究结果显示了联合治疗疗效增加以 及影响疗效的因素,但在临床推广应用之前,需要在 更多更大的肿瘤模型中及更广射频温度下来证实联 合治疗的有效性,并需要大规模多中心的临床试验去 比较联合治疗与单纯RFA的疗效.此外有必要进一 步探索影响瘤内脂质传递的所有因素(脂质大小,电 荷,成分,循环时间,空间稳定性等),脂质体内不同 化疗药对疗效的影响,改造脂质体结构达到药物靶向 瘤内传递(如热敏感脂质体,免疫脂质体等),减少系 统的吞噬作用及药物毒性等. 参考文献 1SolbiatiI,LivraghiT,GoldbergSN,eta1.Percutaneousradio—ffequen— cyablationofhepaticmetastasesfromcolorectalcam:er:long—terrare? suitsin117patients.RadMogy,2001,221(1):159—166. 2Livraghir,SnlbiatiL,MeloniMF,eta1.Treatmentoffocallivertumo~ withpercu~aneotlsradio—frequencyablation:complicationsencountered iraanmlticenterstudy.Radiology,2003,226(2):44l一451. 3Livraghi下,GoldbergSN,LazzaroniS,eta1.Hepatocellularcarcinoma: radio—frequencyablationotmediumandlargelesions.Radiology,2000, 214(3):76I一768 4GillamsAR,LeesWR.Survivalafterpercutaneous,image—guided, dmrmalablationofhepaticmetastasesfromcolorectalcancer,DisColon Rectum,2000,43(5):656—661. 5WoodBJ,RamkaransinghJR,FojoT,eta1.Percutaneoustumorabla. tiunwithradiofrequency.Cancer,2002,94(2):443—451. 6McGhanaJP,DoddGD3rd.Radiofrequencyablationoftheliver:cur rentslatus.AJRAmJRoentgenol,2001,176(1):3—16. 7(;oldbergSN,GimanGD,LukyanovAN,ela1.Percutaneoustumor ablation:inerease(inecrosiswithcombinedradio.frequencyablation andintravenousliposomaldoxorubicininaratbreasttumor mode1.Radiology,2002,222(3):797—804 8GoldbergSN,SaldingerPF,GazelleGS,eta1.Percutaneoustumorab. 1ation:increasednecrosiswithcombinedradio.frequencyablationand iutJatum,,raldoxorubicininjectioninaratbreasttumormode1.Radiolo— gy,200I,220(2):420—427. 9MonskyWI一,KruskalJB,LukyanovAN,ela1.Radio—frequencyabla— tionirlcreasesintratumoralllposomaldoxorubieinaccumulationinarat breasttumormode1.Radiology,2002,224(3):823—829. 国隧胜瘤学杂志2006年2月第33卷第2期JIntOncol,February2006,Vol33,No.2 10AhmedM,LiuZ,l,ukyanovAN,etal,Combinationradiofrequency ablationwithintratumoralliposomaldoxorubicia:effectondrugacca— mulationandcoagulationinomhipletissuesandtumortypesinani— urals.Radiology,2005,235(2):469—477. I1AhmedM,MonskyWE,GirnunG,eta1.Radi~ffrequencythermal ablationsharplyincreasesintratumol~lliposomaldoxorubicinaeeumu— lationandluomrcoagulalion.CancerRes,2003,63(19):6327—6333. 12D'IppolitoG,AhmedM,GirnunGD,etal,PeR:ulaneoustumorabla— tion:reducedtumorgrowthwithcombinedradio—frequencyablation andliposomaldoxorubicininarat1)leasttUOlOrmode1.Radiology. 2003,228(1):112—118. 13GoldbergSN.KamelIR,KruskalJB,eta1.Radioti'equencyablationof hepatictumors:increased[1lOlOrdestructionwithadjuvantliposomal doxorubicintherapy.AJRAmJRoentgenol.2002.179(1):93—101, 14KruskalJB,OliverB,HuertasJC,elal,Dynamicinlrahepaticflow andcellularalterationstim'ingradiofrequencyablationoflivertissuein mice.JVascIntervRatlio1,200l,l2(10):1193—1201. (收稿日期:2005—06—02修回日期:2005—10—26) 替莫唑胺优化方案在恶性胶质瘤治疗中的应用 王军友张莹综述杨学军审校 摘要恶性胶质瘤为颅内常见恶性肿瘤,病程进展快,病死率高,为神经外科的治疗难点.替 莫唑胺抗恶性胶质瘤效果确切,有必要探索优化治疗方案进一步提高疗效.各种替莫唑胺优化方 案在恶性胶质瘤的初步治疗中已获得肯定疗效,但仍需多中心随机双盲临床试验和基础实验进一 步证实. 关键词抗肿瘤药;综合疗法;神经胶质瘤 中图分类号R730.58;R739.41文献标识码A文章编号1000-8225(2006)02—0121—05 恶性胶质瘤仍为神经外科的治疗难点,尽管采用 手术,放疗,化疗综合治疗,但中位生存期仍不到1 年.替莫唑胺(temozolomide,TMZ)为咪唑四嗪类衍 生物,上世纪80年代由Aston大学首次合成,经基础 和临床研究证实,可口服给药,生物利用度高,血脑屏 障通透性好,无需酶催化即自动转变为活性产物 Mrlc[5一(3一methyhriazen一1一y1)imidazole一4一carboxim— ide],抗瘤谱广,耐受性好,因此于1999年先后在欧 盟和美国上市,目前广泛用于胶质母细胞瘤,问变性 星形细胞瘤,间变性少突胶质细胞瘤等颅内恶性肿瘤 的治疗.为进一步提高TMZ的治疗效果,探索各种 优化方案成为临床研究焦点. 1作用机制和耐药机制 目前认为DNA甲基化和错配修复失败是TMZ 细胞毒性的主要机制.在生理条件下,TMZ无需酶 催化,水分子作用其带阳性电荷的第4位碳原子,闭 合环随即打开,释放出CO,生成活性产物MTIC. MTIC转化为阳离子甲基重盐(methyldiazoniumeat- ion),后者将甲基转移到DNA.并降解为终产物AIC (5-aminoimidazole一4一carhoxamide),AIC再由.肾脏排 作者位:300052天津医科大学总医院神经外科(王军友);中 国民用航空学院医院(张莹) ? 综述? 泄.DNA受甲基化的位点依次为鸟嘌呤的第7位氮 原子,腺嘌呤的第3位氧原子,鸟嘌呤的第6位氧原 子.虽然第6位氧原子甲基鸟嘌呤加合物占的比例 最少,但却在抗肿瘤中起关键作用.在DNA复制过 程中,错配修复系统虽能识别错误配对的碱基对,但 不能为第6位氧原子甲基鸟嘌呤找到配对碱基,因此 子链DNA有缺口形成.缺口随细胞分裂而逐渐积 累,最终阻碍复制启动,从而使细胞周期停滞在G一M 期,细胞发生凋亡. 目前认为主要存在如下耐药机制.烷基鸟嘌呤 烷基转移酶通过去除第6位氧原子甲基鸟嘌呤的甲 基从而逆转TMZ的细胞毒性.错配修复途径的蛋白 复合物因缺陷而导致不能识别错配碱基对,从而使细 胞容忍甲基化存在,避免子链DNA缺口出现,导致耐 药性.另外,碱基切除修复也起一定作用. 2临床研究 目前大量临床研究着眼于提高常规TMZ治疗 (150,200mg?m,-d,,口服,第1,5天,28天 为一疗程)疗效,包括采用新的给药模式,联合其他 细胞毒性药物或细胞抑制药物,联合放疗等虽然这 些研究了严格的病例纳入标准及疗效评价标准, 但绝大多数并非随机对照双盲实验,故不能对一些已 知预后相关因素的分布进行调整,影响了不同研究之