伴有浸润性微乳头状结构肺腺癌的病理诊断与预后

伴有浸润性微乳头状结构肺腺癌的病理诊断与预后 伴有浸润性微乳头状结构肺腺癌的病理诊 断与预后 370JBengbuMedCoil,April2011,Vo1.36,No.4 [文章编号]1000一,2200(2011)04-0370-04?临床医学? 伴有浸润性微乳头状结构肺腺癌的病理诊断与预后 法文,曾郁,杨振忠,王树军,刘金山 [摘要]目的:探讨伴有浸润性微乳头状结构肺腺癌的临床病理特点,诊断及预后.:回顾性分析4例伴有浸润性微乳头 状结构的肺腺癌临床特点,光镜观察组织病理学形态及免疫组织化学特征,并复习相关文献.结果:伴有浸润性微乳头状结 构的肺腺癌,临床表现为咳嗽,咳痰伴痰中带血,影像学发现肺部占位;组织学观察肿瘤组织中均可见比例不等的缺乏纤维血 管轴心的游离乳头状细胞簇;免疫组织化学染色显示癌细胞上皮膜抗原,上皮性钙黏附蛋白,细胞凋亡抑制因子,甲状腺转录 因子.1,细胞角蛋白7均为阳性,核增殖指数高表达,细胞角蛋白20,雌激素受体均为阴性.手术后平均随访2年,其中2例手 术后6个月发现胸腔积液和腹腔积液,另2例术后存活,至今未见肯定远处转移.结论:伴有微乳头状结构肺腺癌中其微乳头 状结构提示肿瘤的侵袭转移行为,是影响预后的重要因素. [关键词]肺肿瘤;腺癌;浸润性微乳头状癌;病理学,临床;诊断,鉴别;预后 [中国图书分类法分类号]R734.2[文献标识码]A Pathologicdiagnosisandprognosisoflungadenocarcinomawithamicropapillarypattern FAWen,ZENGYu,YANGZhen-.zhong~',WANGShu-jun,LIUJin--shah (J.DepartmentofPathology,3.DepartmentofThoracicSurgery,XinhnaHospitalofttuainan XinhuaGroup,HuainanAnhui232052; 2.DepartmentofPathology,,Hosphal,affiZ~tedtoron~iUniversity,Shanghai200065,Chin a) [Abstract]Objective:Tostudytheclinicopath0logiccharacteristics,diagnosisandprognosisoflungadenocarcinomawitha micropapillarypattern(MPP).Methods:FourcasesoflungadenocarinomawithMPPwereretrospectivelyanalyzed.Thepathological featuresandtheimmnunotypewereobservedbylightmicrc~scopy,andtheliteraturewasreviewed.Results:Theclinicalmanifestationsof lungadenocarcinomawithMPPwerecough,expectorationandbloodysputum.Imagingfindingsdemonstratedmassefiinthelung. Microscopically,thetumorsconsistedofvariableproportionofcorporamammiHariacellclustersdevoidofafibrovascularcore.By immunohistochemicalstaining,thetumorcellsshowedpositiveepithelialmembraneantigen,E—cadherin,thyroidtranscriptionfactor一1 andcytokeratin7;antigen(Ki-67)washighlyexpressed.Theexpressionsofcytokeratin20andestrogenreceptorwerenegative.The follow--upwastwoyearsontheaverage.Twoofthecasesdevelopedhydrothoraxandascitessixmonthsaftertheoperation,andtheother twocasessurviveduptonowwithnodistantmetastasis.Conclusions:ThecontentofMPPsuggestsinvasionandmetastasisoflung adenocarcinomawithMPP,whichisanimportantfactorinfluencingtheprognosis. [Keywords]lungneoplasms;adenocarcinoma;invasivemieropapillarycarcinoma;pathology,clinical;diagnosis,differential;prognosis 原发性肺癌是最常见的恶性肿瘤之一?,其发病 率和病死率的上升速度位于各种恶性肿瘤之首.肺 腺癌是肺癌中最常见的组织学类型,而伴有浸润性 微乳头状结构(micropapillarypattern,MPP)的肺腺 癌比较少见,在WHO(2004版)分类中仅有顺带描 述.近年随着对此肿瘤侵袭性及预后意义的深入研 究,才逐渐引起广泛的重视.2000,2001年安徽省 淮南新华医院检出伴有MPP肺腺癌4例,本文旨在探 讨其临床病理特征,免疫表型,生物学行为及预后. 1资料与方法 1.1临床资料例1:男性,57岁.干咳,胸痛半 [收稿日期]2010-08-31 [作者单位]新华医疗集团新华医院1.病理科,3.胸外科,安徽淮南 232052;2.同济大学同济附属医院病理科,上海20f~065 [作者简介]法文(1977一),女,主治医师. 年.左肺闻及局限性喘鸣音.CT示左肺上叶 35mm×25mm团片状高密度影,肿块边界不, 见长短毛刺及分叶,叶问胸膜局部可见肥厚征象. 癌胚抗原(CEA)<15L.例2:男性,58岁.无 明显诱因出现刺激性呛咳,咳痰,按支气管炎治疗后 好转,3个月后上述症状加重.CT提示左肺上叶见 一 不规则结节状软组织样密度影,15mm×20mm, 边界毛糙可见毛刺,叶间胸膜局部可见肥厚征象. 纵隔内见淋巴结影直径约0.9cm,边界较清晰;心 包有积液征象.纤维支气管镜提示左肺癌,倾向腺 癌.例3:女性,68岁.间歇性咳嗽,咳痰伴痰中带 血10天余.右肺可闻及散在干,湿性罗音.CT示 右肺下叶外后基底段间见约20mm×15mm团片状 高密度阴影,其内密度欠均匀,边缘欠光整,见长短 毛刺及分叶,局部与胸膜粘连,提示右肺下叶占位. 痰检出癌细胞,肺穿刺后病理诊断肺腺癌.例4:女 蚌埠医学院2011年4月第36誊箍期 性,67岁.受凉后出现咳嗽,咳痰,痰为白色黏痰伴 痰中血丝,无声音嘶哑.听诊左肺局限性喘鸣音. CT示左肺下叶30mlTlX35mm的毛玻璃样不透光 结节,部分为实性,提示左肺下叶占位.纤维支气管 镜显示左肺下叶基底段开口处堵塞,镜身不能通过. 1.2方法均为胸外科手术切除病例标本.4例 标本均经10%甲醛溶液固定,石蜡包埋,常规切片 厚4Ixm,苏木精一伊红(HE)染色.采用EnVision 二步法进行免疫组织化学染色:上皮膜抗原(EMA) (克隆号E29),上皮性钙黏附蛋白(E—cadherin) (A42C7),核增殖指数(Ki-67)(MIB1),细胞凋亡抑 制因子(bc1-2)(8C8),细胞角蛋白7(CK7)(DV12/ 30+72.2),细胞角蛋白20(CK20)(Ks20.8),甲状 腺转录因子一1(TTF一1)(SPT24),雌激素受体(ER) (SP1)抗体均购自福州迈新生物技术开发有限公 司,以DAB显色,阳性表达呈棕黄色. 2结果 2.1临床摘要4例患者中男女各2例,年龄55— 70岁.临床症状以咳嗽,咳痰为主,影像学均提示 肺部占位,术后病程6—24个月(见表1). 2.2镜检肿瘤细胞形成MPP,即由4—1O个癌细 胞排列成小乳头或桑椹样结构,边缘毛刺状,乳头中 央缺乏纤维血管轴心(见图1).肿瘤细胞具有主, 371 表14例伴浸润性MPP肺腺癌临床与病理资料摘要 间质分离现象:一种图像中微乳头状的癌巢由细网 状的间质分隔开,与问质有不规则的空隙,看似癌巢 漂浮在问质中(见图2);另一种图像微乳头漂浮在 管 衬覆肿瘤细胞的腔内,微乳头细胞由类似细支气肺泡癌的癌细胞形成(见图3).2种图像所占比例 不同,可与其他类型的肺腺癌混合存在.4例中MPP 占10%一90%,3例与其他肺腺癌图像混合存在. 2.3免疫表型4例均表达E.cadherin(见图4), EMA(见图5),Bcl-2(见图6),cyclinD1,CK20,TTF一 1,其中2例CK7中度阳性,2例111F-1局部阳性(见 图7),2例Ki-67出现较高表达(见图8),4例ER 均阴性(见表2). 一图1微乳头由4,lO个癌细胞排列成小乳头或桑椹样结构,乳头中央缺乏纤维 血管轴心图2微乳头状的癌巢由细网状的间质分隔,看似 癌巢漂浮在间质中图3微乳头漂浮在衬覆肿瘤细胞的腔内,微乳头细胞由类似细 支气管肺泡癌的癌细胞形成图4瘤细胞E—cadherin 阳性(EnVision二步法)图5瘤细胞EMA阳性(EnVision二步法)图6瘤细胞bcl-2 阳性(EnVision二步法)图7瘤细胞TTF一1局部阳 性(EnVision二步法)图8瘤细胞一6785%表达(EnVision二步法) 3讨论 3.1命名浸润性微乳头状癌(IMPC)由Fish等 (1980)最早描述,曾将其列为乳腺癌中微乳头状癌 的组织学变异型.Siriaukgul等于1993年才提出 这一少见及特殊的类型.IMPC还可发生于膀胱唾 腺等部位-33.2002年Amin等H最早描述了35 例肺腺癌伴有微乳头成分者的病理学特征,并提示 这种成分可预示更易出现转移.除了其独特的形态 特点外,这类伴MPP的癌在发现时临床分期常往往 较晚,常伴局部淋巴结转移及广泛的淋巴管内瘤栓, 因而被认为具有高度侵袭性』.发生卵巢的微乳 372 表24例伴有浸润性MPP肺腺癌免疫表型 头状浆液性癌则又归为独特的低度恶性癌j.关 于MPP结构占癌的比例多少才能诊断为具有MPP 结构的癌(包括乳腺IMPC),目前观点存在较大分 歧,大多数学者主张MPP占病变的50%作为诊 断,WHO尚未将具有MPP结构的肺腺癌列为 独立类型. 3.2组织学特点在肺腺癌病理形态中可见2种 乳头状结构类型:一是真性乳头,二是微乳头,两者 区别的关键在于有无纤维血管轴心结构.微乳头排 列成4,-~L头或桑葚样结构,边缘毛刺状,乳头中央缺 乏纤维血管轴心J.微乳头为"由内向外"的生长 方式,即肿瘤基底层细胞极向倒转,由于这种结构导 致砂粒体少见.电镜发现MPP上皮巢外周细胞表 面有大量微绒毛J.Amin等经过观察将MPP又 分为经典型和变异型,经典型指无纤维血管轴心的 微乳头簇漂浮在肺泡腔或密集在纤维问隙中;变异 型指无纤维血管轴心的微乳头簇漂浮在衬覆肿瘤细 胞腔内,类似细支气管肺泡癌的癌细胞向腔内突起 形成微乳头.这2种类型微乳头在本文4例中均有 出现. 3.3免疫表型肿瘤超微结构特征显示癌巢与间 质接触侧细胞表面有丰富的微绒毛,EMA染色具有 诊断意义.真腺管EMA阳性染色位于腺管腔面,而 MPP中腺管样结构是极性倒转的假腺管,细胞表面 的微绒毛位于腺管样结构的外表面即问质侧,故 EMA阳性位于肿瘤细胞的问质面.Kamiya等 认为微乳头簇缺乏血管轴心及细胞基质连接,但存 在细胞问连接,E.cadherin在每个微乳头的细胞均 呈阳性表达;本文4例病理也证实这一点,此项标记 与肿瘤的侵袭性有关.bc1.2,cyclinD1阳性表达与 预后有关;Ki-67阳性表达提示预后不良,表皮生 长因子受体的过表达也是一个有价值的肿瘤预后指 标?卜j.CK7和rITF一1阳性表达,可与肺的转移性 肿瘤相鉴别.张静等l1研究48例患者的免疫组织 化学标记中cadherin,B—catenin,黏糖蛋白-1及Ki-67 在微乳头中高表达也显示其与肿瘤细胞的侵袭,转 移,黏附和增殖有关.D2-40单克隆抗体用于识别 MPP肺腺癌对淋巴管的侵袭非常有用.uroplakin JBengbuMedColl,April2011,Vo1.36,No.4 llI,CA125,CK7,CK20在与具有MPP的其他肿瘤的 鉴别诊断中具有重要价值?引. 3.4鉴别诊断伴有MPP的肺腺癌主要需与肺内 具有MPP结构的转移性肿瘤相鉴别.转移性肿瘤 患者通常有原发肿瘤病史,肺内出现多发性病灶,双 侧肺结节,病灶最常位于肺下叶.免疫组织化学是 区别原发性和转移性肺肿瘤有价值的手段.甲状腺 乳头状癌中乳头通常复杂具有分支,排列方向无序, 具有纤维血管轴心,被覆单层或复层立方细胞,细胞 相互重叠,核呈毛玻璃样,核内见假包涵体.免疫组 织化学染色甲状腺球蛋白,1TrF一1阳性.具有MPP 肺腺癌毛玻璃样核和核内假包涵体罕见,免疫组织 化学1TrF.1阳性,甲状腺球蛋白阴性.恶性间皮瘤 管状乳头状型表现为具有纤维结缔组织轴心的乳 头,覆于乳头状结构的细胞呈扁平状至低立方状,胞 质丰富红染,形态相对温和,免疫组织化学 calretinin,CK5/6阳性.而具有MPP肺腺癌可查见 细支气管肺泡癌成分,而间皮标记阴性.浸润性微 乳头状乳腺癌一部分图像与经典型具有MPP结构的 肺腺癌图像相重叠,但乳腺癌常表达ER,PR等标记, 而肺腺癌则不表达. 3.5生物学行为MPP肺腺癌的肿瘤侵袭性强, 易转移,因而逐渐引起国内外学者的重视并花费大 量精力进行多方面的研究.Igaki等?描述在果蝇 体内极向消失的细胞中,癌基因Ras会通过Ras与 c—JunN一末端激酶通路激活,加速肿瘤浸润.瘤细胞 中细胞基质黏附分子,整合素,整合素相关信号分子 或凋亡调节因子的表达改变可以导致"失巢凋亡" 的抵抗作用,后者可能在肿瘤扩散和转移中扮演一 个重要角色.肿瘤细胞很可能获得"失巢凋亡"的 抵抗作用以及失去形成集落的能力,这些都有助于 淋巴管转移过程中瘤细胞的增殖.Miyoshi等? 研究进一步提出Cdc42和Racl抑制IQGAP1因子, 稳定钙黏蛋白复合物,相反如果Cdc42和aac|抑制 能力减弱导致相互连接的钙黏蛋白复合物呈现"多 米诺骨牌"样的断裂而导致肿瘤的扩散和转移. 3.6肿瘤遗传学浸润性微乳头状乳腺癌中8号 染色体短臂缺失或部分缺失,但伴MPP结构的肺腺 癌未有明确的研究结果. 3.7预后目前一直认为具有MPP结构的肺腺癌 有较高的淋巴管侵犯及淋巴结转移率,预后极 差.本组病例通过随访发现,MPP肺腺癌的预后 与性别及肿瘤大小无关,而与MPP是否存在及所占 比例有关.Tsutsumida等?副报道,表面活性脱辅基 蛋白A基因的缺失导致肺腺癌1a期预后较差.卢 医学院2011年4月第36卷第4期 山珊等_8在16例伴有MPP肺腺癌的研究中13例 AJCC分期在?a//IIb期,肺癌5年生存率23%,这 与WHO同期所有组织学类型的肺腺癌3年生存率 46%,66%相比较低,差异有统计学意义.林东梅 等将91例肺腺癌按照是否具有MPP结构进行 分组,临床分期及5年生存率作为预后重要统计学 指标,I期肺腺癌中阳性组和阴性组5年生存率结 果相似,但将?,?期病例中MPP阳性组和阴性组 5年生存率相比,尽管之间有差异,却均无统计学意 义,故得出结论:临床分期?期以上的肺腺癌MPP 阳性及阴性的病例预后无差异J.Miyoshi等纠发 现,当有淋巴结转移时MPP阳性与阴性病例预后无 差异,故对于不分期别的肺腺癌MPP能否作为预后 指标目前还不明确.但徐艳等选择具有完整临 床病理及随访资料结果的pT1期肺腺癌85例,根据 肿瘤的间质浸润分级及MPP含量将其分为3组,提 示在间质浸润为3级的pT1期肺腺癌中MPP阳性 病例的预后差于MPP阴性病例,这表明在pT1肺腺 癌中,对于间质浸润3级的病例,MPP可作为预后 评估的标准.Kawakami等..强调pT1期肺腺癌即 使间质浸润级别达到3级,只要MPP为阴性依旧表 现为低侵袭性,所以pT1期肺腺癌中MPP对预后的 影响可能强于间质浸润分级. 综上所述,MPP已成为新的预后不良的病理学 标志.只要具有典型MPP结构,均要在诊断中 注明,尤其pT1期肺腺癌中可根据肿瘤间质浸润及 MPP的含量进行预后评估,即间质浸润0,2级及 间质浸润3级MPP阴性病例为预后良好;而间质浸 润3级MPP阳性病例为预后不良,从而为临床医生 制定个体化治疗方案提供依据?引. 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