金属抗癌药物分子设计进展

金属抗癌药物分子进展 Wuhan University of Technology 金属抗癌药物分子设计及研究进展 学生姓名:刘晨晨 学号:1049721101083 任课教师:岳智洲 考核课程:药物分子设计 专业:化工研1102班 所在院系:化学学院 成绩总评: 2011年 12 月 29 日 金属抗癌药物分子设计及研究进展 刘晨晨 (化工学院 武汉理工大学 湖北武汉 430070 ) 摘要: 攻克“癌症”成为世界注目的一大热点，截至现在全世界已耗资300 多亿美元投入到 癌症的预防、药物的研制、临床治疗中。其中，在六十年代末，科学家发现顺铂有抗癌活性， 并通过临床验证，其对多种肿瘤均有良好的治疗效果，从而开辟了金属配合物抗癌作用研究 的新领域，经过近三十年的努力，化学家发现一些过渡金属配合物，如?族的Fe、Co、Ni、 Rh、Ru、Pd、Ir，?B的Mo、W，?B族的V、Nb、Ta;，B族的Cu Ag Au和一些主族金属 配合物，如?,族的Sn、Ge等，都表现出不同程度的抗癌活性，其中某些配合物具有活性 高、毒性低的特点，对铂金属类 钌络合物 有机锗络合物 有机锡络合物 金属茂类络合物 钯 配合物等金属抗癌药物的研究现状进行综述 并对当前金属抗癌药物的理论作简单介绍。 关键词: 金属配合物 抗癌 铂类药物 Abstract: Overcome the "cancer" has become a hot spot of the world's attention, as is now the world has spent 300 billion dollars into cancer prevention, drug development, clinical treatment. Which, in the late 1960s, scientists discovered that cisplatin has antitumor activity, and clinically validated, and its variety of tumors have a good therapeutic effect,thus opening up the role of metal complexes of anti-cancer new area of research, after nearly three decades of efforts, chemists found that some transition metal complexes,such as ? group of Fe, Co, Ni, Rh, Ru, Pd, Ir, ? B of Mo, W, ? B family of V, Nb, Ta; IB family the Cu Ag Au and some main group metal complexes, such as ? A family ofSn, Ge, etc., have shown varying degrees of anti-cancer activity of some complexes have high activity and low toxicity characteristics of the platinum metals rutheniumorganotin complexes of organic germanium complex class metallocene complexes of palladium complexes and other metal complexes of anti-cancer drugs were reviewedand the current status of the metal anti-cancer drugs to make a brief theory. Keywords: Metal complexes Anti-cancer Platinum 前 言 二十世纪以来，癌症已成为人类健康的主要杀手，是仅次于心血管病的人类第二大死因化疗是治疗癌症的重要手段，60 年代末，顺铂(?)抗癌作用的发现及临床应用，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域，随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效 低毒 具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来 目前运用于临床的数十种化疗或辅助抗癌药物中，只有部分癌症的治疗取得了较高的治愈率，但大多数药物只限于缓解病情 近几十年来，国内外在该领域的研究范围已十分广泛，并将继续成为当前和今后研究的前沿和热点联合治疗时代的到来主要体现在内科治疗显示其越来越重要地位 尽管目前为止已有数十种化疗或辅助抗癌药物运用于临床,而且对其中的一些肿瘤已取得相当高的治愈率,但大多数药物只能是缓解病情.因而各国都在抗癌药物的研究与发展上投入了大量的人力 物力,有望在不久的将来能有所突破.本文对当前的一些金属抗癌药物的研究状况作一综述 并对当前金属抗癌药物的理论作一简单介绍。 1 金属抗癌物抗癌理论 关于化学物质抗癌理论有多种，但对于金属抗癌理论影响最大的就是:抗癌双配位键合理论和“两极互补”理论。 1.1 抗癌双配位键合理论 对于过渡金属离子来说，由于外层电子失去，存在着d、f空穴轨道或成单电子，根据泡林不相容原理，每个轨道需要自旋反平行的电子去填充，满足它的饱和性，这种不饱和性的成单电子或空轨道正是我们要用的，而DNA分子中的氨基(,NH2)上N 原子，磷酸根中的O原子，都有孤对电子， 这些孤对电子正好与过渡金属离子的空穴轨道配位，形成稳定的配合物。如:铂原子?铂离子(?)，外层电子结构由5d96s1?5d8有6s空穴和5d成单电子，顺铂在体外可与DNA同股链内相邻鸟嘌呤及腺嘌呤的同股二个G N7，N1配位键合或者链间相邻鸟嘌呤的二个G N7，N7配位键合，形成双齿螯合物，主要形成GG，AG，GNG三种螯合物[3]。螯合物的形成抑制了DNA聚合酶ε的合成活性， 使聚合酶停留在结合顺铂的鸟嘌呤的3',OH末端，而不能越过顺铂结合区，继续催化DNA的复制反应，这就干扰了聚合酶ε在体内同股鸟嘌呤 GG或GA的N7螯合，造成DNA损伤，从而抑制其模板功能，使DNA 复制不能进行，这是抗癌的主要原因。 1.2 两极互补理论(,,,,)[4] 我国的科研工作者杨频教授等通过对有代表性的Pt，Ru，Ti，Sn，Pd，V等6类180余种金属配合物的结构、活性及抗癌作用机理的基础上，创立了“两极互补理论”，此理论分为三个层次:(,)分子结构的两极互补:即有活性的药物分子结构和性质上总是存在着亲水性和疏水性，正电性和负电性的两极，这样两极互补的分子既可以使药物溶于水，快速输送到细胞膜表面，又能穿透脂质核心胯膜，到达靶分子附近。(,)受体,底物作用方程式的两极互补:即药物分子与靶分子的相互作用总是经由“活性中间体”通过电荷控制和轨道控制这种电价分性和共价性两极互补的作用方式与DNA骨价上的磷酸氧位点(电价性)和嘌呤，嘧啶的氮位点(共价性)键合。(,)受体、底物在对称性上的两极互补:即对于手性药物分子与DNA的作用， 表现出药物分子的右手性对映体与左手DNA的键合， 形成左手和右手两极互补的复合体。根据互补理论，DNA 分子为两极分子表面为带电L荷的骨 架磷酸,糖链，双螺旋内部为疏水性碱基的层层堆叠，药物分子首先与DNA的磷酸基作用结合，然后，才能借助于DNA分子本身的动态构象变化，DNA的疏水区对药物亲脂基团的牵曳， 使碱基电位点裸露，从而使金属与碱基发生配位作用，磷酸基团氧位点具有较高的负电荷，是高的轨道电负性给予体，它与金属的作用主要是由静电性和吸引作用引起的属于电荷控制反应，形成电价键，碱基氮为低的轨道电负性给予体，与金属的配位属于轨道控制反应，形成共价键，两者共同存在、相辅作用，才能有效地使药物分子与DNA形成稳定的键合，从而导致DNA损伤，发挥其抗癌作用。 2 主要金属抗癌类型 2.1 铂类抗癌药物 铂类抗癌药物在癌症化疗中有着重要地位,在目前具有的铂类药物中顺铂(CDDP)和卡铂(也称碳铂)的研究和临床应用最为广泛,可用通式,PtAX ]表示其中A为2个单齿氨(胺)222 配体或1个双齿胺配体，是药物的载体部分;X 为2个单齿阴离子或1个双齿阴离子配体，是2 反应活性基团或离去基团。在细胞中它们以DNA为作用靶，通过取代反应与DNA上鸟嘌呤的N 原子形成加合物，抑制DNA的复制。但由于生物体内药物存在的介质环境并非单一物质，除水分子外，还含有大量的氯离子、蛋白质以及其他亲核性生物分子。所以铂类抗癌药物在进攻DNA靶前就有可能发生水合取代等多种反应，不同的铂类抗癌药物化学结构不同、反应特性各有差异，但通过目前的研究初步确定铂类抗癌药物的抗癌作用机制分为四个步骤，它们是:跨膜运动，水合离解，靶向迁移，进攻DNA。目前的工作主要是在改良铂类抗癌药物或转向其它铂类抗癌药物的研发。 铂类配合物的合成已历经三代。 顺铂是第一代铂类抗癌药物。目前它已成为广泛用于治疗睾丸癌、子宫颈癌、卵巢癌和膀胱癌的化疗药物之一。该药的使用局限性是它的耐药性及剂量毒性尤其是对肾脏的损害较大。第二代铂类配合物结构如图1.2 所示,,,。其中以卡铂为代表,其水溶性优于顺铂,肾毒性低于顺铂,主要不良反应为骨髓抑制。第三代铂类代表化合物是奥沙利铂(Oxalip latin)和乐铂(Lobap latin) 。奥沙利铂全称是草酸-(反式-L-1, 2-环己二胺)合铂,实验研究表明,对大肠癌、卵巢癌以及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株,包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。乐铂全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂( ?) ,由德国爱斯达制药有限公司开发研制。研究表明,该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好, 毒性作用与卡铂相同, 且与顺铂无交叉耐药。 图1.1 第一代主要铂类抗癌药物的结构 Carboplatin Spiroplatin Nedaplatin CHIP 图1.2 第二代主要铂类抗癌药物的结构 lobaplatin 图1.3 第三代铂类抗癌药物结构 目前铂类配合物研究的方向是:寻找比顺铂和卡铂疗效更好,不良反应更小,药学特性得到改善的化合物、扩大抗癌谱、开发与顺铂和卡铂无交叉耐药性的新型药物。 Angelina Boccarelli,,, 等人合成了及，，cistrans,,,andPtClHN=CCH，，,,2322，， 四种配合物，其结构如图4所示。经过，，cistrans,,,andPtClNHHN=CCH，，，，,,2332，， 对体外抗癌活性的试验，显示不同程度的抗癌能力，特别是耐药性方面要优于顺铂。 图1.4 2008年，Helen M coley,,, 等人合成及表征铂(II)恶二唑啉配合物并研究了其对铂敏感及耐铂癌细胞系的抗肿瘤活性。所有配合物的测试表明，对铂敏感细胞系展示出强大的细胞毒性，对顺铂和卡铂具有耐药性的细胞系也依然保有抗癌活性。结构如图1.5所示。 图1.5 Stefanie Zorbas-Seifried,,, 等人合成了两种2-氨基醇-2-氯铂。结构如图1.6所示。这种铂配合物的化学结构能够随PH值的变化而改变，在PH=6时，具有较高的抗癌活性，而在PH=7.4时基本无活性，因而有望开发成为具有高度选择性、低副作用的抗癌药物。 图1.6 卟啉类物质是一类具有特殊生物功能的化合物,对于增殖异常的肿瘤细胞具有一定的亲和力。近年来有学者利用卟啉类化合物能选择性地聚集在肿瘤组织内的特性,将抗癌药物与卟啉衍生物连接,制成多种具有导向作用的抗肿瘤药物。Christian Lottner,,, 合成了一系列不对称四芳基卟啉并将其与铂络合，得到的配合物继承了铂配合物的抑制细胞增长功效及卟啉的光毒性特性。 图1.7 2004年，Wolfgang Friebolin,,,等人合成一系列烷基黄原酸合铂配合物，反应式如图1.8所示，其中R取代基为各种直链烷烃基、带支链烷烃基及环烷烃基。在细胞毒性测试实验中，这类配合物表现出强大的抗癌活性，远远高于顺铂。 图1.8 Frantisˇek Zÿa?k,,, 合成了新型铂(IV)配合物药物LA-12 [(OC-6-43)-bis- (acetato)(1-adamantylamine)amminedichloroplatinum(IV)]，结构如图9所示。这种药物对耐顺铂癌细胞株表现出快速高效的细胞毒性，并且同顺铂不产生交叉耐药性。 图1.9 中草药抗癌的生物效独具特色, 即有抗癌, 又有扶正、增效减毒及抗转移等特殊作用, 这种多层次的效应是西药所不具备的, 但中草药也存在剂量大,起效慢等问题。这可以通过复合金属类抗癌药物加以克服, 这种复合型药物具有巨大的开发前景。Yee-Ping Ho, 8, 将中药成份脱甲基斑蝥素与铂配合，制备了一系列基于中药的铂配合物 [Pt(C8H8O5)(NH2R)2](图9所示)，对SK-Hep-1 (人肝)细胞株表现出优异的抗癌活性，与顺铂无交叉耐药性。这种中药-铂配合物可能具有双重的抗癌机制。 图1.10 中药,铂配合物 Xia Liu,？,等合成一些新式环氧琥珀酸类铂(II)配合物，这类配合物对肺癌细胞株SPC-A1显示出较高的细胞毒性。 图1.11 Yao Yu,,,, 等合成了亲油性的3，5-二异丙基水杨酸铂(II)配合物，对3AO, A549, NCI-H460 和 SGC-7901人类癌细胞株显示很高的细胞毒性，其抗癌活性要优于碳铂、奥沙利铂等目前临床使用药物。 图1.12 二异丙基水杨酸合铂(II)配合物 多核铂配合物的合成成为研究新型铂类抗癌药物的又一突破。研究结果表明,它与DNA发生多点键合,对DNA结构破坏更加严重。其抗癌活性一般高于顺铂,并与之无交叉耐药性。 Jinchao zhang,,,, 合成与表征了一系列新型双核铂(II)配合物，并进行了抗癌活性测试。其中对HL-60, MCF-7, BGC-823, EJ 和HCT-8 癌细胞株展示出强大的细 胞毒性，甚至优于顺铂。 L为甲胺、乙胺、二甲胺、丙胺或环己胺 图1.13 双核铂(II)配合物 2(2 有机锡类配合物 1972年Brown首先发现Ph3SnOOCCH3 对癌细胞的生长具有抑制作用,随后Crowe报道了一些二烃基锡衍生物具有抗癌活性以来,这一领域的研究引起了人们的极大兴趣, 80年代后,人们对锡的络合物进行了研究和筛选,发现其中有些锡化合物的抗癌活性比顺铂高出很多,但其缺点是副作用大、抗瘤谱狭窄。目前对其抗肿瘤机理不甚明确,正在进一步研究。 2003年，Mala Nath,,,, 等人合成及表征了数种有机锡(IV)二肽衍生物，结构式为R2SnL，R为二丁基或三苯基，L为glycyl–tyrosine (Gly–Tyr),leucyl–tyrosine (Leu–Tyr), glycyl–tryptophane (Gly–Trp),valyl–valine (Val–Val), leucyl–leucine (Leu–Leu) , alanyl–valine (Ala–Val) and glycyl–leucine (Gly–Leu)。对所有有机锡配合物进行了体外抗癌活性测试，结果表明Ph3Sn(HL)展现出优异的抗癌能力。 dibutyltin(IV) complexes of dipeptide triphenyltin(IV) complex 图2.1 有机锡配合物 最近Jose′ S. Casas,,,,等人合成表征了有机锡(IV)化合物与维生素B6形成的配合物，这种维生素衍生物对癌细胞株HeLa-229, A2780 和A2780cis显示了优于顺铂的体外抗癌活性。 图2.2 锡,维生素配合物 2.3 茂金属类配合物 由于Cp2TiCl2、Cp2VCl2具有光谱抗癌活性, 且呈现与顺铂较弱的交叉抗药物活性, 因此对金属茂钛、钒等茂金属配合物研究成为热点。 2005年，Franz-Josef K. Rehmann,,,, 使用2-呋喃基富烯、2-苯硫基富烯和1-甲基-2-吡咯基富烯分别合成了三种二氯二茂钛，并利用猪肾癌细胞进行细胞毒性测试。 X=O、S、N-Me 图3.1 二茂钛类抗癌配合物 2008年，zeljko Petrovski,,,, 等合成了几种二茂铁衍生物，其中邻位双取代的二茂铁衍生物显示出抗癌活性。当具有细胞毒性的二茂铁衍生物被环糊精(或改性后环糊精)封装后，其水溶性、稳定性、抗癌活性均得到提升。 图3.2 二茂铁类抗癌配合物 2.4 其它金属抗癌配合物 Hana Kostrhunova,,,, 深入研究了锇与DNA的作用机理，证实了金属锇类抗癌药物的药理学行为，合成了四种芳烃基铂类配合物，如图10所示。所有配合物都表现出抗癌活性，并且作用机理不同于顺铂。对耐顺铂的A2780细胞株，1,3配合物展现出很高的活性 1 2 3 4 图4.1 Cristina Marzano,,,, 合成及表征了基于三唑的水溶性三羟甲基膦铜(I)配合物，配体的合成及配合物的结构如图4.2所示。体外抗癌活性测试表明，这种一价铜配合物的抗癌能力与顺铂相近甚至更高，特别是2号配合物对乳腺癌、肺癌、结肠癌细胞株的毒性远远高于顺铂。并且能克服顺铂的耐药性。 1 2 3 图4.2 三种铜(I)配合物的结构 Iris H. Hall,,,, 深入研究钽(IV)、铌(IV)的碳硼烷配合物的细胞毒性及作用机制。研究表明这类结构的配合物对各种类型的白血病、淋巴瘤均有良好的抑制作用，并且丝毫不逊色于目前临床应用的治疗药物 图4.3钽(IV)、铌(IV)的配合物 基于金的金属药物在治疗风湿性关节炎方面已应用50多年，并且近70,的治愈率。近十多年来陆续合成了一些金(I)、金(III)的配合物，研究发现不少金配合物表现出抑制某些癌细胞生长的功效，因而开发基于金的抗癌药物激起人们的兴趣。Luigi Messori,,？, 使用多齿配体合成了许多金(III)配合物，如[Au(en)2]Cl3, [Au(dien)Cl]Cl2, [Au(cyclam)]-(ClO4)2Cl, [Au(terpy)Cl]Cl2, 和 [Au(phen)Cl2]Cl，研究它们在溶液中的稳定性及细胞毒素特征，并特别研究了自由配体的抗癌能力。 图4.4 金(III)配合物 Nagavarakishore Pillarsetty,,,, 合成了亲水性氯化四羟甲基膦合金(I)配合物([Au(P(CH2OH)3)4)]-Cl)，并研究其对前列腺癌、胃肠癌、结肠癌细胞生长的抑制能力。 图4.5 [Au(P(CH2OH)3)4)]-Cl的合成 Johnny Easmon,,,, 使用3-酰基吡嗪、4-乙酰嘧啶和2-乙酰吡嗪合成了一系列缩氨基硫脲(1,8)，这些缩氨基硫脲(TSCs)对人白血病、结肠癌细胞具有很强的细胞毒性，当缩氨基硫脲与铜(II)形成配合物时，抗癌活性会进一步提升。 图4.6 TSCs 及铜(II)-TSCs配合物 Xia Zhong,,,, 等合成新式Schiff 碱配体并与铜(II)、锰(II)、镍(II)配合，其中铜配合物显示出较高的抗癌活性。 图4.7 M.P. Sathisha ,,,,利用香豆素的衍生物合成一种Schiff 碱配体，将其与铜(II)、钴(II)、镍(II)形成配合物。这类配合物均显现出可观的抗癌活性。 图4.8 R. Senthil Kumar,,,,,,,,合成水溶性的高分子-铜(II)-菲咯啉、高分子-钴(III)-菲咯啉配合物，研究了它们与DNA的键和方式和抗癌活性。 图4.9 Structure of [Cu(phen)2(BPEI)]Cl2,4H2O. &Structure of cis-[Co(phen)2(BPEI)Cl]Cl2 ,4H2O 70年代初,钌的络合物被合成出来, 1984年意大利化学家GiovanniMestroni首次发现顺式和反式的Ru ( ?) Cl2 (DMSO) 4 对几种鼠类转移性肿瘤具有抑瘤生长的性质。2003年，Olga Novakova,,,,合成了有机钌(II)配合物[(,6-arene)Ru(en)Cl](见图)，芳烃基配体使二价钌很稳定，并且这种配合物具有很好的水溶性。Olga Novakova深入研究了芳烃基钌(II)配合物与DNA的作用机制，发现其与DNA链的键合速度要高于顺铂。 图4.10 钌配合物 2008年，Jie liu等人合成及表征了一系列八面体结构的钌配合物，研究了其构效关系和抗癌机制。其中5、6号配合物对多种癌细胞株显示强大的抗癌活性。 图 4.11 钌配合物 3 前景与展望 虽然现在已经合成、筛选了一些金属抗癌配合物，并已经或正在应用于临床。但这些药物一方面抗肿瘤系窄，另一方面，有不同程度的毒副作用和持续时间短等缺点，因此，设计、筛选、合成新一代高效、广谱、低毒、持续时间长的抗癌药物，仍为当前努力的方向:一方面，金属抗癌剂根据作用机理，其属于直接作用于脱氧核糖核酸的药物，它可直接切断DNA链，针对这点，科学家正在研究有特异性断链DNA、RNA功能的金属配合物。另一方面，低氧选择性抗肿瘤药物的研究，给人们开辟了另一条合成金属类抗肿瘤药物的途径，其突出特点是它对肿瘤细胞有选择性的杀伤作用，而不杀伤正常细胞，这条思路代表了金属抗癌剂研究的新方向，现在在研究抗癌道路上最大的障碍是对抗癌剂的筛选和抗癌作用机理的认识。 据粗略统计，全世界每年从13000种新药中进行筛选，初过关者仅为0.6种，再经过几年的临床考验，从0.6降至0(3，即大约每三年选出一种抗癌新药。此外，根据认识论，任何一种科学技术都是在实践的基础上形成理论，再在理论的基础上指导实践，现在对于癌症的研究正处在实践上升到理论这一阶段，对一些药物在体内的作用机理不明确，就阻碍了下一步研究的进展速度;但将来随着人们对癌症的逐渐认识和实践积累以及计算机在此领域的应用:一方面定会加速药物的大面积筛选，避免盲目投入。另一方面，通过计算机对分子结构的分析，有助于进一步深入讨论金属抗癌剂的作用机理和了解分子结构及对抗癌性能的预测。近年来一些富有创造性的新观念和新方法被用于金属抗癌药物的设计和开发,,,, ,由此带来了大量的新知识和新化合物 ,本文介绍的正是这些研究的一个缩影。改变铂类药物作用方式和提高药物靶向性是目前金属抗癌药物的研究热点 ,其核心目标是降低药物毒副作用;但其它方面的研究也毫不逊色 ,如非铂类金属抗癌药物的设计和新作用靶标的发现。金属抗癌药物能否在临床上获得预期效果很大程度上依赖于适当的作用靶标以及它们对这些靶标的特异性结合 ,因此未来的研究将比以往更需要跨学科合作 ,需要超越传统药物化学范畴的开阔视野。总之 ,金属抗癌药物正处在蓬勃发展时期 ,令人振奋的发现会不断出现 ,本文列举的例子仅仅是新希望的开始 ,希望的延续和实现还需要未来不懈的努力。 参考文献 [1]商丹,张朝平.金属抗癌药物的研究现状[J].贵州大学学报(自然科学 版),2005,22(1):69- 74. [2]任宏斌,魏红.金属配合物抗癌药物研究[J].药学实践杂志,2011,19(2): 117- 119. [3]刘伟平等.治疗癌症的铂族金属配合物[J].药学进展,2010,25(1):27- 31. [4]刘伟平等.铂类抗癌药物展望[J].贵金属,2005,26(1):47- 52. .金属药物研究新进展[J].化学试剂,2008,30(2):99- 104. [5]柴晓华等 [6]刘杰,计亮年.金属钌配合物的抗肿瘤活性及其作用机理[J].化学进 展,2004,16(6):969- 973. [7]徐刚等.非铂类金属抗肿瘤药物的研究进展[J]. 化学进展,2007,18(1): 107- 113. [8]陈绍文,尹汉东.具有抗癌活性有机锡化合物的研究进展[J].聊城大学 学报(自然科学版),2006,19(3):50- 53. [9]王飞利,等.非铂类金属抗癌化合物的研究进展[J].化学研究与应用, 2008,15(5):612- 615. [10]邓元等.含钼化合物及其配合物的抗癌抗肿瘤活性[J].化学通报, 2005,(7):522- 527. [11]韦捷敏,田华.王麟生抗癌金属配合物的研究新进展[J].化学世界, 2003,(11):602- 606. [12] M.P. Sathisha a, Ullas N. Shetti b, V.K. Revankar. Synthesis and antitumor studies on novel Co(II), Ni(II) and Cu(II) metal complexes of bis(3-acetylcoumarin)thiocarbohydrazone. European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 2338e2346 [13]杨频 "两极互补"和"相似者相容"原理在生物,药物作用中的体现 1996 [14]卢秀莲.燕娟.张琳 钌(?)金属有机化合物的合成及抗肿瘤活性研究进展 [期刊论文]-中国计量学院学报2010(2) [15] R. Senthil Kumar a, S. Arunachalam a,* Synthesis, DNA binding and antitumor activities of some novel polymer–cobalt(III) complexes containing 1,10-phenanthroline ligand Polyhedron 27 (2008) 1111–1120 [16]何键.朱泽兵.李学杰.普绍平 金属类配合物与肿瘤相互作用的多样性探讨 [期刊论文]-云南化工 2009(1) [17] Johnny Easmon,* Gerhard Pu? rstinger, Gottfried Heinisch, Synthesis, Cytotoxicity, and Antitumor Activity of Copper(II) and Iron(II) Complexes of 4N-Azabicyclo[3.2.2]nonane Thiosemicarbazones Derived from Acyl Diazines J. Med. Chem. 2001, 44, 2164-2171 [18]李志良;毕琼斯 新型钯抗癌配合物初步筛选与作用机制的荧光法研究[期刊 论文]-化学学报 2007 [19]林辉祥;李志良 14种钯抗癌络合物初步筛选的荧光法研究 2002(07) 韩 宇. IRESSA治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展. 中国肿瘤临床, 2006, [20]韩 宇 治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展. 中国肿瘤临床, 2007, ,,,,刘峰.魏新庭.王冬冬.孙德志.李林尉 抗癌药物的研究现状[期刊论文]-聊城 大学学报(自然科学版) 2009(1) ,,,, Xia Zhong,a Hu-Lai Wei,b Wei-Sheng Liu. The crystal structures of copper(II), manganese(II), and nickel(II) complexes of a (Z)-2-hydroxy-N0-(2-oxoindolin-3-ylidene) potential antitumor agents.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 benzohydrazide— (2007) 3774–3777 ,,,,曾强;汪清民;张中标 四配位有机锗化合物的^13CNMR表征[期刊论文]-波谱 学杂志 2010 (01) ,,,,赵承强 金属抗癌配合物研究现状及展望[期刊论文]-广西轻工业 2009(6) ,,,, R. Senthil Kumar a, S. Arunachalam a,* DNA binding and biological studies of some novel water-soluble polymerecopper(II)ephenanthroline complexes. 43 (2008) 2082-2091 European Journal of Medicinal Chemistry ,,,, Olga Novakova, Haimei Chen, Oldrich Vrana. DNA Interactions of Monofunctional Organometallic Ruthenium(II) Antitumor Complexes in Cell-free Media Biochemistry 2003, 42, 11544-11554 ,,,, Jie Liu *, Wenjie Zheng ,* Synthesis, antitumor activity anstructure–activityrelationships of a series of Ru(II) complexes. Journal of Inorganic Biochemistry 102 (2010) 193–202 ,,, Rixe O, Ortuzar W, Alvarez M. oxaplation, tetraplatin, cisplatin and carboplatin: spectrum of activity in drug-resistant cell lines of the national cancer institue’s anti-cancer screen panel. Biochem pharmacol,1996,52(12):1855-1865 . ,,, Angelina Boccarelli, Francesco P. Intini, Rossella Sasanelli, Maria F. Sivo, Mauro Coluccia, and Giovanni Natile*,Synthesis and in Vitro Antitumor Activity of Platinum Acetonimine Complexes J. Med. Chem. 2006, 49, 829-837 ,,, Helen M. Coley, Julien Sarju, and Gabriele Wagner*, Synthesis and Characterization of Platinum(II) Oxadiazoline Complexes and their In Vitro Antitumor Activity in Platinum-Sensitive and -Resistant Cancer Cell Lines J. Med. Chem. 2008, 51, 135–141 ,,, Stefanie Zorbas-Seifried,* Christian G. Hartinger, Kristof Meelich, Markus Galanski, Bernhard K. Keppler, and Haralabos Zorbas* DNA Interactions of pH-sensitive,antitumor bis(aninoalcohol)- Dichloroplatinum(II), Biochemistry 2006, 45, 14817-14825 ,,, Christian Lottner, Karl-Christian Bart, Gu? nther Bernhardt, and Henri Brunner*，Soluble Tetraarylporphyrin-Platinum Conjugates as Cytotoxic and Phototoxic Antitumor Agents J. Med. Chem. 2002, 45, 2079-2089 ,,, Wolfgang Friebolin, Gerhard Schilling, Margot Zo?ller, and Eberhard Amtmann*, Synthesis and Structure-Activity Relationship of Novel Antitumoral PlatinumXanthate Complexes J. Med. Chem. 2004, 47, 2256-2263 ,,, Frantisˇek Zÿa?k, Jaroslav Tura?nek,* Alesˇ Kroutil, Petr Sova, Adolf Mistr, Anna Poulova? , Petr Mikolin,Zdirad Zÿa?k,? Andrea Kasˇna? , Dana Za?luska? ,Jirˇ?? Necˇa,‡ Lenka Sÿ indlerova? , Platinum(IV) Complex with Adamantylamine as Nonleaving Amine Group:Synthesis, Characterization, and in Vitro Antitumor Activity against a Panel ofCisplatin-Resistant Cancer Cell Lines J. Med. Chem. 2004, 47, 761-763 ,8, Yee-Ping Ho,* Kenneth K. W. To, Steve C. F. Au-Yeung,* Xinning Wang, Ge Lin, and Xiuwen Han Potential New Antitumor Agents from an Innovative Combination of Demethylcantharidin, a Modified Traditional Chinese Medicine, with a Platinum MoietyJ. Med. Chem. 2001, 44, 2065-2068 xes with epoxysuccinates as leaving groups. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 3831–3834 ,,,, Yao Yu a, Li-Guang Lou b, Wei-Ping Liu a,* Synthesis and anticancer activity of lipophilic platinum(II) complexes of 3,5-diisopropylsalicylate， European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 1438,1443 ,,,, Jinchao Zhang a,b,*Lei Liu , Yuqiu Gong. Synthesis, characterization and antitumor activity of new type binuclear platinum(II) complexes. European Journal of Medicinal Chemistry xx (2008) 1-6 ,,,, Mala Nath Sandeep Pokharia, Xueqing Song. New organotin(IV) derivatives of dipeptides as models for metal–protein interactions: in vitro anti-tumour activity Appl. Organometal. Chem. 2003; 17: 305–314 ,,,, Jose′ S. Casas a, Alfonso Castina, Fe′lix Condori. Synthesis, structure and cytotoxicity of diorganotin(IV) complexes of 2,6-lutidine-a2,3-diol (Lu): The crystal structures of Lu and [SnMe2(H2O)(Lu-2H)] Journal of Organometallic Chemistry 692 (2007) 3547–3554 Franz-Josef K. Rehmann, Laurence P. Cuffe, Oscar Mendoza. Heteroaryl substituted ,,,, ansa-titanocene anti-cancer drugs derived from fulvenes and titanium dichloride. Appl. Organometal. Chem. 2005; 19: 293–300 ,,,, Zeljko Petrovski , Marta R.P. Norton de Matos. Synthesis, characterization and antitumor activity of 1,2-disubstituted ferrocenes and cyclodextrin inclusion complexes. Journal of Organometallic Chemistry 693 (2008) 675–684 ,,,, Hana Kostrhunova, Jakub Florian, Olga Novakova, Anna F. A. Peacock, Peter J. Sadler, andViktor Brabec*, DNA Interactions of Monofunctional Organometallic Osmium(II) Antitumor Complexes in Cell-Free Media J. Med. Chem. 2008, 51, 3635–3643 ,,,, Cristina Marzano,* Maura Pellei, Davide Colavito, Synthesis, Characterization, and in Vitro Antitumor Properties ofTris(hydroxymethyl)phosphine Copper(I) Complexes Containing the New Bis(1,2,4-triazol-1-yl)acetate Ligand， J. Med. Chem. 2006, 49, 7317-7324 ,,,, Iris H. Hall,1* Courtney E. Tolmie,1 Betsy Jo Barnes ,Cytotoxicity of Tantalum(V) and Niobium(V) Small Carborane Complexes and Mode of Action in P388 Lymphocytic Leukemia Cells Appl. Organometal. Chem. 14, 108–118 (2000) ,,？ , Luigi Messori, Francesco Abbate, Giordana Marcon, Gold(III) Complexes as Potential Antitumor Agents: Solution Chemistry and Cytotoxic Properties of Some Selected Gold(III) Compounds J. Med. Chem. 2000, 43, 3541-3548 ,,,, Nagavarakishore Pillarsetty, Kavita K. Katti, Timothy J. Hoffman, In Vitro and in Vivo Antitumor Properties of Tetrakis((trishydroxymethyl) phosphine)gold(I) Chloride J. Med. Chem. 2003, 46, 1130-1132 ,,,, Johnny Easmon,* Gerhard Pu? rstinger, Gottfried Heinisch, Synthesis, Cytotoxicity, and Antitumor Activity of Copper(II) and Iron(II) Complexes of 4N-Azabicyclo[3.2.2]nonane Thiosemicarbazones Derived from Acyl Diazines J. Med. Chem. 2001, 44, 2164-2171 ,,,, Xia Zhong,a Hu-Lai Wei,b Wei-Sheng Liu. The crystal structures of copper(II), manganese(II), and nickel(II) complexes of a (Z)-2-hydroxy-N0-(2-oxoindolin-3-ylidene) benzohydrazide—potential antitumor agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 3774–3777 ,,,, M.P. Sathisha a, Ullas N. Shetti b, V.K. Revankar. Synthesis and antitumor studies on novel Co(II), Ni(II) and Cu(II) metal complexes of bis(3-acetylcoumarin)thiocarbohydrazone. European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 2338e2346 ,,,, R. Senthil Kumar a, S. Arunachalam a,* Synthesis, DNA binding and antitumor activities of some novel polymer–cobalt(III) complexes containing 1,10-phenanthroline ligand Polyhedron 27 (2008) 1111–1120 ,,,, R. Senthil Kumar a, S. Arunachalam a,* DNA binding and biological studies of some novel water-soluble polymerecopper(II)ephenanthroline complexes. European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 2082-2091 ,,,, Olga Novakova, Haimei Chen, Oldrich Vrana. DNA Interactions of Monofunctional Organometallic Ruthenium(II) Antitumor Complexes in Cell-free Media Biochemistry 2003, 42, 11544-11554 ,,,, Jie Liu *, Wenjie Zheng ,* Synthesis, antitumor activity and structure–activity relationships of a series of Ru(II) complexes. Journal of Inorganic Biochemistry 102 (2008) 193–202