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第二军医大学

2017-09-01 38页 doc 73KB 20阅读

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第二军医大学第二军医大学 第 二 军 医 大 学 细胞生物学 教 案 第 9 次课 教学方式 课堂讲授 授课单位(教研室) 细胞生物学教研室 授课时间 年 月 日 教员姓名 訾晓渊 职务 讲 师 教学班次 题 第八章 细胞增殖、分化、 学时数 2学时 目 衰老和死亡 目的: 1、掌握细胞周期的概念, 本 2、掌握细胞分裂方式的特点、过程、异同点和生物学意义, 课 3、掌握细胞分化的概念、基础及其与基因表达的关系 目 4、掌握细胞凋亡的概念, 的5、了解细胞周期调控、细胞分化潜能和影响因素, 、6、了解有关衰老的基本知识, ...
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第二军医大学 第 二 军 医 大 学 细胞生物学 教 案 第 9 次课 教学方式 课堂讲授 授课单位(教研室) 细胞生物学教研室 授课时间 年 月 日 教员姓名 訾晓渊 职务 讲 师 教学班次 题 第八章 细胞增殖、分化、 学时数 2学时 目 衰老和死亡 目的: 1、掌握细胞周期的概念, 本 2、掌握细胞分裂方式的特点、过程、异同点和生物学意义, 课 3、掌握细胞分化的概念、基础及其与基因表达的关系 目 4、掌握细胞凋亡的概念, 的5、了解细胞周期调控、细胞分化潜能和影响因素, 、6、了解有关衰老的基本知识, 重 7、了解细胞死亡的细胞生物学标志和细胞凋亡的机理。 点 重点: 1、细胞周期、细胞凋亡、细胞分化、管家基因和奢侈基因的概念, 和 2、有丝分裂和减数分裂。 难 难点:减数分裂前期I、细胞周期调控、细胞分化与基因表达的关系。 点 开头:联系绪论所讲引出细胞的增殖、分化、衰老和死亡。 展开:从细胞增殖的概念开始讲解细胞周期的概念、分期、各时相的生授 化活动和形态变化等。结合幻灯、动画讲解有丝分裂和减数分裂的过程课 和特点~重点强调两者的异同点和减数分裂的生物学意义。从人体的发设 计 育引出细胞分化、衰老和死亡的概念~重点讲解细胞分化的概念、基础 及其与基因表达的关系和细胞凋亡的概念。最后简要讲解有关衰老的基 本知识和细胞凋亡的机理。 小结:指出课后复习要点 教 研 室 审 阅 意 见 ——————,教学组长或主任签名, 教具及时内 容 间分配 幻灯1 第八章 细胞增殖、分化、衰老与死亡 板书 幻灯2 过去对细胞增殖的概念仅认为细胞分裂就是细胞增殖~从本世纪 五十年代后~利用新技术研究~特别对细胞增殖过程中细胞群体 的形态特征、生理活动以及时间、空间上的变化和调节研究的深入。 现在关于细胞增殖的概念则认为是包括细胞生长和细胞分裂、细胞分 裂前~其体积一定要加倍~因此~可把细胞分裂看作是细胞生长的指 标~生长旺盛~分裂快。 细胞生长是指细胞结构成份、生理功能潜力的不断重复。 幻灯3 细胞分裂是指复制后的遗传信息平均传递给子细胞~使其获得相 同的遗传特性~维持了细胞存在和延续后代。 每一个个体的生长、发育都是以细胞增殖为条件的机体的生长~ 主要是细胞数目的不断增多~而不是由于细胞体积加大~机体维持正 常的生命活动~也时刻离不开细胞的增殖~如有机体每时每刻都在进 行着组织的更新。大家知道人体红细胞平均寿命只120天~小肠绒毛 上皮Cell 2-3天全部更新一次。所以~大约每秒钟就有2.5×106 个细 胞在增殖以补充衰老红Cell~另外~机体的创伤修养也依靠细胞增殖 来实现。有关细胞增殖的研究~对肿瘤的病因诊断、治疗~对造血系 统疾病、皮肤病、放射病、生育等均有极其密切的关系。 幻灯4 第一节 细胞周期 板书 幻灯5 一、基本概念 细胞周期就是细胞一次分裂结束到下一次分裂~结束所经历的过幻灯6 程~也就是细胞的生命周期~细胞的增殖是通过细胞周期实现的。 第2页共33页 二、细胞周期的分期 在50年代以前~人们把细胞的二次分裂之间的周期称为静止期~ 因为此时看不出明显形态变化(光镜下)~从而认为细胞处于静止状态~ 将研究重点放在有明显变化的分裂期。1953年~Howard(霍华德)等用 同位素32 P—硷酸外培养蚕豆根尖细胞~发现二次分裂的间期是极其 幻灯7 关键阶段~与DNA复制有关的一系列生化反应均在此阶段~并不静 止~而改称为间期~他们第一次提出了一个完整的细胞周期的概念~ 并确定了细胞周期可划分为四个时期: 间期(?) DNA合成前期G1 DNA合成仅在一小段 InterPhase DNA合成期S 时间~在合成前后各 DNA合成后期G2 有一段间期(Gap) 分裂期(M) 前期 Prophase Mitotin phase 中期 Metaphase 后期 anerPhase 末期 teloPhase I:为细胞的生长~体积倍增。 M:为细胞的分裂~产生二个子Cell。 三、细胞周期的时限 细胞周期所需时间为周期时限~用Tc表示~各时期所需时间~ 以TG1 ~Ts~TG2 ~TM表示~各种细胞的细胞周期时限不一致~幻灯8 可用细胞放射自显影或流式细胞分析仪等测量~一般S~G2 ~M变 化小~G1 差异大。 如人的组织培养细胞~在37?条件下~大约18-22小时完成一个 周期~而间期约占95%。约17小时以上~分裂期45'-1小时左右~可 见准备时间长~真正分裂时间很短。 第3页共33页 四、各时相的生化活动和形态变化特点 近年来研究表明~在各时期中细胞内发生复杂而有序的生化变 化~特别是间期~生化活动显得更为活跃~另外~细胞形态也发生相幻灯9 应的变化。 ,一,G1 期DNA合成前期 指的是上一次细胞分裂结束到DNA开始合成时的这一阶段。 1、生化: 此阶段进行着活跃的物质合成~供细胞生长及为DNA合成期(S 期)作准备~RNA、蛋白质合成迅速~大量合成RNA(rRNA、mRNA、 tRNA)~形成核糖体~导致结构蛋白和酶蛋白的迅速合成。 早晚期合成物明显不同: G1 早期:是合成和细胞功能有关的特有蛋白质、酶~供细胞生 长用~即用于形成新细胞成份的代谢活动。 G1 晚期:主要是合成与DNA合成有关的一些酶和前体物~蛋 RNA含量高于早期~如DNA聚合酶活性急剧升高~四种核苷酸~组 蛋白的mRNA等~还有能量的贮备。 所以~G1 期为周期中一个重要阶段~其中任何环节受到干扰或 抑制~如RNA量和某些蛋白质量达不到阀值就停止~细胞即不能进 入S期。 2、形态变化 核质比逐渐变小~刚分裂结束的子细胞遗传物质与母细胞等量~ 但体积质量约比母细胞小~经G1 期细胞内部活跃的物质代谢~细胞 体积逐渐增大~主要是胞质增加~所以核质比变小~细胞表面泡状~ 丝状突起以及微绒毛逐渐减少。 3、3、时间TG1 一般是细胞周期中最长的阶段~有的12小时~有的几天~几月 或更长~在周期中变化最大。G1 期短~周期短~环境条件影响周期 时间一般也是影响G1 期时间。 ,二,S期DNA合成期 DNA复制一开始~就标志S期开始~一直到合成完成。 第4页共33页 1、生化 主要是DNA复制~量加倍~与DNA合成有关的酶活性都增强~ RNA和蛋白质合成继续进行~如组蛋白等。 在初期阶段:常染色质部份先复制~先合成含G-C碱基多的DNA。 在后期阶段:异染色质部份后复制~逐渐变为合成含A-T多的 DNA。 这是哺乳动物细胞DNA合成的一个普遍现象~说明DNA复制具 有高度的顺序性~经S期DNA含量倍增~如人为46分子DNA此时 为92分子~构成染色单体的物质复制~形成二条相同的单体解旋状 存在。 2、形态上 核质比例逐渐增大~染色质量加倍~凝集程度最低~因而核大~ 染色质的染色比G1 渐浓~仍均匀~细胞表面微绒毛等丝状突起等消 失~表面几乎是光滑的。 3、时间Ts 持续时间比较恒定~一般6-8小时~DNA合成一旦开始~增殖活 动就进行下去~不会停留在S期。 ,三,G2 期DNA合成后期 DNA合成停止即G2 期开始~到染色质凝集前~此期主要为细 胞分裂作准备(物质和能量)。 1、生化 RNA和蛋白质继续合成~水平高于S~低于G1 ~越接近M期 合成速率越低~主要合成与染色体凝集因子有关的蛋白和构成纺锤丝 的微管蛋白等。 2、形态 细胞核质比例大(同S期)~染色质均匀染色浓~细胞表面再次出 现微绒毛且量逐增~还有长丝状突起。 3、时间TG2 TG2 一般比S期短~约2小时左右。 第5页共33页 ,四,M期分裂期 光镜下见染色质开始凝集即进入M期。 1、生化 除前期初和末期末有少量RNA合成外~整个时期中RNA合成停 止(由于染色质高度螺旋化妨碍转录活性)~蛋白质的合成也降到最低 水平。 2、形态 有极明显的复杂的形态变化(前、中、后、末) 主要是染色质凝集染色体、绷裂、移动~均分再解螺旋~一个细 胞分成二个。 3、时间TM 1小时左右 整个周期中~间期细胞生长~物质能量准备~遗传物质倍增~是 染色体在分子和亚细胞水平上复制变化~M期是染色体在显微水平上 形成和纵裂、均匀。 五、细胞增殖的三种类型(G1 期细胞的三种趋向) 幻灯10 细胞分裂结束后进入G1 期的Cell(G1 早期)~有三种不同的命 运。 ,一,不再增殖(称不育细胞) 细胞丧失了增殖能力~终身停留在G1 早期~结构功能发生高度 的分化~最后衰老、死亡~如神经细胞、成熟红细胞、角质细胞、肌 细胞等~如神经细胞出生2天后一般不再进行分裂~这些是体内不再 进行增殖的细胞群。 ,二,继续增殖(增殖细胞) 细胞连续不断地进行增殖~不脱离周期~始终保持旺盛的分裂活 性~分化程度低、物质、能量代谢水平高~对外界环境~药物等较敏 感~如骨髓干细胞、消化道粘膜上皮细胞、生殖上皮细胞等。 第6页共33页 ,三,暂不增殖(Go细胞) 细胞停留在G1 早期、代谢活性~~处于相对稳定的休眠状 态~结构功能出现分化~暂离开周期~但这类细胞并未完全丧失增殖 能力~仍保持增殖能力~一旦需要或在一定条件刺激下~可被激活逆 转为增殖状态~返回周期(进入G1 晚期?S期)。所以它不同于不增 殖细胞~而称Go细胞。由于代谢不活跃~因而对药物反应不敏感~ 如肝肾组织细胞~一般处于Go状态~在其损伤或部份切除后~余下 的细胞中就出现活跃的分裂~只有当肝肾组织再生到原体积大小时~ 其中细胞又都进入Go状态~血液中的淋巴细胞也是处于Go状态~ 只存在植物凝集素刺激下能进入周期转为增殖细胞。 六、细胞周期的调节与控制,自学, 幻灯11 细胞周期是一个按一定顺序进行的复杂过程~关于增殖调控问题 也是目前研究的重要课题~近30年来研究发现了许多对周期调节的 调节因子 。同时也发现了主管细胞增殖周期的遗传基因~所有这些 关于细胞增殖控制研究的新进展~对进一步指示有机体的生长发育机 理~特别对探讨肿瘤的发病机理及防治都是非常重要的~调控问题很 复杂~目前正在进一步深入~现谈谈调控有关的几个方面。 (一)细胞周期基因和周期的主要控制点 从前面介绍周期时相的动态可看出~细胞增殖的周期现象是有序 的生化及形态的变化过程~它们与遗传基因的信息库能按照一定的顺 序进行表达有密切关系。这些与周期运行有关的基因~称为细胞周期 基因(Cell division Cycle)cdc基因。 周期基因按照既定的时间空间顺序进行表达~通过基因表达产物 (有关的酶和受体~载体等功能蛋白)连锁式地调节代谢进程~以控制 细胞增殖。因此~细胞在周期运行的不同阶段~有不同的功能性蛋白~ 它们的活性也随周期发生增强~减弱或消失等不同变化~有些可长时 间保持在高水平的活性状态~如硷酸酶的基因~而有些则只在某一段 特定时相中骤然升高和消失。如与DNA合成相关的酶只在S期出现 活性增高~G2 期即消失~整个过程的任何点上都对周期有调控~但 第7页共33页 在细胞增殖周期中有两个重要的控制点: 一个是G1 ?S交换处~此点与RNA量达一定阀值及某些特定 蛋白质量有关~又称R点。 另一个是G2 ?M的交接处。 它们好比是周期中的二个重要“开关”~是周期运行的关键~是 由周期相关的基因控制的~这些基因所表达的物质似开关物质~能打 开开关使用期向前运行~但一些抑制物也常常是作用在这二个控制点 上~使基因不能表达或破坏开关物质~使周期运行受阻。 (二)DNA合成的诱导物 DNA合成是细胞周期的关键~有人利用核移植和细胞融合的方 法~确实发现细胞在G1 ?S重要控制点上有起作用的物质存在。 如1970年Rao等把S期细胞与G1 期细胞融合(在融合剂作用下~ 使二种不同细胞并合为一)结果出现G1 细胞核比正常状态下提早合 成DNA~这说明在S期细胞的胞质中存在着激发DNA合成的物质~ 而这种物质是在G1 尚未达到一定的阀值~这种被认为是DNA合成 的诱导物或DNA合成的开关物质~一旦达到一定浓度~细胞就可通 过G1 ?S控制点(又称R点)。现知道DNA合成诱导物是一种热不稳 定专一蛋白质又称为启动蛋白~触发蛋白(u蛋白)~分子量>10万~它 的有效作用仅几小时~是在G1 晚期合成~当累积到一定量时~细胞 能通过R点~即启动DNA合成进入S期~为进一步证明它的启动作 用~有人将S晚细胞核移到S早细胞中~则发现DNA合成趋于停止。 说明启动蛋白只是DNA合成的启动信号~对DNA终止过程并无影响。 Go细胞一般停在G1 早~所以缺少此种蛋白和其它的一些因子~ 故暂不能通过R点~而处于休眠状。 (三)有丝分裂因子 处在G2 未和M期细胞中含有有丝分裂因子~它也是一种有调 节活性的蛋白质~作用能使间期染色质发生凝集作用~此因子存在也 是通过细胞融合实验证明的。 Rao等把M期细胞分别和处于G1 、G2 、S期的间期细胞进行 融合~发现这些间期各时期的细胞中染色质都发生凝集现象~核仁、 第8页共33页 核膜消失~ 把此现象称为染色体提前凝集或早熟染色体凝集~(Pcc)~ (Premature chromosome Condenation)~所以~PCC就是指提前凝集的 染色体(间期染色质提前凝集)~与有丝分裂时的染色体有区别~但本 质无区别~只是染色体凝集程度不同。 各进相的PCC形态不同: M×G1 ?PCC为细长的单股的染色单体。 M×S?PCC为粉未状~即片段复制~正处于复制的片段更细~不 易分辨~云雾状~只见复制好的双螺染色单体片段。 M×G2 ?PCC~已经S期复制~为常态的具二单3体的染色体~ 只是细长丝。 经研究分析发现各时相细胞与M期细胞融合~之所以导致产生 PCC是由于在M期细胞质中存在一种物质。通过融合而影响间期染 色质~促使凝集进入M期~因此称它为有丝分裂因子~这是一种存 在于M期细胞中的蛋白质~分子量10万~热不稳定Ca 敏感~Mg 依 赖的非组蛋白质~主要附于有丝分裂中期染色体上~胞质中有少量~ 无种属特异性~活性随周期变化而变化。G1 期~S期无活性~G2 期 开始缓慢积累~在G2 ?M控制点处~活性达峰值~引起核膜破裂~ 染色体凝集~启动有丝分裂。 (四)生长因子调节 生长因子是一类通过与特异的膜受体结合~最终剌激细胞增殖的 高分子多肽类物质~它们存在于不同的组织中~而许多细胞表面同时 存在一种以上的生长因子受体。 现子分离出多种对细胞增殖起决定作用的生长因子 ~如血小板 生长因子~表皮生长因子~N生长因子~成纤维细胞生长因子等~它 们无种属特异性~而有组织特异性~当它与细胞膜上专一性受体结合 之后~通过信息传递系统对各种靶蛋白硷酸化~实现对增殖的调节作 用~也就是说细胞周期的进行依赖不同生长因子和其受体的顺序作 用。 (五)cAMP和cGMP的调节 这二个第二信使对细胞代谢起调节作用~从而有效地控制细胞的 第9页共33页 增殖。 经测定~周期中CAMP的浓度有明显周期性变化~发现在M期 下降到最低点~早G1 迅速上升~可达M的305倍~激活有关的硷 酸酶~加速合成功能性蛋白质~而抵制DNA合成~使细胞分化~进 入Go态。 如继续增殖的细胞~在早G1 后~CAMP含量逐下降~到S期达 中等水平~G2又有较高水平~到M下降到最低~凡能使细胞内CAMP ?的因素or物质~对细胞分裂均有抑制作用~即对细胞增殖起负调节 作用~而对细胞分化有促进作用。 而CGMP在细胞内含量很少~只有CAMP的1/10,1/50~但它 对细胞增殖调节同样起重要作用~它主要是促进细胞内核酸和组蛋白 合成~在癌细胞和肝组织切除后再生过程中~CGMP均显著增加~表 明它促进细胞分裂、抑制细胞分化~对增殖起正调节作用。 在正常细胞中~二种调节相互拮抗~维持一定的比值关系~所以~ 对细胞增殖的调节作用取决于它们之间的非常微细的平衡改变~具增 殖活性细胞中~CAMP~~而CGMP?~DNA开始合成。反之~抑制 DNA合成~所以~通过影响二者水平及比值的变化而影响细胞的增 殖速率。 (六)抑素(细胞分裂抑制素)调节 抑素是由它所作用的细胞群体合成的一种热不稳定的可溶型分 泌糖蛋白~是细胞分裂的封闭信号~现已被提纯了多种抑素~如肝抑 素、红细胞抑素、表皮细胞抑素、淋巴细胞抑素等~抑素有严格的组 织特异性而无种属特异(即一种组织的抑素对任何物种动物的同类组 织细胞均起作用)~无论在体内体外均能抑制细胞的有丝分裂~而且作 用是可逆的~达一定浓度水平可抑制~小于此浓度又可恢复活跃增殖~ 调节细胞群体的大小~对细胞无毒性~可以作用于周期不同时相~如 作用于G1 ?S或G2 ?M~如肝抑素有G1 或G2 期~它们的作用 通过激活细胞膜上的腺苷酸环化酶~使胞内CAMP?启动一系列生理 生化反应~抑制细胞分裂~从而对细胞增殖进行调节控制。 如肝组织分泌合成到血液中的肝抑素达到一定浓度~是肝细胞停 止分裂的信号~所以处Go态~ 一般不分裂~但当肝损伤或切除后~ 第10页共33页 所合成的分泌肝抑素~不能抑制分裂 ~而当肝组织再生又恢复到原 来大小状态时~细胞又分泌抑制~浓度达到原水平~细胞就不再分裂 (而控制细胞群大小)。因此~有人认为肿瘤恶性增殖原因之一可能是 抑素失调。 总之~细胞增殖的调节和控制是一个十分重要而又非常复杂的问 题~可能存在着多种层次~多种因子~多种途径的调节~有待深入研 究。 七、细胞增殖和医学的关系,自学, (一)细胞增殖与组织再生 有机体发育过程中~一部分细胞分化而衰老死亡~需新生的 细胞不断地进行补充和更新~这些维持正常生理功能的补充过程叫生 理再生~而各种外因造成的机体损伤或手术等必须有不断增的细胞去 补充修复~叫补偿性再生。 组织再生分三种类型: 1.更新型:人体平均每天的细胞更新率为1-2%~也就是每天约有 几十万亿个细胞新生~细胞增殖活动高度集中于造血干细胞~皮肤基 底细胞~粘膜上皮细胞~其中皮肤有很强的更新能力~不断增殖分化~ 对正常和损伤皮肤得到补充和修复。 2.稳定型:肝、肾、骨骼都是高度分化的组织~在正常情况下一 般是没有增殖活性的~但若组织受到损伤~可表现出很绅的增殖能力~ 这种只能补偿更新的组织为稳定型。 3.恒定型:高分化的神经和肌肉组织无更新能力~即为恒定型~ 当损伤时~这类组织修复靠后备组织~如未分化的间质细胞的分裂来 实现~而不是本身组织细胞。 (二)细胞增殖与肿瘤 1.肿瘤组织的细胞群: 一个典型的肿瘤组织也有三种细胞群所组成. (1)增殖细胞群(CG ):处于不断增殖的细胞群与肿瘤组织生长增 殖大直接相关~因此~其占比例越大、恶性程度越高~一个癌细胞经 第11页共33页 30个周期就可形成1Cm3 肿瘤~经40周期可扩大到10Cm3 ~肿瘤 的快速增殖不是因为其周期变短~而是因为此群细胞基数大。但代谢 活跃~对抗肿瘤药物比较敏感~是化疗药物作用的对象。 (2)暂不增殖细胞群(CGo ):暂时不分裂~所以对肿瘤生长增大 一时无直接影响~但由于保留分裂能力~一旦条件适合就进入增殖周 期 ~但代谢水平低~对药物作用不敏感~可逃避药物的杀灭~成为 肿瘤复发的根源。 (3)不育细胞群(CN ):丧失增殖能力~不返回周期~处于分化的 细胞~趋于衰老死亡~它占比例越大肿瘤恶性程度越低。 从上可见肿瘤的增长和恶性程度是与三种细胞群的比例有关的~ 称为GF(增殖比率~ruouth fraction) GF, CG CG ,CGo ,CN 如GF接近于1、生长迅速、恶性?(>0.6生长迅速) 如GF接近<0.5~生长缓慢~恶性~(<0.5生长缓慢) 2.肿瘤细胞的增殖特点 肿瘤是身体内正党细胞生长的失控所致~生长比正常组织快~经 研究它并不是肿瘤细胞周期缩短~而是和相应的正常细胞相同甚至更 长~如急性蛋白病的细胞完成一个周期需2-4天~而正常骨髓细胞则 1-2天~增殖快的原因有二。 (1)增殖无极限:正常细胞生长有极限~达到一定数量后出现接 触抑制趋于稳定~生长速率与细胞丢失速度平衡~而肿瘤细胞失去接 触抑制~增殖无稳定期~生长率>丢失率~不断分裂。 (2)肿瘤组织中Go细胞减少~比正常组织有较多细胞返回周期~ 增殖细胞的基数大了~数量倍增的时间就短了。 3.增殖周期与肿瘤治疗 根据细胞周期不同的生化过程~选用特异性抗代谢药物~阻断肿 瘤细胞的增殖~以达到治疗目的。 如对CG细胞群代谢旺盛~对抗肿瘤药物敏感的特点~可用一定 药物将肿瘤细胞阻止在某一时相~针对性集中杀灭。有的药是抑制 DNA合成则将增殖细胞阻止于S期或G1 /S交界处予以杀灭;G2 期 第12页共33页 肿瘤细胞对射线敏感~可用人工诱导使细胞同步于G2 期~用射 线集中照射提高疗效。而Go细胞特点是代谢不活跃~对药物不敏感~ 常逃避药物杀灭~可没法诱使Go细胞进入周期再进行化疗和放疗杀 灭。 总之~对细胞增殖调控研究为肿瘤的病因~诊断、治疗奠定理论 基础~更希望能早日实现从遗传基因水平对肿瘤进行根本性的防治。 第二节 细胞分裂 幻灯12 板书 细胞由一个分成2~2个分成4~4个分成8个......~这种增殖过 幻灯13 程叫细胞分裂~根据分裂时核心变化情况不同而分为三种方式:无丝 分裂、有丝分裂、减数分裂。 一、无丝分裂:amitosis 无丝分裂是不出现染色体和纺锤丝结构的分裂方式~所以叫无丝 分裂~又称直接分裂。 幻灯14 ,一,过程 细胞体积明显增大~由内向外~首先是核内核仁~先拉长并一分 为二~然后核和胞质拉长~中部变细呈哑铃状~最后断裂为二个细胞。 ,二,特点 (1)整个过程简单~核膜、核仁不消失~无染色体形成~所以~ 无需丝状物纺锤丝出现。 (2)分裂速度快、耗能少~分裂时其他功能尚能正常进行~但细 胞中遗传物质分配不均。 这种分裂方式为原核细胞的基本分裂方式~在真核细胞中不普 遍~但也能见到~如人有膀胱上皮细胞的分裂~以及创伤修复和病理 代偿的情况下。 第13页共33页 二、有丝分裂:mitnsis 幻灯15 又称间接分裂~这是真核细胞繁殖的基本方式~由于在分裂中总 是伴有丝状物(纺锤丝)的出现而得名、分裂时变化比较复杂~核变化 大~染色质要形成染色体。 ,一,过程和特点 幻灯16 为研究应用方便~人为地划分为四个时期(前、中、后、末期)~ 但是一连续过程~要有动态的概念来理解~光镜下即将分裂之前的间 期细胞~核质比大~遗传物质已复制~被碱性染料染色的染色质浓~ 但均匀。 幻灯17 1、前期Prophase 核的变化: 染色质凝集 染色丝(均匀) 大颗粒(高度螺旋化) 缩短、变 粗 染色体臂纵裂, 着丝粒末分 二分体(一个着丝粒连着一对 姐妹染色体,一个染色体) 核仁逐渐消失~核仁相随染色质被组织到染色体中~其余物质如 RNA等则粘附在染色体上或分散在胞质中~核膜也逐渐崩解~以小 泡状结构分散在胞质中~似内质网~染色体散在胞质中(核纤层蛋白硷 酸化导致核膜崩解)。 质的变化 在分裂前已复制好的一对中心粒逐渐分开(间期DNA复制时~中 心粒倍增)向二级移动~由微管平行排列成纺锤丝~中心体周围短的微 管放射排列形成呈射线(新合成的微管蛋白组装)(在核膜崩解时~微管 侵入核区)~由此就确定了分裂极。 主要变化三句话:?染色质凝集成染色体?核仁和核膜崩解?分 裂极的确定。 幻灯18 2、中期 metaphase 核物质的变化:散在胞质中的全部染色体移向细胞中央赤道面上 排列在一个平面形成赤道板~中心体移到两极~微管平行排列~形成 二头尖~中间大的纺锤丝的纺锤体~每一染色体以着丝点与纺锤丝相 连~牵拉力均等。 第14页共33页 纺锤体包括四种丝状结构: 连续丝:一极与另一极相连的丝。 幻灯19 牵引丝(动粒丝):一极与染色体着丝点(动粒)相连的丝。 中间丝:不与二极相连~而是两单体分开后之间的丝。 呈射线:中心体周围放射状排列的丝。 幻灯20 四种丝基本是微管组成的。 中期的星体、纺锤体和染色体组成的复合装臵总称为有丝分裂 器~和染色体运动均分有关。 中期末~着丝粒纵裂为单分体(二条子染色体)~这样染色体数目 加倍。 3、后期anaphase 每对子染色体(原姐妹染色单体)分别在纺锤体作用下移向二极~幻灯21 移动机制可能是染色体丝(牵引丝)。微管缩短~将染色体向二极拉~ 连续丝伸长~向二级推~这可能是构成纺锤丝的微管一端解聚~一端 聚合~一推一拉使染色体移动~所有的染色体到两极为数目相等的二 群。 幻灯22 后期末细胞拉长~中央部分胞质~膜开始收缩~内陷成沟~此处 肌动蛋白聚合使微丝数量增加~垂直于纺锤体长轴~成囊排列~不断 收缩形成微丝收缩环~如用松胞素B处理~微丝破坏就不凹陷成沟。 4、末期telophase 幻灯23 出现与前期相反的变化过程 染色体 解聚 染色丝 染色质(均匀) 核纤层蛋白去磷酸化~核膜重现~原分散的小泡重新融合成新的 核膜。 核仁重新形成~主要是有随体的染色体(13、14、15、21、22号)幻灯24 的次缢痕处为核仁组织者~此处DNA转录出RNA与蛋白质结合形成 核仁的原纤维区和颗粒区~并聚集成核仁。 纺锤丝~呈射线消失~微管解聚~胞质由外向内凹陷加深~似系 绳紧缩~最后横缢成二个子细胞。 有丝分裂的整个过程是个连续的变化~一切变化围绕使遗传物质 均分这一主题~上面所说的特点是各期的重要形态指标~重点变化在 第15页共33页 哪里呢?主要是:染色体形成纵裂、移动~均分遗传物质~使子细胞 获得与母细胞相同的染色体~从而维持体细胞条数恒定~具相同的遗幻灯25 传特性。 核仁 期 染色质 中心体 纺锤丝 细胞膜 (膜) 染色质?丝?二对中心体 前 体?臂丝裂?消失 分开呈射线出现 二分体 出现 着丝粒纵裂 中 形成赤道板 移向两极 为二形成纺 锤体 姐妹染色单体中部微丝 牵拉染色体后 分开并移向两 位于两极 环收缩膜 移动 极 凹陷 染色体?解体横缢成二 末 再现 呈射线消失 消失 ?丝?染色质 个子Cell 幻灯26 ,二,有丝分裂的生物学意义 使形成的两个子细胞获得了与母细胞完全相同的遗传物质~确保 了细胞增殖过程中遗传性状的稳定性。 幻灯27 三、减数分裂:meiosis 幻灯28 ,一,减数分裂过程和特点 减数分裂为特殊的有丝分裂~所以基本过程与有丝分裂相似。 出现丝状物~每一次分裂均可分前、中、后、末四期~有染色体 形成、纵裂、移动、解体以及核仁~核膜的消失和再现等变化~还有 中心体变化~纺锤体形成~胞质分裂等。 但减数分裂全过程持续的时间比有丝分裂长得多~过程也复杂得幻灯29 多~分裂结果遗传物质成半~其特殊过程主要发生在第一次分裂。 第16页共33页 1、减数分裂? meiosis? 前、中、后、末四个时期~前期比较复杂~时间长~特殊过程发 生在第一次减数分裂的前期。 ?前期?:变化复杂~一般分为五个不同的时期。 细线期:这是减数分裂过程的开始时期~间期DNA已复制~核 体积增大~核仁增大~核中染色质开始凝集~在光镜下观呈细线状~ 并可见念珠状小圆粒~称为染色粒~许多细线密集在一起偏于核的一 侧~特殊为凝线期~此期DNA虽已复制~但染色体呈单一细线状~幻灯30 分不出两条染色单体。 (合)偶线期:是同源染色体从核膜一端某些点开始相互靠拢~进 行配对四时期~这种配对称为联合~联合只发生在同源染色体之间。 幻灯31 什么是同源染色体?是指在大小和形态上相似的一对染色体~其 中一条来自父方~一条来自母方。 幻灯32 联合后的每对染色体称为二价体~有二个着丝粒~细胞中有n对 染色体就有n个二价体(双价体)~此期染色体仍较细长~看不清数目~ 也看不清两条染色单体。 幻灯33 粗线期:此期染色体明显缩短变粗~并可见二价体(在某些染色幻灯34 体的局部位臵上可以分辨出二条染色体)~双价体是由二个二分体组成 (注意二分体与二价体不同~配对的二条染色体~二个着丝粒为二价体~幻灯35 一条染色体一个着丝粒为二分体)~即四条染色单体~又称为四分体~ 此时的二价体为四分体。 幻灯36 此期在同源性染色体的非姐妹染色体间发生交叉现象~这是非姐幻灯37 妹染色单体间发生更换的表现)~配对靠拢(联合)是交叉互换的前提~ 表明遗传物质可在某些片段上进行交换(交叉现象不易见)。 双线期:注意与偶线期不要混~配对成偶~分开而成双。 此期染色体继续缩短变粗~联合的两条同源染色体开始分开~但 交叉部位仍连在一起~所以~交叉现象清晰可见~四分体由四条单体 构成也能分辨。 幻灯38 人和一些动物的减数分裂~在双线期常停留非常长的时间~如人 的卵母细胞在五个月胎儿时已达此期~直到成年性成熟排卵时才继续幻灯39 分裂~完成减数分裂的过程。 第17页共33页 终变期:此期核仁~核膜开始消失~染色体进一步螺旋化压缩而 变得更加粗短~交叉点逐渐移向两端~出现端化现象~有的只在端部 连接~不同类型的染色体~交叉点位臵不同而使染色体呈现出“,”幻灯40 “0”等各种形状。 ?中期?:各二价体(四分体)排列在细胞中部一平面~形成赤道 板~每一个二分体的着丝粒均与微管形成纺锤丝相连~着丝粒不发生 断裂(在有丝分裂还发生什么现象)? 幻灯41 ?后期?:由于着丝粒末发生纵裂~所以经纺锤丝牵拉作用~二 条同源染色体(各自为一整体二分体)彼此分开~向二级移动~每条染 色体仍为二分体(二条单体)(有丝分裂一条相当于一条单体)。 幻灯42 ?末期?:到达二极的染色体数是总数的一半~每个细胞只有同 源中的一条(23个二分体~46个单体)~(而在有丝分裂46条染色体复 制为92个单体~后均分为46条单体)。 第一次减数分裂完成后~经短暂的间期DNA不再复制(实际上每幻灯43 条染色体已由二单体组成)即进入第二次减数分裂~有的可无间期~由 末期直接进入前?期。 2、减数分裂?meiosis? 此次分裂基本与有丝分裂相同~中期时~2分体形成赤道板~并 且着丝粒纵裂~后期时是姐妹染色单体彼此分开(相同的关键是二分体 形成赤道板)~末期染色体解螺化~核仁、核膜形成~二个次级精母细幻灯44 胞经分裂为辊个精细胞~每个精细胞的染色体为单倍体n。 归纳减数分裂的特点 ?减数分裂全过程包括二次分级; ?第一次分裂过程长而复杂~主要表现在前期?~在偶线期发生 染色体联合~且中期每一染色体的着丝粒不纵裂而导致第一次分裂结 束时~染色体数减半。 ?第二次分裂过程与有丝分裂相同~但第二次分裂前的间期无 DNA复制~所以~细胞分裂二次~DNA只复制一次。 幻灯45 第18页共33页 ,二,减数分裂的生物学意义 1、维持物种世代间染色体数目的相对恒定(遗传性的相对稳定)。 体细胞中染色体成对(二倍体)、生殖细胞(精、卵)中成单(单倍体)~ 受精结合为受精卵可恢复到2倍体~一半由父方提供~一半由母方提 供~再经不断有丝分裂形成个体中所有细胞(体Cell)均为2n。这样~ 代代下传~保持数目恒定~而染色体是遗传物质的载体~染色体数目 的相对恒定~就能保持遗传性的相对稳定~使得物种得以保存的重要幻灯46 生物学机制。 2、使生物种内生殖细胞遗传基础多样性、变异性的机制。 减数分裂能造成亲代生殖细胞的极大多样性~如何理解?二 方面: ?同源染色体联合、分离~而非同源染色体自由组合到一个配子 中去~就可形成含不同遗传物质的生殖细胞~染色体数越多~组合类 型越多~生殖细胞间差异范围越广。22 (2条染色体) 23 (3条染色体) 223 ....。 ?在同源染色体联合后的粗线期(四分体时)~同源染色体(非姐妹 染色单体)间单体间发生交叉~可互换片段(断开再连接~越长交换点 越多)~又可造成遗传物质的重新组合~而又增加了生殖细胞间的差异。 再加上精神结合是随机的~这样~子代就可产生与二个亲代染色 体不同的组合类型变异的个体。所以~减数分裂也是使后代的遗传类 型增多~对外环境的条件变化产生更大适应性~这就是物种适应环境 变化而不断进化发展的机制之一。提供了变异的源泉。 减数分裂中~同源染色体配对分离~非同源间自由结合以及同源 染色体间交叉互换都是遗传基本定律的细胞学基础。 所以~减数分裂不仅为子代遗传性的稳定~而且为变异提供了极 为丰实的源泉~遗传的稳定性和变异性是一对矛盾的对立统一~由此 物种能繁盛发展。 幻灯47 ,三,精子和卵子的形成过程 减数分裂是生殖细胞形成过程中的一种特殊的有丝分裂方式~生 殖细胞即精子和卵子~下面我们先来看看精子和卵子的形成过程。 第19页共33页 增殖 睾丸粗细管上皮 卵巢生发上皮 (有丝分裂) ~ 体Cell ~ 精原细胞 DNA复制 卵原细胞 生长 ~ (体积增大~ 初级精母细胞(一个) 初级卵母细胞(一个) DNA复制) ~?(减数分裂?) ~ 成熟 次级精母细胞(二个) 次级卵母C+第一极体 (减数分裂) ~?(减数分裂?)〉 ~ 精细胞(四个) 卵细胞+第二极体(退化、消失) 形成 ~ ~ (变形) 精子(四个) 卵(一个) 从上可见~减数分裂是指生殖细胞形成中最后2次~连续的细胞 分裂~分别称为减数分裂?~减数分裂?~即从初级精母细胞?精细 胞~是成熟过程~因此也称成熟分裂~卵的形成过程也一样。 ,四,有丝分裂与减数分裂的比较 幻灯48 细胞 分裂 染色体 时间 分裂 幻灯49 种类 过程 活动 长短 结果 有 染色体复两个子细胞 丝 真核生物细制一次~细染色体数目独 立 短 分 胞 胞分裂一与亲代完全 裂 次 相同 减 染色体复四个子细胞同源染色体配对 数 真核生物生制一次~细染色体数目联会,非姊妹染长 分 殖细胞 胞分裂两减半~含有不色单体交叉互换 裂 次 同遗传物质 第20页共33页 幻灯50 第三节 细胞分化,cell differentiation, 板书 一、细胞分化的概念 幻灯51 生物从一个受精卵发育成一个个体的过程~主要包括细胞增殖~ 它包括细胞生长和细胞分裂两个方面的活动,还包括一种重要活动就 是细胞间产生稳定差异的过程~也就是细胞分化。 所谓细胞分化就是指细胞间产生稳定差异的过程~即多细胞生物 体在个体发育中~细胞间在形态结构~生理功能和生化特征等方面产 生稳定差异的过程~其结果是产生了多种多样不同的细胞~形成个体 的不同组织、器官和系统。其过程包括分化的决定阶段~分化阶段和 组织、器官形成阶段。 细胞分化是一种普遍的生命现象。虽在整个生命过程中都有~但 以胚胎期最为频繁和典型。细胞分化是发育生物学的核心问题。 二、细胞分化的基础和特点 幻灯52 ,一,基础 细胞内某些特异性蛋白的优先合成~细胞分化的基础就是细胞稳 定产生特异蛋白质的过程。 细胞之所以表现出新的性状~必须有新的蛋白质作为基础~新的 蛋白质是细胞结构和功能具有不同的特点~或者这些心得蛋白质就是 某些同功酶~酶的催化反应又能是细胞增加结构与功能的特殊性。如: 血红蛋白 红细胞 幻灯53 中胚层 肌动、肌球蛋白 肌细胞 γ,球蛋白 浆细胞 ,二,特点 1、预定性 认为受精卵的细胞质中已发生分化~即细胞质的各区域组分不 同~分别决定这不同的形态分化~它们的位臵固定~受精卵分裂后~ 第21页共33页 就被分配到不同的子细胞中去~所以~哪些细胞将分化成哪个胚层、 哪些器官~哪些组织都已预定了~这样支配着细胞分化的途径~这样 就直接决定一个胚胎发育的过程。 2、不可逆性 细胞分化一般来说是不可逆的过程~由于分化而产生的细胞差 异~一旦发生~既使引起的因素和诱导因素已不存在~分化的进程也 将要进行下去~它不像激素~物理化学因素引起的细胞变化~当这些 因素消失后~变化就不再持续下去。一个细胞一旦分化成稳定类型以 后~就不能逆转到未分化状态。 如哺乳动物高度分化的成熟红细胞不会再返回到有核的前体细 胞~所以~随分化的发展~往往是细胞失去可逆性~高分化的细胞丧 失了分裂能力~完全不可逆转。 但有机体常保留一部分未分化的多能性干细胞~可用来弥补失去 的可逆性~一旦需要~干细胞即进行分裂~新细胞按发育途径产生专 一的分化细胞。 3、稳定性 已分化的细胞所具有的结构和功能特征是稳定的~包括已分化的 细胞在体内的位臵也是不能轻易改变。 4、时空性 “时”~一个细胞在不同的发育阶段上可有不同的形态和功能, “空”~同一细胞的后代~由于所处的环境不同~而产生不同的 形态和功能。 幻灯54 三、单细胞和多细胞生物的细胞分化 时间上的分化 空间上的分化 四、细胞分化潜能 幻灯55 ,一,胚胎细胞的分化潜能 多细胞生物体的各种组织、器官的细胞都是从受精卵衍生出来 第22页共33页 的。因此~在发育潜能上~受精卵是“全能细胞”~它最初分裂出的 细胞都一样~后来才逐渐分化成三个胚层~未来的组织器官全由不同 的胚层的细胞分化出来~而各胚层细胞只能限定在它们所能分化的范 围~如表皮、神经细胞由外胚层分化而来~消化、呼吸系统有内胚层 分化而来~肌肉、骨骼系统有中胚层分化而来,所以~每一胚层具备 “演变”成某些种类细胞的能力~它们则属于“多能细胞”~最后趋 向于某一特定方向的分化能力即为“专能”细胞~是细胞分化过程中 的一个普遍规律~这种规律一直保持到成体。 全能 多能 专能 8,16细胞时任一细胞 外、中、内胚层~ 神经细胞 均能发育成为小动物 如干细胞 胶原细胞 幻灯56 ,二,体细胞的分化潜能 1、成体干细胞(Somatic stem cell) 成体组织器官中存在的未分化细胞~具有无限分裂和自我更新能 力的一种细胞。 红细胞 骨髓干细胞 白细胞 粒细胞 幻灯57 淋巴细胞 2、体细胞细胞核保留细胞的全能性 Dolly诞生证明体细胞核的全能性 3、对细胞分化过程的再认识 决定 determination:在细胞发生可识别的形态变化之前~就受 到一定的限制而确立了细胞的发展防线~这时细胞内已经发生了改幻灯58 变~确定了未来的发育命运。 去分化 dedifferentiation:已分化的细胞可失去已经获得的特有 的结构和功能~重新获得未分化细胞的特征。 转分化 trans-differentiation:一种类型的分化细胞可以转变成另 一类型的分化细胞 再分化 redifferentiation:一种类型的分化细胞经去分化的过程~ 然后转变成另一类型的分化细胞的过程。 第23页共33页 幻灯59 五、细胞分化和基因表达 刚才谈到细胞分化是以新的蛋白质的合成为基础的~但蛋白质是 基因提供的遗传密码决定的~所以~归根结底是特定基因表达的结果。 ,一,基因的差次表达,differential expression, 身体内所有的体细胞都含有与受精卵相同的染色体~相等量的 DNA~分化的细胞都保留着全套的基因组~从理论上来讲~每个细胞 都具有表达它的基因库中任何一种基因的能力~即全能性,每个细胞 含有全套的基因组~具有表达它的基因库中任何一种基因的能力。细 胞分化不是基因的丢失~有实验为证~去除爪蟾卵的细胞核或使其失 活~然后将爪蟾皮肤表皮细胞植入去核的卵中~或移入小肠上皮细胞 的核~这个卵细胞可以分裂发育成正常爪蟾,。但实际上~在个体发 育中~细胞内基因并非都同时进行表达。据统计分析估计~在分化细 胞中~整个基因组大约不超过10,的基因有活性~能表达~在某一时 间内有的基因有活性~有的基因处于关闭状态~而在另一时间里~原 来有活性的基因可能关闭~而原来关闭的基因有可能开放。在胚胎发 育过程中~所以能出现新的细胞类型~是由于有关的特定基因相继活 化的结果。 这种在个体发育进程中~基因按照一定程序相继活化的现象称基 因的差次表达或顺序表达。 所有的脊椎动物血红蛋白都是由四条珠蛋白肽链组成的四聚体~ 成体动物珠蛋白肽链由2α~2β~随着胚胎发育~珠蛋白的四聚体组 成发生变化2α2ξ 2α2γ 2α2β,出生后,~这些肽链的氨基 酸顺序基本相同~但稍有差别~胎儿血红蛋白比成体血红蛋白相比对 氧有更高的亲和性。 幻灯60 ,二,管家基因~奢侈基因 根据基因与细胞分化的关系~可以把基因分为两类: 管家基因,housekeeping gene, 幻灯61 这类基因是指那些维持细胞最低限度功能所不可缺少的基因~是 细胞生存所必须的。 第24页共33页 所有细胞共有, 细胞周期的任何时期都表达, 幻灯62 对细胞分化只起协助作用~转录出的RNA编码翻译一些必须的 结构蛋白和功能蛋白。如编码膜的蛋白~核糖体蛋白~线粒体蛋白~ 组蛋白~控制细胞分裂的蛋白,U蛋白~有丝分裂因子,~催化能量 代谢的各种酶系~tRNA~rRNA等。 奢侈基因,luxury gene, 指与各种分化细胞的特殊性有直接关系的基因~是编码反义特异幻灯63 性蛋白的基因。 在特定的分化细胞中表达, 只在特定的时间内表达, 对细胞的生存无直接影响。如皮肤角蛋白~血红蛋白~肌动蛋白~ 肌球蛋白基因。 对细胞的分化起决定性作用。 所以细胞分化的机制实际上是特定的奢侈基因选择性表达的结 果。 这样我们对细胞分化的机理就有了一步步深入的认识~由特异性 蛋白的表达到特异基因的差次表达~那么差次表达是怎样来调控的 呢, 幻灯64 ,三,基因表达的调控,自学, 从上可知~细胞的分化是特定基因,有关的奢侈基因,选择性表 达的结果~不同的细胞开放的基因不同~就是同一细胞在不同时间所 开放的基因也不同。细胞分化的机制与表演节目一样~节目演出的过 程就是分过程~需按照严格的时间空间顺序上场和下场~即基因表达 的开放和关闭导致各种细胞的产生。那么谁是“导演”,即是那些因 素导致这种开放与关闭,这就涉及与细胞分化相关的基因的活化、调 控机制的问题。 基因表达的调节可发生在基因活化的不同水平如基因本身的结 构的变化上~在转录mRNA水平上~在蛋白质翻译的过程中~一般 认为这种体主要发射在岗转录的mRNA上~即是否出现某些性状~ 取决于是否存在有关的mRNA。 第25页共33页 1、原核细胞基因表达的调控 操纵子调节模型:研究大肠杆菌中的乳糖代谢而提出的。 操纵子是指一群功能上相关的基因相互关联排列在染色体 上~共同协调表达~完成某一生化代谢过程的遗传转录单位。这个模 型说明原核生物中基因表达的调控方式~如在乳糖代谢中是乳糖操纵 子控制乳糖分解为半乳糖~葡萄糖。 一个操纵子包括四种基因:结构基因~操纵基因~启动基因。 结构基因,Z~Y~G,:转录mRNA~是控制酶和结构蛋白合成 的基因与形状的发育和表现直接相关。乳糖操纵子的结构基因有3个: Z~Y~G~决定与乳糖分解有关的三个酶合成。 操纵基因,O,:与结构基因连锁在仪器~本身不能转录mRNA~ 二是提供有调节作用的某种蛋白质结合的部位~控制结构基因的开放 与关闭。 启动基因,P,:不转录mRNA~不产生蛋白质~是RNA聚合酶 附着的DNA片段。 调节基因:位于启动基因前的一段基因~控制操纵子的关闭与开 放~可转录自己的mRNA~ 翻译出蛋白质~这种蛋白质就是对操纵子表达有调节作用的物 质。 大肠杆菌在生长中所需的碳源由乳糖来提供~分解乳糖需要三种 酶~且称之为E1~E2~E3~分别由z~y~a三个基因来转录和翻译。 大肠杆菌操纵子P基因前方100bp处有调节基因~可转录出阻遏 蛋白~这种蛋白有两种构型~一种可与O结合何~另一种可与乳糖结 合。 当无乳糖存在时~不用合成分解乳糖的三种酶~那么此时阻遏物 是O结合的~那么RNA合成酶不与O结合~则结构基因无法转录 mRNA~则E1~E2~E3就不存在~ 当有乳糖存在时~乳糖与阻遏蛋白结合~那么阻遏物就不能与O 结合~这样RNA聚合酶就与O几何~从而转录出Z、Y、A的三种 mRNA. 从上面可以看出~细胞的代谢活动是一系列基因密切配合下精确 第26页共33页 调节的~数个结构基因可被一个启动基因O所控制~它与细菌的营养 环境密切相关~需要时开放~转录出mRNA~编码多个多肽,酶蛋白,~ 无乳糖时~就可以通过阻遏蛋白将基因关闭~这样~细胞的耗能就会 降至最低~发挥最高效能~一点也不浪费。 原核细胞可在一些代谢诱导物的存在下通过调节蛋白去活化~或 阻遏有关的操纵子的启动区~诱导或阻遏有关代谢作用的酶~去适应 体外环境条件的改变。 2、真核细胞基因表达的调节 ,1,真核细胞基因组的特点 基因多 结构、功能复杂~存在单拷贝和重复顺序, 基因位于核内~转录和翻译分开~就是调控出现时间性和空间性, DNA与组蛋白结合形成复合物~以染色质的形式存在~, 功能相关的基因位于不同的染色体上, 分化细胞中~一些基因被优先转录~另一些处于沉默关闭状态。 ,2,真核基因调控的组蛋白转位学说 染色体重组实验表明~非组蛋白与基因选择性表达的调节密切相 关。将兔的胸腺和骨髓的染色质组成成分分离~获得DNA~组蛋白 和非组蛋白~然后进行染色质重组实验~用DNA做~加入RNA 聚合酶和各种前体核苷酸便可转录成mRNA。 胸腺DNA,胸腺非组蛋白―――胸腺mRNA; 骨髓DNA,胸腺非组蛋白―――胸腺mRNA 幻灯65 可见~控制细胞中基因转录的是非组蛋白。具体而言有以下几点: 组蛋白有阻遏基因转录的活性~但组蛋白的含量在细胞中是比较 稳定的~所以抑制DNA转录作用是无特异性的~故它只起一种关闭 基因的作用~不能表现在细胞分化中选择开放个别基因。 核中非组蛋白的量在不同细胞中和同一细胞的不同发育阶段是 不恒定的~变化大~活性差异大~种类多~可解除组蛋白抑制作用~ 这主要是通过非组蛋白磷酸化实现的~这样就形成了以下学说: 组蛋白转位模型认为 DNA分子带负电荷~组蛋白带正电荷~平时正、负紧密结合~幻灯66 第27页共33页 封闭基因。 特异性的非组蛋白~识别DNA上的特定片段而结合, 当代谢中磷酸激酶被诱导~使非组蛋白磷酸化~从而导致酸性更 强带上负电荷~与DNA相比有更强的与组蛋白结合的能力~而且多 于的负电荷由于通行相斥~“非组蛋白,组蛋白”这样的结合体就从幻灯67 DNA上转位下来~从而抑制解除~使这部分基因开放, 当细胞中磷酸酶被激活~能使非组蛋白去磷酸化~这样能使非组幻灯68 蛋白与组蛋白分开~组蛋白又回到DNA上。 可见~非组蛋白可选择地个别开放与关闭~产生新的蛋白质~从幻灯69 而使细胞出现分化。 ,3,整合基因模型 这种模型认为调节方式与原核接近~有感受基因~整合基因~接 受器和发生基因共同组成一个调节系统。 发生基因――――结构基因 接受器,受体基因,―――O 整合基因――――P 感受基因――――操纵基因与激素结合 这个模型的调节方式是: 感受基因对细胞代谢活动很敏感。当激素与胞内受体结合后形成 激素受体复合物体~与感受基因作用后~激活感受基因~从而引起邻 近的整合基因的活化。 幻灯70 活化的真核基因转录出激活分子~如活性RNA~它可选择性结 合在感受器上~, 活性RNA与感受器R的几何会是发生基因的抑制解除~转录出 mRNA~翻译出相应的蛋白质和酶。 这种调控系统中~一个感受基因可以控制数个基因~可以开动许 多分散的基因。 六、影响细胞分化的因素 (自学 ) 1、细胞内因素:细胞核与细胞质相互作用 第28页共33页 幻灯71 2、细胞外因素 环境因素 细胞间的相互作用:诱导、抑制、细 胞识别与粘合 激素 七、细胞分化与肿瘤细胞 (自学 ) 细胞分化是正常细胞与恶性细胞的分水岭 第四节 细胞衰老与死亡 一、细胞的衰老 ,一,细胞的寿命 在生命过程中~有机体内总是有的细胞在不断地衰老与死亡~同 时又有新增殖的细胞来代替它们。绝大多数细胞的寿命不可能与集体 的寿命一样长~所以~对多数细胞而言~细胞的衰老和死亡与机体的 衰老和死亡是两个概念。机体的衰老不等于所有细胞的衰老,但细胞 的衰老与集体衰老都是密切相关的。 个体整体水平的老化是细胞衰老变化的反映, 机体衰老的内环境也必然影响着全身的细胞~最后任何细胞也逃 不了。 细胞衰老贯穿于整个个体发育~各种细胞本身的寿命不一样~一 般说能保持继续分裂能力的细胞不易衰老~如表皮细胞4,10天~红 细胞120天~白细胞5,7天~神经细胞终身。 ,二,细胞衰老的特征 细胞水分减少 细胞内酶活性下降~溶酶体酶活性下降, 色素~钙及各种惰性物质在细胞内聚集, 第29页共33页 细胞呼吸速率降低, 细胞和固缩~染色加深~核质比下降~常染色质减少~异染色质 增加。 细胞器退行性变化~数量减少~如RER~核糖体减少~蛋白质合 成减少,肿胀~空泡~崩裂或某些大分子随年龄会发生相互聚合~形 成一些大的聚合体~如白内障。 ,三,细胞衰老的机理 1、磨损理论 体细胞突变学说 幻灯72 体细胞在某些因素如紫外线~射线~各种毒素。致突变物等都可 以引起DNA断裂染色体畸变~基因突变~估计一生中约10,DNA发 生突变~若损伤得不到修复~那么进一步复制就会产生差错~导致蛋幻灯73 白合成或合成无功能蛋白质~必然影响细胞各方面的功能~所以细胞 功能虽年龄而下降,突变积累,。 差错灾难学说 遗传物质表达过程会发生偶然差错~产生出有缺陷的蛋白质和 酶~虽年龄增大~错误率增大~而使差错蛋白堆积成灾~功能明显下 降导致衰老死亡。 2、自由基理论 这是细胞内磨损过程所涉及到的最重要的化学元素~认为细胞在 生命过程中必然会产生自由基~它们与细胞内某些成分发生反应~对 集体造成损害~导致衰老。 自由基又叫游离基~是具有未配对电子的分子、离子、原子和原 子团,即外层不配对电子~很不稳定,如氧自由基 通常情况下自由基对细胞有毒害作用~特别是生物膜上的脂类~ 说道自由基的租用很易进行过氧化反应~产生过氧化脂类~从而破坏幻灯74 生物膜的结构~特性衡功能。溶酶体膜受到破坏会释放出酶来损害细 胞甚至导致细胞自溶~粗面内制德望破坏~核糖体无法附着~直接影 响到蛋白质的合成~线粒体膜的破坏~有氧呼吸和能量供给会发生障 碍~细胞中脂质过氧化酶与色素结合不被消化而成脂褐素~存留堆积 于细胞影响正常功能。 第30页共33页 此外~自由基可使DNA损伤~抑制聚合酶活性~影响细胞增殖~ 并能至突变~所以~随着年龄的增长细胞内的氧自由基数量增多~但 清除氧自由基的能力下降~于是造成各种损伤积累~引起衰老。 一些抗氧化剂~如维生素E~SOD~能清除脂质过氧化而衰老。 3、遗传程序假说 这种学说偏重于机体的遗传因素对衰老的作用~认为生物或细胞 的衰老死亡是生物种属的特性~是生命周期中已安排好的固有程序~幻灯75 这是特定的遗传系统按时间顺序激活退变的过程。 有人认为~细胞本身含有衰老基因~这种基因编码的蛋白质可抑 制DNA合成。衰老基因在表达前是被阻遏基因表达产物所抑制~阻 遏基因是多拷贝的~随着分裂次数增加不断丢失~二产物也越来越少~ 浓度抑制不了衰老基因的表达时~衰老基因的表达产物就会抑制 DNA~蛋白质的合成~造成细胞的衰老死亡。 幻灯76 总之~上述有关衰老的几个学说从不同角度论述了衰老的原因~幻灯77 但还有待于深入研究。 二、细胞死亡 ,一,细胞凋亡和坏死 幻灯78 细胞凋亡,apoptosis,:指细胞在生理或病理条件下由基因控制 的自主有序的死亡过程~形态学改变为细胞皱缩、核内染色质浓缩、 质膜出泡~形成凋亡小体~然后被巨噬细胞等吞噬销毁~不引起炎症反应。 这是个体发育中维持机体自稳的一种机制~并与细胞周期、细胞癌变、细胞病理改变之间有着密切的联系。 从分子水平看~细胞凋亡是细胞内发生的一系列有序的连锁反应~其关键是激活一组被称为caspases的蛋白酶~最后caspases降解特异性底物致细胞解体。 细胞死亡的生物学标志 引起死亡的原因很多~但衰老是死亡的主要原因。衰老过程中~代谢能力降低~细胞摄入能量、养料、氧气能力降低~代谢产物积累~ 第31页共33页 细胞就逐渐停止生命活动而死亡~即细胞生命现象不可逆转的终止。 原生质凝固是细胞死亡最明显得标志。 细胞凋亡与坏死比较 特征 坏死 凋亡 ATP 毒素、严重缺氧 、严 无缺乏 的生理和病理情况 刺激 ATP 重损伤和缺乏 的 情况 ATP 能量需求 依赖 不 染色质浓缩、凋亡体、单一孤立 细胞肿胀、细胞器破 组织学 的细胞死亡 裂、组织斑片状死亡 DNA 断 185 个碱基对的多发性核体内梯 随机大小碎片 裂类型 装碎片 完整、泡状,伴有分子变化 溶解 浆膜 邻近的细胞 游走的吞噬细胞 死亡细胞 的吞噬 非炎症 组织反应 炎症 有机体作为一个功能整体死亡后~各种细胞尚能短暂生存~而神经细胞是最早死亡的细胞~因为对缺氧最敏感~皮肤细胞是最后死亡的一类细胞~脑细胞的死亡伴随着细胞组成成分的迅速崩解。这一降解过程充分说明~生命物质复杂结构的维持~必要条件是要得到不间断的能量供应~能量供给一旦被间断~则细胞各部分的精细结构就迅速而完全地受到破坏。 (二,细胞死亡的机理,自学, 思考题: 名词解释: 减数分裂、同源染色体、有丝分裂器细胞分化、管家基因、奢侈基因、细胞凋亡 问答题: 1、简述有丝分裂和减数分裂的过程及其异同点。 2、简述生物体遗传和变异的分子基础 (即减数分裂的意义)。 3、细胞分化的基础是什么, 4、细胞凋亡和死亡的异同点, 第32页共33页 内 容 第八章 细胞增殖、分化、衰老和死亡 第一节 细胞周期 第二节 细胞增殖 第三节 细胞分化 第四节 细胞衰老与死亡 本 1、有丝分裂和减数分裂的过程、实 施 情 况 次 特点和生物学意义, 课 复 2、细胞周期、细胞凋亡、细胞分 习 化、管家基因和奢侈基因的概要 点 念。 1、宋今丹:医学细胞生物学~ 1993年~人民卫生出版社 2、汪堃仁等:细胞生物学~ 参 1998年~北京师范大学出版 考 社 3、Goodman SR: Medical Cell 文 Biology~ 1998年 教员(签名) 献 4、 Fuller GM: Molecular Basis of Medical Cell Biology~ 年 月 日 1998年 第33页共33页
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