材料化学论文

材料化学论文 本科学生毕业论文 论文题目: 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 学 院: 化学化工与材料学院 年 级: 2007级 专 业: 材料化学 姓 名: 崔玉祥 20073064 学 号: 指导教师: 井立强，张华 2011年 5 月 20 日 摘 要 喹唑啉类化合物在药物和农药领域具有多种优良的生物和生理活性，其合成方法是目前药物和农药研究的热点领域之一。本文着重从构筑喹唑啉母环骨架的角度出发，按成环原料种类对喹唑啉环的构筑和喹唑啉类化合物的合成方法和研究进展作一综述。同时对喹唑啉类化合物在抗肿瘤、抗疟、抗菌、抗病毒等方面的生物活性进行了介绍。 以 4 ,5- 二甲氧基-2-氨基苯甲酸为原料，通过与醋酸甲脒一步成环反应合成新型癌药物吉非替尼中间体 6 ,7 -二甲氧基喹唑啉- 4 -酮，改进了工艺，考察了各种工艺条件对目标产物收率的影响，得到最适宜反应条件，在优化条件下，总收率为 89%。 关键词 6,7-二甲氧基喹唑林-4-酮;4 ,5- 二甲氧基-2-氨基苯甲酸;醋酸甲脒抗 I Abstract Quinazolines have shown many excellent biological activities both in the areas of medicine andpesticide. Their synthetic methods are important topics of pharmaceutical and pesticidal researches at present. The progress of synthetic methods of quinazolines has been reviewed from the point of building the ring skeleton and basedon the types of raw materials. At the same time，the biological activities of quinazolines such as the anti-tumor，anti-malarial，antibacterial，antiviral and so on have been introduced. The new cancer drugs 6,7-thiazole quinoline dimethyl oxygen radicals benzopyrazine-4-ketones is synthesized by reaction with acetic acid armour based on the raw material of 4,5-dimethyl oxygen radicals-2-amino acid. The synthetic process is improved, and inspected the various technological conditions of the influence of target product yield and the optimum conditions for the reaction were determined with an overall yield of 89%. Keywords 6,7 -dimethoxy quinazoline -4-ketone;4,5 -dimethoxy -2-aminobenzoic acid; Anti-formamidine acetate II 目录 要 ....................................................................................................................... I 摘 Abstract ..................................................................................................................... II 第1章 前言............................................................................................................. 1 1.1、喹唑啉类化合物的研究进展 .................................................................... 1 1.2、几种喹唑啉化合物的合成合环方法 ......................................................... 1 1.2.1 从邻氨基苯甲酸出发合环方法 ......................................................... 1 1.2.1.1 与甲酰胺反应合环 .................................................................. 1 1.2.1.2 与硫代乙酰胺反应合环........................................................... 2 1.2.1.3 与醋酸甲脒反应合环 .............................................................. 2 1.2.1.4 与酸酐或者酰氯反应合环 ....................................................... 3 1.2.1.5 与 NaOCN / KOCN 反应合环 ............................................... 3 1.2.1.6 与硫氰或硫氰盐反应合环 ....................................................... 4 1.2.1.7 与醋酸铵和原酸酯反应合环 ................................................... 4 1. 2 .2 从邻氨基苯甲酰胺出发 .................................................................. 5 1.2.2.1 与醛类反应合环 ...................................................................... 5 1.2.2.2 与原甲酸酯和苯胺反应合环 ................................................... 5 1.2.2.3 与乙二酸二乙酯反应合环 ....................................................... 5 1.2.2.4 与 2-羰基戊二酸反应合环 ..................................................... 6 1.2. 3 从邻氨基苯甲腈出发 ....................................................................... 6 1.2.3.1 与氯甲脒盐酸盐反应合环 ....................................................... 6 1.2.3.2 与氨基或氰基胍或胍反应合环 ............................................... 6 1.2.3.3 与腈反应合环 .......................................................................... 7 1.2.3.4 与甲酰胺反应合环 .................................................................. 7 1.2. 4 从邻氨基苯甲酸酯出发 ................................................................. 7 1.2.4.1 与胍或盐酸胍成环反应 ......................................................... 7 1.2.4.2 与甲脒的盐反应闭环 ............................................................ 8 1.2.4.3 与异硫氰反应合环 ................................................................ 8 1.2.5 其它闭环方法.................................................................................... 8 1.2.5.1 邻卤苯甲腈与胍盐合环........................................................... 8 1.2.5.2 串连aza-Wittig 反应合成 ....................................................... 9 1.2.5.3 邻酰胺取代苯甲酰胺合环 ....................................................... 9 1.3喹唑啉类化合物的药理作用 ..................................................................... 10 1.4小结 ........................................................................................................... 10 第2章 实验部分 .................................................................................................... 11 2.1实验目的 ..................................................................................................... 11 2.2 实验试剂 .................................................................................................... 11 2.3 实验仪器 .................................................................................................... 11 2.4 实验内容 ................................................................................................... 12 2.4.1. 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的制备 .................................................... 12 2.4.2 反应条件对实验结果的影响 .......................................................... 12 第3章 结果与讨论 ............................................................................................... 15 3.1 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮合成条件讨论 ................................................ 15 3.2 喹唑啉类化合物的结构方法与结构确定 ....................................... 15 结 论 .................................................................................................................... 19 参考文献 ................................................................................................................ 20 致 谢 .................................................................................................................... 24 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 第1章 前言 1.1、喹唑啉类化合物的研究进展 年来，喹唑啉类化合物因其具有广泛的生物活性，所以在农药和医药上都应用广泛，尤其是4-氨基喹唑啉类衍生物更是成为化学界和生物学界学者们研究的热点之一。 喹唑啉类化合物具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗疟等多种药理作用，近年来的研究明，喹唑啉类化合物还具有药理活性以外的多种生物活性 ，因而引起了人们极大的兴趣喹唑啉类化合物合成方法报道很多，下面主要从合成喹唑啉母环方面介绍其合成方法，从药理活性和农药活性两个方面介绍喹唑啉类化合物的生物活性。喹唑林类化合物的研究进展;用邻氨基苯甲酸作为合环原料的方法。在这些合成方法中，有的方法原料价廉易得，但合成路线长，产率不高;有的方法步骤较为简便，但所用试剂毒性大;有的方法反应速率快，需要时间短，但反应配置要求高;还有的反应产率高，但有一定的局限性。 随着人们对喹唑啉类化合物研究的深入，合成喹唑啉类化合物骨架的新方法不断涌现。应结合各种反应的特点，综合考虑原料、合成步骤、反应时间、产率及对环境的影响等因素，发现更多更好的方法。 1.2、几种喹唑啉化合物的合成着重阐述合环方法 1.2.1 从邻氨基苯甲酸出发合环方法 1.2.1.1 与甲酰胺反应合环 邻氨基苯甲酸及其衍生物与甲酰胺反应环合构筑喹唑啉母环是广泛采用的 [1-15][4]方法。早在1946年，Margaret 等就用氨基苯甲酸与甲酰胺回流的方法合成 [5]了喹唑啉类化合物。2004年，陈惠等在传统加热条件下，以邻氨基苯甲酸衍生物与过量的甲酰胺反应得到6,7-二甲氧基喹唑酮，再经过氯代反应合成了6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉。此法反应条件剧烈，往往造 成产品外观发黑，反应产率不 [6]理想，两步法合成也导致产品后处理复杂。2006年，邵海舟等在此基础上进行改进，以6-氨基藜芦酸和甲酰胺为起始原料，在三氯氧磷存在下经“一锅法”直接合成了6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉(2)，再经取代反应得到目标化合物(3)。此法与前一方法比较，反应条件较温和且很快(30min内)便可转化完全。因此，将缩 1 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 合反应与氯化反应串联成“一锅法”，经一次投料无需分离即可得白色结晶(2)，反应不仅产率良好，而且产品外观品质优异。该合成方法具有反应快速、产率高、操作简便、环境污染少及后处理容易等特点。 1.2.1.2 与硫代乙酰胺反应合环 该合环方法早在1962年就由Sen小组提出，但合环原料 5-甲基-2-氨基苯甲 [16]酸不仅价格高，而且很难购得。刘冲等以间甲苯甲酸(4)为原料，经硝化、还原制得原料5-甲基-2-氨基苯甲酸，再与硫代乙酰胺进行环合反应，产物(6)经溴代得目标化合物(7)，合环产率为77%。该反应优点是反应条件温和、时间短、产率高，缺点是硝化反应中产物5-甲基-2-硝基苯甲酸(5的前体)和副产物3-甲基-4-硝基苯甲酸难于分离。 Cl HCOOHCOHCO3POCl3N3HCONH290-95?，3hCONCONH3H32H 21CF3HNCF3N2HHCO3N CONH3碱性Al2O3, 微波580W,3min 3 1.2.1.3 与醋酸甲脒反应合环 [18] 许传莲等通过 2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸(1)和醋酸甲脒(8)合环，生成喹唑啉酮类化合物9，再经过氯代、芳胺取代，合成了一系列6,7-二甲氧基-4-芳胺基喹唑啉衍生物(10)，合环产率 80%。该反应操作简单，收率较高，且副产物较少。 2 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 O COH3HCOCOOHNHOCHCHOHCH3NH322CHCOOH2回流HCO3NHH2NHCONH32 918 ClHN RHCOCOH3R3NNSOCl2NH2 HCONHCON33 102 1.2.1.4 与酸酐或者酰氯反应合环 邻氨基苯甲酸或其衍生物与酸酐或酰氯反应合成喹唑啉母环也是常用方法 [19-22][22]之一。其中，Nouira 等以2-氨基苯甲酸(11)为原料，微波催化下与乙酸酐合环，产物可经两种途径合成喹唑啉酮类化合物(15)，收率为75%,84% 。该方法在微波条件下反应，大大缩短了反应时间，并具有较高的收率，是合成喹唑啉 [32]酮类化合物的较好方法。Raghavendra等用取代邻氨基苯甲酸(16)与酰氯合环生成内酯环(17)，经肼解等合成一系列的喹唑啉酮类化合物库(19)。该反应操作简单，反应条件温和，合环步不需要加热，室温即可反应，而且反应时间短，得到的中间物质(18)很纯，不需要处理就可以直接参与下一步反应。 OONHR2 乙酸酐COOH甲酰胺R2微波(200W)微波(200W)RNH DCM,室温2-2ON H170?，10minNH130?，10min2NCHNNCH331211CH414CHO313 O副产物at 200? NH CHN3 15 1.2.1.5 与 NaOCN / KOCN 反应合环 [33-35]用取代邻氨基苯甲酸与NaOCN或者KOCN反应也可合成喹唑啉母环， 3 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 [35]其中，Abouzid等以4,5-二甲氧基邻氨基苯甲酸KOCN环合得喹唑啉酮类化合物(20)，收率为72.4% 。该实验方法反应条件温和，操作简便，适合工业化生产。 OClHCOCOOHCOHCOH333POClKCNONH3N N,N-二甲苯胺AcOH,然后 NaOHHCONHHCONHCONC3233OHl 21120 1.2.1.6 与硫氰或硫氰盐反应合环 [36][37-39]Al-Rashood等及其它多个小组分别报道了以邻氨基苯 甲酸与硫氰或 [37]硫氰盐反应合成喹唑啉母环的方法，其中，Smits等以2-氨基-5-氯苯甲酸 (22) 在DMSO中回流，再与硫氰化铵反应合环，生成2-硫代喹唑啉酮类(23)，再通过取代等步骤，合成了目标化合物6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(24)。 HNHNSNHN2SOCl回流2CHI,水溶液3 NH4SCNNH室温NaOH丙酮，室温回流ClCOOHCl O2322 N NN NHCl O24 1.2.1.7 与醋酸铵和原酸酯反应合环 [40] Rad-Moghadam等用邻氨基苯甲酸与原酸酯(25)、醋酸铵(26)在微波辐射下反应合环，反应时间5min，产率77%,83%。微波反应大大缩短了反应时间，并具有较高的收率，是合成喹唑啉酮类化合物较好的方法。 O COOH微波OEt210WNHROEtNHOAC45minOEtNH2NR 252611R=H/Me/Et/Pr/Bu/Ph 27 4 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 1. 2 .2 从邻氨基苯甲酰胺出发 1.2.2.1 与醛类反应合环 [46-48][47]用邻氨基苯甲酰胺(31)与醛反应可以合成喹唑啉母环 。Micale 等以 4,5-二氧亚甲基-2-硝基苯甲醛(28)通过氧化、取代、还原、闭环得喹唑啉-4-酮类化合物(30)，产率为51%。该合成方法合成步骤简单，关键是投料顺序和处理时的温度控制。 1.2.2.2 与原甲酸酯和苯胺反应合环 [49][50]Heravi 等及 Shi 等都报道了以邻氨基苯甲酰胺与苯胺和原甲酸酯反应合环。前者以邻氨基苯甲酸与取代苯胺(32)、原甲酸酯(33)在杂多酸催化下得喹唑啉-4-酮(34)N-芳基取代喹唑啉(35)，主要产物为化合物(35)，产率为 80%,95%。这是一种新多组份反应的合成法，操作简单，收率高。 OO CHORNNH-CHO64OO4-R-CHH TsOH, ?，4h2NO2NH OO RR=Me, BuNNOHR'=Cl, NO2 N H R ROO HNNH2NH2杂多酸NHNCH(OR')3NH溶剂，回流2RNN 1.2.2.3 与乙二酸二乙酯反应合环 [51] Baker 等用邻氨基苯甲酰胺与草酸二乙酯(36)反应合环，收率57%。该方法原料易得，装置简单，但合成的喹唑啉酮类化合物的产率不高。 5 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 OO ONH2NH回流OEtEtOOEtNH2NO313637 O1.2.2.4 与 2-羰基戊二酸反应合环 [52]Iminov等采用 2-羰基戊二酸法，用邻氨基N-取代酰胺(38)与2-羰基戊二酸直接合环。该方法操作简单，可以直接一步成环操作简便，产率达75%,89%。 OO OO HOOHRNRNOHCOOHNAcOH,回流NH2 3839O 1.2. 3 从邻氨基苯甲腈出发 1.2.3.1 与氯甲脒盐酸盐反应合环 [53-54]邻氨基苯甲腈与氯甲脒反应合成喹唑啉的方法已有报道。例如，Ashton [50]等以 1,2-二氯苯(40)为原料经硝化、取代、还原3步反应，得到 2-氨基-6-氯苯甲腈(41)，再与氯甲脒盐酸盐反应合环，再通过硝化、还原，得到目标化合物 [54](43)。不过，他们用邻二氯苯硝化制备2,3-二氯硝基苯的产率很低。刘进前等对Ashton等的方法进行了改进，改用间氯苯胺为原料，经水合氯醛、盐酸羟胺反应，环合制得4-氯靛红，再经肟化开环，合成2-氨基-6-氯苯甲腈(41)，并改变了喹唑啉环合试剂，以腈胺代替氯甲脒，使收率进一步提高，产率为70.2%。 NHNNHCl22NNH2NHCHCl NH HCl2(1)HNO3 N(2)SnCl2HO2 2CNCl HN2ClNHCl2ClNH 21.2.3.2 与氨基或氰基胍或胍反应合环 [55-58]邻氨基苯甲腈与氨基或氰基胍或胍反应合环是非常简洁的方法。蒙小英[58]等以2-甲基苯胺(44)经过硝化、取代、还原得到2-甲基-6-氨基苯甲腈(45)，再与氨基或者氰基胍或者胍反应合环，该步产率为80%，再经过硝化、还原得目标化合物(47)。 6 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 NH2NHN2NHCN2NHN2 或胍或氰基胍NHOAcCNNHN2HN2CHCHCH3NH332CHNH 321.2.3.3 与腈反应合环 [59]Jacqueline 等报道了用邻氨基苯甲腈和烷基腈在碱性条件下反应合环，产率为16%,86%，再经取代反应合成目标化合物(50,51)，该合成方法中环合步的产率主要取决于取代基R1的大小，适合合成 R1较小的化合物。 1.2.3.4 与甲酰胺反应合环 [63]Bench等报道用一锅法以2-甲基-2,4-二烷基(芳基)-6-氨基苯甲腈(55) 与 ,,64甲酰胺反应合环合成喹唑啉。Tucker 等报道，合环反应1h就可以完成，但在反应条件下，观察不到产物。他们在原来基础上进行了优化，采用了回流操作，回流1h后，有一小部分产品可以观察到，24h 后，产品基本可见，产率为 54%,78%。 NHCH23RRCH3CHNHCHO(1)CNCHPO(OEt)3222CNN (2)LDA,THFHCOOH,200?CRONHN2RR5455 56 1.2. 4 从邻氨基苯甲酸酯出发 1.2.4.1 与胍或盐酸胍成环反应 [65]Hess 等用邻氨基苯甲酸甲酯与过量的胍反应，合成了 3 种 2-氨基-4(3H) -喹唑啉酮衍生物，产率为32%,54%。此方法操作简单，但反应时间长，收率 [66]较低。Acharya等用盐酸胍先与乙二醇单乙醚钠除盐酸后再与 2-氨基-5-甲基苯甲酸乙酯(57)反应合环，收率可达79%,82%。此方法操作简单，收率高，不失为一种合成喹唑啉酮类化合物的好方法。 7 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 O CHCH3CHOOC3盐酸胍25HN EtOCHCHONa22NNH2HN25758 1.2.4.2 与甲脒的盐反应闭环 [67-69]邻氨基苯甲酸酯与甲脒的盐反应合成喹唑啉母环也有报道。其中，袁立[68]等以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(59)作为起始原料，经7步反应得到4-(3-氯-4-氟苯胺基) -7-甲氧基-6-,3-(4-吗啉基)丙氧基,喹唑啉(63)，环合步收率为91.1%。该合成反应条件温和，原料易得，操作简便产率也高。 1.2.4.3 与异硫氰反应合环 [70]Alagarsamy等以2-氨基苯甲酸甲酯(64)与1-异硫氰-2-甲基苯(65)闭环形成喹唑啉母环化合物，收率为60%。该方法复杂，反应时间长且产率不高。 OCOOCH3CH3COOCHCH33EtOH+NNCNΔNHCHNCS23NSHSHH 64656667 1.2. 5 其它合环方法 1.2.5.1 邻卤苯甲腈与胍盐合环 [75]Hynes 等用邻氟苯甲腈和碳酸胍在非质子性溶剂中环合得 2,4-二氨基喹 [76]唑啉类化合物。Thurmond等用同样的方法合成了一系列对近脊髓性肌萎缩具有抑制活性的5位为烷氧或烷硫基取代的2,4-二氨基喹唑啉类化合物。笔者研究[77]组利用全取代邻卤苯甲腈(74)与碳酸胍在无溶剂条件下简便制备多卤代的2，4-二氨基喹唑啉类化合物库(75)。无溶剂法不仅环保、安全，而且具有反应时间短、产率高、后处理方便等优点。 8 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 XXNH2NH CNNCCNHNNH22无溶剂N90-130?C NH2XNRR X,Y=F,ClX,Y=F,ClYY 75 74 1.2.5.2 串连 aza-Wittig 反应合成 [78][79]Molina等和许志锋等用膦亚胺与异氰酸酯、取代酚( 或其它亲核试剂) 三组分顺次发生aza-Wittig反应、亲核加成反应、分子内成环反应，得到2位引入芳氧(硫)条件基的4(3H) -喹唑啉酮类(78)，产率52%,67%。该合成方法具有反应温和、实验操作较简单、产率较高等优点，但所用的异氰酸酯毒性大。 O COOCHCOOCH3COOCH3Ph3HMY,Br(1)PPh32NNHPh(2)PhNCONH2NCNPhNCNMYMY64767778 M=S,O Y=Ph,4-Cl-Ph,4-CH-Ph,4-NO-Ph32 [80]丁明武等用膦亚胺与芳基异氰酸酯的氮杂Wittig反应，得到的碳二亚胺再与醇反应，合成了2-烷氧基-4(3H)-喹唑啉酮衍生物，产率58%,84%;该反应同 [81]样用到毒性 大的异氰酸酯。彭红丹等则用容易制得的膦亚胺与二硫化碳、脂 [82]肪族伯胺的串连氮杂 Wittig 反应合成2-硫代-4-喹唑啉二酮类化合物。Xie 等用类似方法，产率为61%,87%。该方法原料种类较少、往往需要首先合成中间体异硫氰酸酯;但它改用易得的胺类化合物，并且运用液相平行合成法，而不是基于单个化合物逐一合成的传统方式，较大地提高了合成效率，产物可通过简单的过滤，洗涤或者重结晶纯化，使反应及后处理更加简单方便。 1.2.5.3 邻酰胺取代苯甲酰胺合环 [83-85]由邻酰胺取代苯甲酰胺闭环合成喹唑啉母环也有报道，其中，Fekner 等[83]以 2-氨基苯甲酰胺为原料，经过取代反应、闭环形成喹唑啉母环，产率为 92%,95%。此法的显著优点是产率高。 9 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 O POCl3NHNH2NNNaOH/EtOHCOClPhNEt2 EtN,DCMN3CONHNCONH22 OH31Cl798081 1.3喹唑啉类化合物的药理作用 喹唑啉类化合物具有多种生物活性和药理作用，它具有对表皮生长因子 受体(EGFR)或其酪氨酸激(EGFR-TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)等多个作用靶点的抑制活性，从而表现出抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。 Raltitrexed自1996年在英国上市后，已经在 40 多个国家注册，成为治疗晚期结直肠癌的一线药物;AG337 能有效地抑制耐药的肿瘤细胞，且已进入临床实验;此类化合物对人慢性髓性白血病K562 细胞的体外生长具有显著的抑制作用;Gefitnib (Iressa)、Erlotinib (Tarceva) 和 Lapatinib(Tyerb) 3 种药物已经用于 [10]治疗非小细胞的肺癌;Liu 等合成的6-羟基丙炔基-4-苯胺喹唑啉具有显著的 EGFR 抑制活性(IC50为14nmol / L)。 1.4小结 结构丰富和数量众多的喹唑啉类化合物决定了合成路线的多样性。随着人们对喹唑啉类化合物研究的深入，不断涌现出大量简洁、高效构筑喹唑啉类化合物库的方法，同时利用电子等排原理等对已知活性结构的喹唑啉类化合物进行结构修饰，将是今后研究该类化合物的一个重要方向，有望发现更多具有开发价值的喹唑啉类药物、农药等生物活性化合物。 10 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 第2章 实验部分 2.1实验目的 1. 掌握喹唑啉化合物合环的合成方法; 2. 了解溶剂的选择与配比; 3. 掌握反应条件变化对反应的影响; 4. 熟练应用红外，紫外及单晶衍射等大型仪器，并能根据光谱分析物质结构。 2.2 实验试剂 实验过程中所用的试剂和原料见表2-1。 表2-1 实验试剂和原料 Table 2-1 The reagents and raw materials 试剂名称 纯度 生产厂家 4,5二甲基-2-氨基苯甲酸 A.R 泰州华伦化工公司 醋酸甲眯 A.R 江苏嘉诚化工公司 DMSO A.R 天津科密欧化学试剂有限公司 乙醇 A.R 天津科密欧化学试剂有限公司 氢氧化钠 A.R 天津科密欧化学试剂有限公司 注:A.R,分析纯; 2.3 实验仪器 表2-2 实验仪器 11 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 仪器名称 生产厂家 循环水式多用真空泵 河南省巩义市英峪予仪器厂 AV300核磁共振仪 Bruker公司 熔点仪 上海申胜生物技术仪器公司 LC-10Avp高效液相色谱仪 岛津公司 99AS-018超声振荡器 奥德赛恩斯仪器有限公司 红外光谱仪EQUINOX55FT-IR Bruker公司 2.4 实验内容 2.4.1 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的制备 O MeOMeOCOOHNHNHHNHOAc2 MeONMeONH2 在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的1升四颈瓶中，加入4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸(100g,0.51mol)并溶于100mLDMSO中，搅拌，待溶解后再加入醋酸甲眯(80g,0.07mol)，缓慢升温到140?-170?，保温4-6hr。将反应混合物冷却，加入水500mL，继续搅拌，使其冷却到室温，这时可以看析出淡黄色固体，用布式漏斗过滤，并用乙醇100mL分两次洗涤，在干燥箱中干燥得淡黄色固体，120g，产率89%。熔点309-310?(文献值:309-311?) 2.4.2 试验因素对实验的影响 下面为物料比和温度单因素对反应的影响。见下表 表2-3 反应条件变化对反应的影响 Table 2-3 The effect of reaction by different reaction proportion 试验序号 反应温度 反应时间 4，5二甲基-2-氨基苯甲酸收率(%) 和醋酸甲脒 摩尔比 165 6 1:1.0 78.5 1 165 6 1:1.1 83.2 2 165 6 1:1.3 86.3 3 165 6 1:1.5 89.1 4 12 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 145 6 1:1.5 78.6 5 155 6 1:1.5 84.3 6 175 6 1:1.5 85,9 7 165 4 1:1.5 73.4 8 165 8 1:1.5 88.5 9 图2-1 摩尔比单因素曲线 Figure 2-1 Molar of single-factor curve 图2-2 温度单因素曲线 Figure 2-2 temperature of single-factor curve 13 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 14 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 第3章 结果与讨论 3.1 6,7-2甲氧基喹唑啉-4-酮合成条件讨论 在6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的制备中，文献报道和专利的报道中有用无水乙醇为溶剂，在回流温度进行反应。而在实验室中，与无水乙醇相比，DMSO能提供更好的溶解度，乙醇的溶解度不是很理想。乙醇提供的反应温度很低，不能提供我们所需要的合环温度。而DMSO弥补了这个缺点。 反应中放出了氨气，我们要做好尾气的吸收工作。如果要大规模化的工业生产更应该注意此反应的特点。该反应是一个合环反应，反应温度相对较高，为使其更好的反应，选择DSMO为溶剂，同时也能起到更好的溶解原料的目的。但其缺点是DMSO价格相对较高，后处理困难，容易使产品流失，降低产率。所以溶剂的使用量应恰到好处，才能保证产物的提高。 该反应通过改变反应的物料比例和反应的温度，希望找出最为合理有效的反应条件，使其达到优化反应的目的。在物料比方面，4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸和醋酸甲眯摩尔比1:1.5左右产率和纯度较好。醋酸甲眯的比例进一步增加没有使产率明显的增高，反而给后处理的纯化带来了不便，更加大了生产的成本，不利于工业化的大规模生产。 3.2 喹唑啉类化合物的结构分析方法与结构确定 试验中采用高效液相色谱跟踪分析，分析条件: 流 动 相:甲醇 色 谱 柱:C18反相硅胶柱 检验波长:254nm 流 速:1.0ml/min 15 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 高效液相谱图如下: 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的红外谱图如下: 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one 红外谱图归属见下表:6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮 16 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 序号 波数(cm-1) 归属 3413 N-H伸缩振动峰 1 3304 C=O伸缩振动峰的倍频 2 3158 芳香环C-H伸缩振动峰 3 3015 =C-H的伸缩振动峰 4 1650 C=O伸缩振动峰 5 1610、1505 苯环的骨架振动吸收峰 6 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的核磁共振氢谱图如下: 核磁氢谱图归属见下表: O 546MeO 3NH 27MeON18 17 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 The analysis of HNMR figure 化学位移(ppm) H的数量 分裂 归属 8.95 1 单峰 2位氢 7.90 1 单峰 5位氢 7.44 1 单峰 8位氢 4.02 3 单峰 6位氢 2.39 3 单峰 7位氢 18 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 结 论 本文主要介绍了喹唑啉类化合物的合环反应，从报道的已知活性结构的喹唑啉类化合物中可以看到，其结构中引入杂环、除氧和氮以外的其它氧族或氮族元素的化合物还不多见，预计在不久的将来这类结构的化合物会成为一个研究方向和研究热点，并会在其中筛选出具有更高活性、新用途的新型喹唑啉类化合物。 本文着重对6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的制备进行的试验分析，从不断多次的试验测试中找到了一条较合理的合成路线，此法方便且高效，具有潜在工业化应用前景。 19 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 参考文献 ,1, J Y Lee，Y. 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