镇静剂及神经肌肉阻断剂

镇静剂及神经肌肉阻断剂 黃勝堅 黃約翰 高明見 台大醫院 外科部 聯絡人: 黃勝堅 通訊處: (H)台北市安和路一段145號4F (O)台北市中山南路7號 臺大醫院外科部 電話: (H) (02)27067635 (O) (02)23123456-3093 傳真:(02)27557134 在現代的神經加護重症照護中，鎮靜劑及神經肌肉阻斷劑的角色愈來愈重 要。一方面考慮人性化的照護，另一方面考慮腦部功能的救護。雖然有些學者以 某些理由反對，例如：影響意識之評估與神經學的檢查、住加護病房的時間延長、 感染率增加及併發症等，但是贊成使用者卻認為這些缺點是可以克服的，而且最 大的優點是：1.)使用呼吸器方便、2.)顱內壓容易控制。除此之外，對於腦部更 可以達到降低代謝率，避免腦部缺血的效果。目前常用的鎮靜藥物有propofol、midazolam 及lorazepam。回顧文獻，三者的鎮靜效果不相上下。Midazolam及lozazepam在癲癇重積症的治療有明顯的效果。常用的神經肌肉阻斷劑有 pancuronium、vecuronium及atracurium。後二者為中短效型，目前神經加護病房 使用較多，但是所需的花費也比較高。如何避免的神經肌肉阻斷劑及鎮靜劑的副 作用及併發症，以及如何選擇適當的藥物給不同的神經重症病人使用，建立一套 完整而有效的藥物使用指導原則以及監測系統，使得神經重症病人臨床結果更進 步，是未來研究主要的方向。 關鍵詞：鎮靜劑，神經肌肉阻斷劑，神經重症加護，顱內壓，指導原則。 回顧文獻，近10年來鎮靜劑(Sedative)及神經肌肉阻斷劑(neuromuuscular 1,2blocker， NMB)在神經加護重症(neurocrtical illness)的使用率愈來愈高，鎮靜劑及神經肌肉阻斷劑在神經加護重症的使用是有爭議性的，不過使用的人愈來愈 多。雖然有些學者以某些理由反對，例如：影響意識之評估與神經學的檢查、住 2加護病房的時間延長、感染率增加以及併發症等，但是贊成使用者卻認為這些缺點是可以克服的。尤其是近年來，腦部監視系統的進步，在嚴重神經重症病患， 不僅能夠取代神經學檢查，甚至能夠在臨床狀況變化以前，提早提出警訊。因此， 想要適當的使用鎮靜劑及神經肌肉阻斷劑，建立完善的腦部監視系統是必要的。 使用此類藥物最大的優點是：1.)使用呼吸器方便、2.)顱內壓容易控制。除此之 1外，對於腦部更可以達到降低代謝率，避免腦部缺血的功能。 使用鎮靜劑和神經肌肉阻斷劑時要特別注意的是，他們對呼吸中樞及心臟 血管系統的影響，縱使是小劑量，對於沒有使用呼吸器的病人，也有可能引起缺 氧或是二氧化碳過高的危險。另外，鎮靜劑對血壓也有直接及間接的影響，一方 面他有直接血管擴張（vasodilation）的作用。另一方面，可能有抑制心臟功能的 作用，尤其是在那些血容積不夠，或者是靠交感神經張度在維持血壓的病人（痛、 焦慮）需特別小心，常常一給藥就會造成低血壓甚至休克的現象。因此在臨床上 應特別注意的是，呼吸道(air way)、呼吸(breathing)和循環(circulation)不穩定的病人，不要輕易使用鎮定劑神經肌肉阻斷劑，應養成習慣，確定 ”ABC”都沒有問題，尤其是 “C” 的部分，不只是血壓沒問題，而且要確定容積狀態（volume status） 3。臨床上，神經重症病患，使用鎮定劑神經肌肉阻斷劑時機沒問題才給予藥物 愈來愈廣泛。對於顱內壓升高病人，不僅在加護病房中需要使用，在急診處理病 患的轉運時，如果發現病患瞳孔不等徑，去大腦皮質姿勢、或者是意識狀態愈來 愈差時，應遵照用原則給葯，如此能達到避免腦部缺血以及保護人工呼吸意外脫 4落的效用。 對外科加護病房中的病人而言，不論是術後或是創傷所造成的疼痛都是很大 的壓力來源。加上加護病房中許多的處置；不管是氣管內插管、動脈導管、或是 靜脈導管，以至於導尿管。都會造成病人很大的不舒服。從人道的立場而言，如 果能在這段需要加強照護以期待身體修補機能發揮作用的期間。病人能處於一種 安然，甚至是睡夢般的狀態。等到病人一覺醒來，發現所有的病痛都從身體上消 失了。這不啻是一種最貼心醫療。所以早在1960年代，Kornfiled等人就提出鎮 5靜劑於加護病房中的使用。 進一步來說，對加護病房中的病人施予鎮定，不但可以減少病人因為躁動所 引起自拔氣管插管，或是中央靜脈導管之外。也可以減少病人的焦慮，睡眠週期 失調，以及譫妄等症狀。這些症狀不僅僅是精神上的症狀而已，同時也是身體上 的壓力來源。這些壓力，往往造成交感神經系統的張力增加，使得呼吸循環系統 所要做的功增加，氧氣的消耗需求量提高。這些都是不利身體修補系統運作的因 7。 子。所以，加護病房中的鎮靜使用是有助於復原的 不過，以使用呼吸器的病人而言，鎮靜劑的使用固然可以減少病人和呼吸器 對抗的機會，而提高呼吸器的效能。不過在這同時，病人使用呼吸器的時間往往 會延長，加護病房的住院日數也會增加，其所造成醫療費用的上揚，卻也是不可 忽視的。同時，過度的鎮靜劑使用也會抑制呼吸循環系統的功能，減低腸胃道的 蠕動，這些因素卻也同樣的不利於病人的復原，而增加併發症的發生。 要如何來解決這樣的問題?怎樣才能控制病人在適當的鎮靜程度。Ramsay等 8人在1974年就提出了Ramsay指數（一），來評估病人所在的鎮靜程度。同 時，也可以作為研究上的比較之用。自1970年代發表以來，已經陸續有好幾種 修正版本出現，但是，迄今仍然沒有取得大家共識的鎮靜指數量表出現。 此外，這些量表評估的標準，儘管有多種修正，但是主要仍是以主觀的認定為主。 缺乏客觀的實驗是數據評估。為了解決這樣的問題，Sigl等人介紹了利用腦波圖 9於評估鎮靜深度之應用。此方法雖然比較客觀，但是使用上需要比較高層次的 技術，判讀上也需要比較多的經驗，又容易受到神經肌肉阻斷劑的干擾。這對常 常需要併用鎮靜以及神經阻斷劑的神經重症病人，實際應用上並不十分理想。 這些常用在加護病房中的藥物，每個人對這些藥物的反應不是很一致。同樣 在神經加護病房中的病人，相同的血中濃度，在不同的人卻可能有不同的鎮靜程 度。而目前我們針對這些藥物的藥物動力學以及藥物作用學的資料數據，多半是 從正常人中的研究獲得。這些數據，也多半只代表著藥物的短期動力學資料。但 是，這些藥物在加護病房卻是經常超過48小時到一個禮拜的使用。加上在加護病房中的病人從只是單純接受手術而沒有其他併發症的年輕人，到多重器官衰竭 6。 的瀕死病人都有。這樣多樣性的病人，增添了許多研究上的困難 鎮定劑的使用必須依據病人的長期健康情形、病情的嚴重程度、血液循環 狀態的穩定度、以及交感神經的興奮狀態而有所不同。鎮靜劑本身並沒有止痛的 效果，對於需要施予止痛的病人，如果只給予鎮靜劑，反而會增加病人煩躁不安， 因此必須同時施予鎮靜劑及止痛劑，二者常有加成作用，因此可以降低劑量即可 達到效果，尤其在頭部外傷合併其他外傷的病人可以使用，可以使得病人處在很 舒服的狀態之下。 10,11目前有些神經加護單位已經把鎮靜劑的使用，列為常規治療，尤其是那 些昏迷指數小於等於(GCS) , 8，顱內壓不易控制或是躁動的病人，在鎮靜劑及 止痛劑的控制之下，可以使得病人更舒服，而且可以降低一些護理活動引起的不 12舒服，以及顱內壓升高，例如抽痰、翻身、拍痰等。 在加護病房中使用鎮靜劑，最好是不影響心臟血管系統，且不會抑制呼吸、 作用快、代謝快、容易滴定，便宜有效。然而實際上卻很難找到這樣的藥物。 3在這常用的加護病房鎮靜用藥中（表二），大致上可分為幾類: 1).Benzodiazpine，2).Propofol，3).止痛藥，4).Haloperidol。 Benzodiazepine 這類藥物的原型是Diazepam，這類藥物可以經由和GABA 受器結合，而抑制神經細胞的反應性，達到鎮靜的效果。在加護病房中常用的是midazolam，以及lorazepam。 Midazolam 在這當中，midazolam在體外的狀態是水溶性的，在進入體內之後，因為體 內的環境酸鹼值使得midazolam變的對脂質有很高的親合力，能夠迅速通過血腦 屏蔽而產生作用，其經過肝臟之後的代謝物為活性代謝物，所以在肝臟功能不健 全的病人，其藥效時間的長短往往難以評估。此外，目前針對midazolam的藥物動力學研究多半是在正常人在短期內使用的結果。可是對於加護病房身體狀況不 同的病人，有潛在長期使用可能的病人，midazolam的藥物動力學性質往往有所 13改變。Malacrida等人的報告指出，midazolam在加護病房病人的半衰期是3.8到7.7個時，帄均為5.4小時。相較於正常人，其半衰期為1.6到2.7個小時，帄均為2.3個小時。在統計學上，是有顯著的延長。,也有學者提出，如果是長期以 6 點滴滴注的方式來使用的話，其代謝的時間也是顯著的增加。（圖一） Lorazepam 相對於midazolam，lorazepam 的脂溶性就沒有這麼大，所以其通過血腦屏 蔽的時間就比較長，發揮作用的時間也就比較晚。而其不活性的代謝物也使得 lorazepam在肝腎不全的危急病人不會因過多的活性代謝物而使得其作用的時間 延長。同時，根據. Treiman等人的雙盲隨機研究中，lorazepam 是所有第一線治 14療癲癇重積症用藥中，反應效果最好的。 所以，雖然從理論上來看，由於midzolam 能比較快發生作用，又有比較短 的代謝時間，應該是比lorzazepam更適合於加護病房中使用。但是，如前所述， 加護病房中的病人其代謝狀況並不一樣。midazolam在血液中的半衰期，受到肝 功能的影響很大。lorazepam則不然，其代謝速率和肝功能的相關性比較小。Swart 15等人報告了在他們的雙盲隨機實驗中，midazolam 和lorazepam如果以靜脈滴注的方法使用超過三天的話，其對於加護病房中的病人的鎮靜深度以及停藥24小時後的生理狀況是沒有分別的。在他們的報告當中，他們認為因為midazolam的代謝狀況受的肝臟血流量的影響很大。在加護病房的病人當中，其代謝時間和 正常人比較之下往往顯著的延長。midazolam在他們的報告中半衰期為8.9小時。而lorazepam的半衰期為13.8小時。和其他的報告相似。就理論上而言，midazolam的快速作用，快速代謝的優勢，在實際加護病房的應用上並沒有被彰顯出來。 16McCollam等人的報告也指出類似的結論。 但是，仍然有些學者認為即使midazolam在長期使用下的代謝時間會延長，但是 其快速發生效用的特性仍然沒有改變，在病人需要滴定使用劑量時，midazolam會時比較好的選擇。 Propofol Propofol是一種脂溶性的藥物，在藥理學上，這個藥物幾乎符合加護病房中用藥 的原則。發生效力的時間快，作用的時間短。到目前為止，propofol發生作用的機制仍然不是十分清楚，一般是據信和GABA受器有關。其實，propofol的代謝半衰期並不短，可以到7小時之久。目前的報告指出，propofol的短效作用時間跟其代謝並沒有很大的相關，而是跟這個藥品在體內的從新分布較有相關性。 在藥理學上，propofol可以造成鎮靜，安眠，抗痙癵， 肌肉鬆弛的作用。這和benzodiazepine相當類似。而propofol也同樣會造成呼吸抑制的情形。其效 果產生快速，作用時間短的特性，更是和benzodiazepine類中的midazolam十分雷同。只是propofol對血壓的抑制比midazolam顯著，而propofol也有較少的記憶抑制現象。 由於propofol和midazolam在藥理性質上是如此的相近，許多研究嘗試比較 這兩種藥物於臨床上的使用有何異同。Osterman等人回顧了從1980年至1998 17。在他們的回顧當中顯年關於propofol以及midazolam在臨床上使用的研究 示，propofol 和midazolam在使用上對於鎮靜效果並沒有顯著的差異。而 propopfol可以讓病人比較早脫離呼吸器，但是，這樣的差異對於縮短加護病房 住院日數是否有影響？仍待進一步的研究。 在加護病房中常用的止痛劑是morphine 和fentanyl。疼痛往往是造成加護病房病人躁動，與焦慮的最主要原因。Benzodiazepine類的藥物雖然有很好解除焦慮的效果，但是這類的藥物並沒有止痛的作用。雖然當benzodiazepine類的藥物在 18。但是，要解決病人疼痛的問題還和止痛劑合用的時候可以減少止痛劑的用量 是要靠止痛藥。一般常用的非類固醇類消炎藥病不建議在加護病房內使用，因為 其所引發的副作用，像是消化道出血，血小板功能抑制，以及腎臟功能的受損， 都不是加護病房病人所能忍受的。其次，另一個常用的藥物，meperidine，因為 其活性代謝物在加護病房中這類肝腎功能不是很好的病人，往往會累積，而累積 過多活性代謝產物的結果往往會的中樞神經系統刺激其興奮，所以在加護病房中 也不建議使用。 Morphine 和fentanyl這兩種成癮性止痛藥物除了有止痛，鎮靜的功能之外， 這兩種藥物也有呼吸抑制以及止咳的作用，所以用於會對抗呼吸器的病人，有很 大的幫助。因此，在輕中度頭部外傷合併多重創傷的病人，這兩種止痛藥的使用 可以幫忙病人止痛，及不對抗呼吸器的效果，間接的也能達到避免顱內壓上升的 目的。不過，其所造成腸胃道蠕動減緩的作用，所造成的便秘而引起的Valsava 作用導致的顱內壓上升也是要謹慎注意的。 不過，de Nadal等人提出了當morphine和fentanyl運用於嚴重神經外科加護 病房病人時，不管其腦部血流自動調節是否正常或是受到損傷， morphine 和fentanyl都會使顱內壓上升，帄均動脈壓下降，而使得腦部灌流血壓下降，雖然 19 其灌流流量沒有顯著的改變，但是在使用上是需要特別小心的 此外，ketamine的作用機制和其他類的加護病房用藥相當不同。Ketamine 是讓病人處於解離的狀態而使病人有鎮靜止痛的效果。在傳統上，ketamine被認為會增加顱內壓，血壓，腦血流。因此在神經重症上很少被利用到。 最近的學者提出，依腦灌流壓的假說，ketamine可以提供足夠的鎮靜效果，而且對血壓不會有 不利的影響。因此，在神經重症，尤其在頭部外傷的處理上，應該從新評估其角 17色。 Haloperidol Haloperidol是一種dopamine受器的拮抗體，通常作為抗精神病用藥。在加 護病房的病人約有百分之十到十五的病人會陷入譫妄的狀態，如果是在急性狀態 發生譫妄比例會更高。譫妄是指病人的意識不清楚，缺乏定向感，失去了現實感。 同時，病人的思考內容往往是亂無章法的。在這個時候的病人，是處在一種極度 混亂的狀態。在過去，這樣的情形常常稱之為”加護病房精神病”。譫妄發生的真正原因其實並不是十分清楚，但是器質性的因素一定要先加以排除，像是感染， 缺氧，以及電解質失調等等。而且這些器質性因素一但發現後，就必須予以矯正， 而不是只是單純的症狀治療而已。當病人發生譫妄的情形時，bezodiazepine類以 及nacrotics藥物並不適合使用，使用這類藥物的結果往往使的譫妄的情形更加 惡化。甚至有些譫妄的發生就是導因於這些藥物的使用。 比較好的用法是使用hloperidol。 Haloperidol是一種脂溶性的藥物，所以能通過血腦屏蔽而進一步在中樞神經系統發揮作用。對haloperidol而言，這種藥物對循環系統不會有很大的改變，所以對於血壓的影響極小，也不會對呼吸系統造 成很大的抑制。雖然美國的食物藥品管理局建議的使用方法是肌肉注射，而不是 靜脈注射， 但是，Riker等人的報告卻指出，在加護病房病人的使用上，連續性 的靜脈注射也可以得到很好的效果。在使用上，haloperidol可能會造成椎體外症候群，以及心電圖上QT間隔的延長， 雖然短期使用很少發生這樣的副作用。 20但是於使用時仍是需要加以注意的。 使用鎮靜劑及神經肌肉阻斷劑的病人，只要使用時間超過４８小時，都由可能產 生戒斷症候群。當戒斷現象產生的時候，病人會焦躁不安，對疼痛的敏感度增加， 噁心，嘔吐，冒冷汗，甚至抽慉等現象。產生戒斷症候群的原因，通常和使用的 劑量大小以及使用的時間有關。特別在那些使用超過５～７天的病人，更是容易 產生。其產生的原因可能是因為病人對藥物的耐受性增加，而使得劑量加增。也 有可能是因為沒有使用適度的鎮靜深度監測系統而使得病人處於過度麻醉的情 形而沒有被發覺。Chamorro等人提出在使用鎮靜劑及神經肌肉阻斷劑的同時， 如果病人對藥物的耐受性增加的話，可以併用alpha-2 agonist，如此可降低鎮靜 21。 劑的使用量，進一步減少戒斷症候群及其他併發症的產生 在神經重症經常面臨顱內壓增加，腦灌流壓降低的問題。尤其在嚴重的病人，只 使用鎮靜劑往往無法達到穩定顱內壓以及有效的使用呼吸器。當病人無法與呼吸 器配合而發生反拮抗時，一方面腦部受到刺激而使得代謝率增加，另一方面胸內 壓增加靜脈回流減少，導致腦部血容積（cerebral blood volume），進而顱內壓增高腦灌流壓降低，最後造成缺血。因此目前已經有相關的指導原則(guideline)，如嚴重頭部外傷及腦出血的治療指導原則，都已建議使用鎮靜劑和神經肌肉阻斷 21,22劑達到控制顱內壓和腦灌流壓的目的（圖二, 圖三）。 3,23在神經重症常用的神經肌肉阻斷劑包括去極化和非去極化阻斷劑（表三）兩大類。其中succinylcholine為去極化阻斷劑，一分鐘開始作用、維持五至十分鐘， 主要應用在氣管插管(intubation)。應用在穩定顱內壓以及有效的使用呼吸器方 3,23,24面，主要是下列三種非去極化阻斷劑。 pacuronium(Pavulon) pacuronium 是一種aminosteroid，屬於長時間作用類(long acting)，三至 五分鐘開始作用、維持四十五至六十分鐘，藥物停止後六十分鐘置一百八十分鐘肌肉功 能自行恢復。由腎臟排泄，在腎衰竭的病人應避免使用。主要副作用是迷走神經 阻斷(vagal blockade)，臨床上可看到心博加速(tachycardia)，心輸出率增加。 vecuronium (Nocuron) vecuroniumu也是一種aminosteroid，屬於中短時間作用類(intermrdiate acting)，2.5至3分鐘內作用達最高、維持二十至三十五分鐘，藥物停止後四十分鐘至六 十分鐘肌肉功能自行恢復。由肝臟代謝，但是有報告指出在腎衰竭的病人使用超 25過兩天，停藥後仍然會產生延遲性無力。主要的原因是vecuroniumu經肝臟水解後所產生的代謝物仍有相當程度的神經肌肉阻斷功能（百分之五十至八十）。 對於心臟血管的作用影響小。 atracurium(Tracurim) atracurium是一種benzylquinolinium，屬於中短時間作用類(intermrdiate acting)，2至2.5分鐘開始作用、3至5分鐘達最高、維持二十至三十五分鐘，停止藥物 後四十分鐘至六十分鐘肌肉功能自行恢復。在血液中正常的酸鹼值、溫度，經由 Hoffman degragation及ester hydrolysis於三十分鐘左右自行解離。適用於腎臟、 肝臟衰竭的病人。使用時會引起組織胺(histamine)的釋放而使得血壓下降。另外 一種藥物cistracurium(Nimbex)是tracurium 的isomer，和tracurium性質類似，但是不會造成組織胺的釋放而使得血壓下降，而且作用時間較長（約一小時）。 隨著病情的嚴重性（如顱內壓高）神經肌肉阻斷劑使用的時間會增加。長 期使用神經肌肉阻斷劑後最常見的併發症是延遲性無力（prolonged weakness）及麻痺後症候群（postparalytic sydrome）。所謂延遲性無力是指當神經肌肉阻斷 劑停止後，肌肉恢復超過一百二十分鐘。麻痺後症候群示一種肌病變（myopathy）通常臨床上符合creatinephosphokinase，CK值增加、肌電圖不正常、但是神經傳 導速度正常。造成延遲性無力及麻痺後症候群的原因尚未清楚，不過學者認為長 期使用神經肌肉阻斷劑的確會增加延遲性無力及麻痺後症候群的機率。回顧文 獻，長期使用pancuronium和 vevuronium的病人延遲性無力及麻痺後症候群的 25機率比atracuriume高的多。從葯理學的角度來看，活性的代謝物在腎功能不 佳的病人容易產生堆積。而且，神經肌肉阻斷劑很容易與其他藥物如抗生素、鈣 離子阻斷劑、利尿劑以及心率不整等產生藥物交互作用(drug-drug interaction)而加強神經肌肉阻斷劑的功用。從病理學的角度來看，長期使用神經肌肉阻斷劑所 導致的麻痺後症候群，肌肉切片可觀察到菸鹼酸乙烯膽鹼受體(nicotinic acetylcholine receptor)轉變成為胚胎形式(fetal variant structure)，其特點是不正常 26位置的增生及數量的增加，對神經肌肉阻斷劑產生快速免疫作用 (tachyphylaxis)，這也可能引起麻痺後症候群是原因之一。至於其他長期使用神 經肌肉阻斷劑可能引起之併發症，增加感染率以及延長加護病房居住時間，雖然 這些報告均非雙盲試驗，的在臨床上不見得有意義，但是的確有報告指出某些神 27經肌肉阻斷劑會抑制多形血白球之作用，以及細胞之纖毛活動。 3 神經肌肉阻斷劑在神經重症的使用並不如鎮靜劑及止痛劑那麼普遍。最主要的原 因是因為當神經肌肉阻斷劑長期使用(超過二十四小時)後，存在相當多的潛在危 3險及副作用（表四）。特別應該注意的包括人工呼吸道的安全、適當的呼吸器 模式、氧氣的濃度足夠的通氣量、配合鎮靜劑及止痛劑使用（不可單獨用）、 避免靜脈血栓發生（使用彈性襪）、眼角膜的保護、避免壓力對皮膚及週圍神經 的傷害、花費、藥物交互作用（drug interaction）、排泄、代謝以及藥物對肌肉神經的毒性。 為了避免神經肌肉阻斷劑過量使用，有必要利用週圍神經刺激器來監測控制神經 肌肉阻斷劑。利用每次四個連續訊號刺激尺神經（ulnar nerve）達成四次內收胟肌（adductor pollicis muscle）收縮代表正常，稱之為train- of- four measurement， 簡稱為T OF。使用肌肉阻斷劑後，計算TOF反應次數，當肌肉收縮為四次完全 沒有減少，表示阻斷劑太少；當TOF反應次數等於二，表示使用劑量適當；TOF 29,30反應次數等於零，表示肌肉阻斷劑使用過量。甚至有些單位建立神經肌肉阻 30斷劑使用指導原則（圖四），依據依照TOF的反應來調整注輸速度和使用劑量， 指導醫護人員正確的使用神經肌肉阻斷劑以求效果最好、副作用少、併發症少、 以及花費少的目的。根據研究指出，一旦醫護人員遵循指導原則使用，呼吸器使 用時間、加護病房停留、神經肌肉阻斷劑使用劑量以及費用均減少，同時臨床結 30,31。 果也明顯進步 鎮定劑在現代神經加護病房幾乎已經是例行性的使用，神經肌肉阻斷劑使用的比例則較少。在降低顱內壓及呼吸的控制方面，二者的確可以提供很明顯的效果，但是臨床的結果是不是真的進步，目前尚有爭論。目前還沒有完美的技術來偵測中樞神經鎮靜劑的深度及肌肉麻痺的程度，如何避免的神經肌肉阻斷劑及鎮靜劑的副作用及併發症，以及如何選擇適當的藥物給不同的神經重症病人使用，建立一套完整而有效的藥物使用指導原則以及藥物監測系統，使得神經重症病人臨床結果更進步，是未來研究主要的方向。 表一 Ramsay鎮定指數 1 清醒程度 憂慮、煩躁不安 2 合作、定向、安靜 3 只對指令有反應 對前額輕擊刺激及大的聲音刺激有反應 4 嗜睡程度 輕微反應 5 反應遲鈍 6 無反應 參考文獻8 Midazolam Diazepam Lorazepam Propofol 藥名 Dormicum Valium Ativan Diprivan 商品名 BZ BZ BZ Phenol 結構 1-5 mg 1-10 mg 1-5 mg 0.25-0.75 mg 初載劑量 1-20 mg/hr 0.5-5 mg 不建議 10-100 ,g/kg/min 輸注速度 快 慢 很快 慢 作用速度 (+) (+) (-) (+) 延遲甦醒 高 低 高 低 費用 BZ: benzodiazepine 參考文獻3,6 藥名 Pancuronium Vecuronicum Atracurium 商品名 Pavolum Norcuron Tracurium 結構 aminosteroid aminosteroid benzylisoquinolinum 初載劑量（mg/kg） 0.1 0.1 0.4-0.5 輸注速（ug/kg/min） 1-2 1-2 4-12 活性代謝產物 (+) (+) (-) 代謝 腎 肝 Hoffman degregation 花費 低 高 高 參考文獻3,22 * 清醒的病人被麻痺 * 呼吸器不小心脫離 * 藥物的作用造成心博加速、低血壓 * 藥物堆積 * 降低淋巴流速及影響纖毛活動 * 周邊神經受傷 * 麻痺後症候群（Postparalytic syndrome ），肌肉病變 * 中樞神經中毒 * 與白血球作用 * 花費高 參考文獻3 半衰期(分鐘) 960 840 720Lorazepam 600Midazolam 480Propofol 360 240 120 0 060120180240300360420480 滴注時間(分鐘) 圖一、 血壓下降、脫水 水腦症、腦出血液黏稠度增加、 血、腦水腫 二氧化碳累積、 代謝率增加、氧氣 運送率減少。 內頸靜脈壓迫、靜脈回流受阻、 病人燥 動、與呼吸器對抗、 便秘、胸腹壓增加。 圖二、 提高血壓 降低血液黏稠度、 過度通氣、控制發腦脊髓液引流、 燒、 代謝率減少、顱骨減壓術、 氧氣運送率增加。 減少腦水腫。 床頭抬高30º, 頸部維持正中， 增加靜脈回流，減少病人疼痛, 鎮定劑的使用，減少呼吸器對抗。 圖三、 先使用鎮靜劑 15 ~ 30分鐘後 達到鎮靜程度 測定TOF基準線 單次給藥 TOF每15分鐘測定 TOF = 2/4 TOF每小時測定 呼吸器使用到達滿意程度 顱內壓穩定 是 否 TOF ＜ 3 TOF < 2 TOF > 2 TOF , 3 減少滴定速率 增加滴定速率 重複單次給藥 增加滴定速率 圖一,、Midazolam在使用超過24小時後，半衰期延長，由中短效藥 物變成長效。參考文獻6 圖二、病人與呼吸器對抗，胸內壓增加，會影響靜脈回流變差，導致 顱內壓上升，腦灌流壓降低，引發反應性血管舒張之惡性循環。 參考文獻21, 22 圖三、病人使用鎮靜劑，止痛劑與神經肌肉阻斷劑，不會與呼吸器對 抗，胸腹內壓降低，腦部血量減少，導致顱內壓下降，腦灌流 壓上升，引發反應性血管收縮之良性循環。 參考文獻21, 22 圖四、使用神經肌肉阻斷劑之指導原則，參考TOF及臨床反應調整 劑量。 參考文獻30 Sedation and Neuomuscular blockade in Neurosurgical Intensive Care The goals of modern neurosurgical intensive care are not only to resuscitate the brain function but also to provide the patient relief from anxiety and discomfort. Sedation and paralysis had become an integral part of critical care. Although over-sedation and prolonged paralysis may result in prolonged mechanical ventilation use, ICU stay, weakness and increased cost, adequate sedation can decrease the metabolic rate, sympathetic tone and therefore oxygen demand, facilitate ventilator use and provide better intracranial pressure control that resulted in better cerebral perfusion and prevent cerebral ischemia. The common used sedatives, propofol, midazolam and lorazepam were similar in efficacy, and safety. But lorazepam appears to be the most cost-effective choice. The common used neuromuscular blockades are pancuronium, vecuronium and atracurium. The short-acting neuromuscular blockade is easy to titration and without accumulation but is more expensive. Proper use of sedatives and neuromuscular blockade is based on the knowledge of the medication. A guideline and appropriate monitor system to evaluate the result are needed to facilitate improving the outcome of the neurosugical treatment. Key words: sedatives, neuromuscular blockade, neurosurgical intensive care, intracranial pressure, guidelines. 關鍵詞： 鎮靜劑 sedatives 神經肌肉阻斷劑 neuromuscular blockade 神經重症加護 neurosurgical intensive care 顱內壓 intracranial pressure 指導原則 guidelines 參考文獻： 1. Matta B, Menon D: Severe head injury in the United Kingdom and Ireland: A survey of practice and implications for management. Critical Care Med 1996; 24(10): 1743-1749. 2. Kollef MH, Levy NT, Ahrens TS, et al: The use of continuous iv sedation is associated with prolongation of mechanical ventilation. Chest 1998; 114: 541-8. 3. Prielipp RC, Coursin DB: Sedative and neuromuscular blocking drug use in critically ill patients with head injuries. New Horizons 1995; 3(3): 456-68. 4. Vernon DD, Wooward GA, Skjonsberg AK: Management of the patient with head injury during transport. Crit Care Clin 1992;8:619-631 5. Kornfeld DS, Zimberg S, Malm: Psychiatric complication of open-heart surgery. N Engl J Med 1965:273:287-292 6. Young C， Knudsen N， Hilton A， et al: Sedation in the intensive care unit. Critic Care Med 2000;28(3): 854-66. 7. Kanto J, Klotz U: Intravenous benzodiazepines as anaesthetic agents: Pharmacokinetics and clinical consequences. Acta Anaesthesiol Scand 1982;26: 554-569. 8. Ramsay MA. Savege TM. Simpson BR. Goodwin R. Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone. British Medical Journal. 1974;2(920):656-659. 9. Sigl C, Chamoun CN: An introduction to bispctral analysis for the EEG. J Clin Monit 1994; 10:392-404. 10. Broderick JP, Adoms HP: Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage Stroke 1999;30:905-915 11. Bullock R, Chesnut RM,Clifton G, et al: Guidelines for the management of severe head injury. J Neurotrauma 1996;13:641-734. 12. Marion DW, Letarte PB: Management of Intracranial Hypertension. Contemporaty Neruosurgery 1997; 19(3): 1-7. 13. Malacrida R, Fritz ME, Suter PM, et al: Pharmacokinetics of midazolam administered by continuous intravenous infusion to intensive care patients. Crit Care Med 1991; 20: 1123-1126. 14. Treiman DM. Meyers PD. Walton NY. Collins JF. Colling C. Rowan AJ. Handforth A. Faught E. Calabrese VP. Uthman BM. Ramsay RE. Mamdani MB. A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus. Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperative Study Group. New England Journal of Medicine. 1998; 339(12):792-8, Sep 17. 15. Swart EL. van Schijndel RJ. van Loenen AC. Thijs LG. Continuous infusion of lorazepam versus medazolam in patients in the intensive care unit: sedation with lorazepam is easier to manage and is more cost-effective. Critical Care Medicine, 1999; 27(8):1461-1465. 16. McCollam JS, O'Neil MG, Norcross ED, et al: Continuous infusions of lorazepam, midazolam, and propofol for sedation of critically ill surgery trauma patient: A prospective, randomized comparison. Crit Care Med 1999; 27(11): 2454-2458. 17. Ostermann ME, Keenan SP, Seiferling RA, et al: Sedation in the intensive care unit. JAMA 2000;283(11): 1451-1459. 18. Shafer A, White PF, Schuttler J, et al: Use of a fentanyl infusion in the intensive care unit: Tolerance to its anesthetic effects. Anesthesiology 1983; 59:245-248 19. de Nadal M. Munar F. Poca MA. Sahuquillo J. Garnacho A. Rossello J. Cerebral hemodynamic effects of morphine and fentanyl in patients with severe head injury: absence of correlation to cerebral autoregulation. Anesthesiology. 2000; 92(1):11-19, 20. Chamorro C. Romera MA. Martinez JL. Withdrawal syndrome and tolerance to sedatives and analgesics in intensive care unit patients. Crit Care Med 1999;27(11):2602-2604. 21. Rosner MJ, Rosner SD, Jonhson AH: Cerebral perfusion pressure management protocol and clinical results. J Neurosurg 1995;83: 949-961. 22. 黃勝堅, 嚴重頭部外傷的重症治療, Taiwan Crit Care Med, 2000;2:140-149 th ed. New York, Greenberg Graphics 23. Greenberg MS: Handbook of neurosurgery 5 Inc, 2001; 42-51 24. Ohlinger MJ,Rhoney DH:Neuromuscular blocking agents in the neurosurgical intensive care unit.Surg Neurol 1998;49:217-221 25. Segredo V, Cadwell JE, Matthay MA,et al:Persistent paralysis in critically ill patient patient after long term administration of vecuronium. N Engl J Med 1992;327:524-8. 26. Coursin DB: Neuromuscular blockade: Should patients be relaxed in the ICU? Chest 1992; 146:517-519 27. Smith CJ, Edwards, AE, Gower DE, et al: Leucocyte migration: Effect of in vitro exposure to anaesthetics agents: Possible potentiation of effect by adrenaline. Eur J Anaesthesiology 1992;9:463-472 28. Riker RR, Fraser GL, Cox PM: Continuous infusion of haloperidol controls agitation in critically ill patients. Crit Care Med 1994; 22:433-440 29. Davidson JE:Neuromuscular blockade:indication, peipheral nerve stimulation, and other concurrent intervention. New Horiz 1994;2:75-84. 30. Mascia MF, Koch M, Medicis, J: Pharmacoeconomic of rational use guidelines on the provision of analgesia, sedation, and neuromuscular blockade in critical care. Crit Care Med 2000;28(7): 2300-2306. 31. Bair N, Bobek MB, Hoffman-Hogg L, et al: Introduction of sedative, analgesic, and neuromuscular blocking agent guidelines in medical intensive care unit: Physician and nurse adherence. Crit Care Med 2000;28(3): 707-713.