易瑞沙(吉非替尼片)

易瑞沙(吉非替尼片) 说明 易瑞沙(吉非替尼片) ， 每片含吉非替尼 250mg，为褐色薄膜衣片，日常口服药。吉非替尼是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，化学名为 4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-异构亚丙氧基)喹唑啉，它的分子式为CHCIFNO，相对分子量为446.9，为白色粉末。吉非替尼是一222443 种自由基，其电解离常数为5.4和7.2，因此，溶液PH下降，其离子化程度增强。PH,1时，吉非替尼稍微溶解，PH>7时几乎不能溶解，在PH,4和PH,6之间，溶解度急剧下降，在非水溶性溶剂中，吉非替尼能完全溶于冰醋酸和二甲亚砜，可溶于嘧啶，稍溶于四氢呋喃，微溶于甲醇、乙醇(99.5,)，乙酸乙脂，异丙醇,2，和乙腈。 易瑞沙片的非活性成分是:核心:乳糖一水合物，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮，十二烷硫酸钠，硬脂酸镁。衣壳:羟丙甲纤维素， 聚乙二醇300，二氧化钛，红氧化铁和黄氧化铁。 临床药理作用机理: 吉非替尼的临床抗癌作用机制尚未完全清楚。吉非替尼抑制细胞膜面受体细胞内的众多酪氨酸激酶自磷酸化作用。包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶。表皮生长因子受体表达于许多正常细胞和癌细胞表面。尚未有临床研究证明表皮生长因子受体的表达和对吉非替尼反应的相关性。 药物代谢动力学: 吉非替尼口服后吸收缓慢，平均生物利用度为60,，通过代谢的形式消除(主要是CYP3A4)和经尿液排泄，平均清除半衰期为48小时。与服用单一剂量相比，癌症患者每天口服吉非替尼出现2倍蓄积。经10天的给药后血浆药物浓度达到稳态。 吸收和分布: 口服给药后，吸收缓慢，吉非替尼的血浆峰浓度出现在定量给药后的3到7小时，平均吸收生物利用度为60,，进食对吉非替尼生物利用度的影响不明显。静脉给药后，吉非替尼在体内分布广泛，分布在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400L。吉非替尼的血浆蛋白(血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白)结合率近90%，且与药物浓度无关。 代谢和消除: 吉非替尼在人体内经过广泛的肝代谢，主要是CYP3A4。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定:N—丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的代谢物有五种，其中只有O,去甲基吉非替尼跟吉非替尼相似，尽管在独立酶检验中这种代谢物具有与吉非替尼相似的表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性，然而在细胞检验中，它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍。吉非替尼主要通过肝脏清除，静脉给药后，总的血浆清除率为595ml/min，清除半衰期为48小时。主要通过粪便(86,)排泄，约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。 特殊人群: 根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关性。 儿童:尚未有少儿患者的药物代谢资料。 肝损害:对肝脏转移的影响包括血浆天门冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶升高，对患者的胆红素进行测定，正常(13例)，轻度升高(14例)。 易瑞沙(吉非替尼)片单药治疗肿瘤: 能够提高这些生化指标某一项的水平(4例患者)，由于肝脏转移造成的中度或严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。(见‘警告和注意事项’节) 肾损害:尚未对伴有严重肾功能不全的患者进行临床研究(见‘警告和注意事项’节)。吉非替尼及其代谢物主要不是经肾脏排泄(<4%)。 药物相互作用: 在人肝微粒体的研究中，药物浓度为2-5000 ng/mL时，吉非替尼对CYP1A2,CYP2C9, 和CYP3A4的活性无抑制作用，达到最高药物浓度(5000 ng/mL)时，吉非替尼能使CYP2C19降低24%， CYP2D6降低43%。在一项实体瘤患者的临床试验中，吉非替尼(500mg/d，给药28天)与美多心安，一种CYP2D6酶底物合用能使该物增加30,。在健康男性志愿者中，利福平(一种CYP3A4诱导剂)使吉非替尼的平均AUC降低85,(见注意事项,药物相互作用及用量和用法,剂量调整节) 。在健康男性志愿者中，将吉非替尼(250mg单剂量)与伊曲康唑(一种CYP3A4抑制剂， 200mg/d，给药12天)合用,吉非替尼的平均AUC增加88,。(见注意事项,药物相互作用节)。联合应用高剂量的雷尼替丁和重碳酸钠(使胃的PH值持续>5)，可使吉非替尼的平均AUC减低44,(见注意事项,药物相互作用节)。 已报道在易瑞沙治疗的同时服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR)升高及/或出血事件。服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变(见注意事项,药物相互作用和‘不良反应’节)。 临床研究: 非小细胞肺癌(NSCLC):在美国，通过多方面的临床试验评估那些至少曾两次接受过化疗(包括铂类和多烯紫杉醇)的晚期非小细胞肺癌病人对不同剂量的吉非替尼(250mg/d和500mg/d)的瘤反应率。每天约在相同的时间服用吉非替尼一次。216名患者接受易瑞沙治疗，其中102名(47,)每日剂量250mg,114名(53,)每天剂量为500mg，参加试验的患者人数统计和疾病特征如表1所示。41%患者先前曾接受过两种治疗，33,患者先前接受过三种治疗方案，25,患者先前接受过四种或以上的治疗方案。 易瑞沙作为三线治疗药物的药效在142名具有可评估性的因铂类和紫杉醇治疗失败或对这些药物具有无法接受的毒性患者身上得到证实。 表1:人口统计和疾病特征 易瑞沙剂量 250mg/d 500mg/d 特征 N=66(%) N=76(%) 18-64岁 43(65) 43(57) 年龄组 64-74岁 19(29) 30(39) 75岁以上 4(6) 3(4) 男性 38(58) 41(54) 性别 女性 28(42) 35(46) 白种人 61(92) 68(89) 黑人 1(2) 2(3) 种族 亚洲人/东方人 1(2) 2(3) 西班牙 0(0) 3(4) 其他 3(5) 1(1) 是(以前或现在45(68) 62(82) 吸烟史 吸烟者) 否(从不吸烟) 21(32) 14(18) 0 14(21) 9(12) WHO行为能1 36(55) 53(70) 2 15(23) 14(18) 力基线 没 1(2) 0(0) 鳞片状的 9(14) 11(14) 瘤组织学 腺癌 47(71) 50(66) 未分化的 6(9) 4(5) 大细胞的 1(2) 2(3) 鳞片状的和腺癌 3(5) 7(9) 未记录 0(0) 2(3) 当前疾病状况 局部晚期 11(17) 5(7) 转移 55(83) 71(93) 表2显示瘤反应程度和反应持续时间。 患者对250mg和500mg吉非替尼总的反应率是10.6,(95,可信区间:6, ，16.8,) 在接受治疗人口的小人群中，反应差异性非常大。其中男性5.1,(4/79)，女性17.5,(11/63)，先前或现在吸烟者4.6,(5/108)，不抽烟者29.4,(10/34)，腺癌组织12.4,(12/97，)其他非小细胞肺癌6.7,(3/45)。对那些曾接受过一次或两次化疗，其中至少有一次是含铂的患者的研究结果显示多国癌症患者具有相似的疗效差异性。在反应者中，从诊断到随机选择研究的中位时间是16.7个月(从8个月到34个月)。 表2,药效结果 250mg 500mg 结合 有效人口 N=66 N=76 N=142 客观的瘤反应率(,) 13.6 7.9 10.6 95,可信区间(,) 6.4-24.3 3.0-16.4 6.0-16.8 客观反应的中位持续时间(月) 8.9 4.5 7.0 范围(月) 4.6-18.6+ 4.4-7.6 4.4-18.6+ +表示研究仍在进行中 非小细胞肺癌(NSCLC):与化疗联合的一线治疗研究——在化疗失败的III、 IV期非小细胞肺癌患者进行两个大规模试验。2130名患者随机化分成三组，分别接受易瑞沙250mg/d+含铂的化疗方案、易瑞沙500mg/d+含铂的化疗方案，口服安慰剂+含铂的化疗方案。在一线试验中所用的化疗药物是吉西他滨+顺铂(1093例)，或卡铂+紫杉醇(1037例)。结果显示吉非替尼联合化疗不能提高患者的疗效，瘤反应率、疾病进展时间、总的生存数也未见改善。 指导和用法: 易瑞沙单独用于铂类和紫杉醇类化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。易瑞沙的药效依赖于个体反应性(见“临床药理和临床研究”节)。尚未有对照试验证明其在改善疾病相关症状，提高生存数量等方面的临床作用。 两个大规模的非小细胞肺癌一线治疗的随机对照研究都显示吉非替尼联合含铂的化疗方案并不能提高非小细胞肺癌的疗效。因此，不推荐使用这种联合治疗方案。 禁忌症: 禁用于对吉非替尼或该产品任一赋形剂有严重超敏反应者。 警告: 肺毒性: 接受吉非替尼治疗的患者中，间质性肺病总的发生率约为1,，其中约有1/3患者因此死亡。据报道，在上市后应用中，间质性肺病在日本的发生率大约2,;在一个美国广纳计划中，接受吉非替尼治疗的大约23000名患者中，间质性肺病的发生率为0.3,;在非小细胞肺癌一线治疗应用的研究中，间质性肺病的发病率是1,(但治疗组和安慰剂组具有相似的发病率)。已有报道描述这些不利的结果为间质性肺炎、局限性肺炎和肺泡炎。病人通常表现为 急性呼吸困难发作，有时伴有咳嗽或低热，短时间内病情加重，需要住院治疗。间质性肺病发生在先前接受过放射线治疗的患者中(占已报道病例的31,)，先前接受过化疗的患者中(占已报道病例的57,)和先前未经治疗的患者中(占已报道病例的12,)。伴发先天性肺纤维化的患者接受易瑞沙治疗后病情加重，与无先天性肺纤维化的患者相比，出现这种情况时的死亡率增加。如果患者气短，咳嗽和发热等呼吸道症状加重，应中断治疗，及时查明原因。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼并对患者进行相应的治疗。(见注意事项,病人须知，不良反应、用量和用法,剂量调整节) 妊娠 D类 易瑞沙具有胎儿损害作用。在鼠的单剂量研究中显示5mg/kg口服剂量的吉非替尼能透过胎盘 22, 以mg/m为根据，大约1/5的推荐人用量)。从器官发生时期开始到分娩结束给予(30mg/m 怀孕鼠5mg/kg/天的剂量，可减少后代的生存。如给予20mg/kg的剂量，后果更严重，分娩后不久就出现高的新生儿死亡率。研究发现，1 mg/kg的剂量不产生不良影响。对于兔子，20mg/kg /天(240mg/m2，以mg/m2为单位，大约两倍的推荐人用量)的剂量则可减轻胎兔的体重。对使用易瑞沙的孕育女性尚没有足够和彻底的研究。如果妊娠期使用了易瑞沙或在接受易瑞沙治疗中怀孕，患者须被告知可能对胎儿的有危险以及可能发生流产的风险。 注意事项 肝毒性 在接受IRESSA治疗的病人中可发现无症状的转氨酶升高.因此,应注意定期检查肝功能(转氨酶,胆红素,和碱性磷酸酶),如果肝功能损害严重应考虑停用IRESSA. 伴有肝损害的患者 体内和体外研究证实吉非替尼主要在肝脏中代谢.因此,肝功能障碍患者吉非替尼的暴露水平可能会有所增加.但是,吉非替尼的药物代解动力学在有肝转移及中到重度肝功能损害的病人和肝功能正常的患者是相似的(参见临床药物代谢动力学-特殊人群节).尚无由非肿瘤引起的肝损害在对吉非替尼的药物代谢动力学方面影响的研究. 病人须知 如果出现以下情况患者应立即就医:1)严重和持续的腹泻,,恶心或呕吐.因为这些症状有时可引起脱水;2)肺部症状的发作或进行性加重,如气短或咳嗽;3)眼刺激;4)其它新症状(参见警告-肺毒性,副反应和用法和用量-剂量调整-节) IRESSA? (gefitinib) 片剂 220545 IRESSA? (gefitinib) 片剂 IRESSA? (gefitinib) 片剂 在接受治疗期间,要建议育龄妇女避免妊娠(参见警告-妊娠D类) 药物相互作用 强CYP3A4活性诱导剂可增强吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度.如果患者同时服用强CYP3A4诱导剂,在无严重不良药物反应的情况下可考虑将每日剂量增加到500mg,同时应该注意监测病人的临床反应和不良事件.(见临床药理学,药物代谢动力学,药物,药物相互作用和注意事项,药物相互作用和用量和用法-剂量调整节)。 已报道同时服用华法令的一些患者出现国际正常值(INR，International Normalised Ratio)升高及/或出血事件，因此服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR值的改变。(见临床药理学,药物,药物相互作用和不良反应节) 强CYP3A4抑制剂如ketoconazole 和itraconazole能够降低吉非替尼的代谢并进而提高吉非替尼的血药浓度.由于药物的不良反应与剂量和暴露时间相关,吉非替尼血药浓度的增加可能具有临床意义.因此当联合服用CYP3A4抑制剂和IRESSA时应提高警惕. (见临床药理学,药物代谢动力学,药物,药物相互作用和不良反应节) 引起胃内PH值显著持续升高的药物(组胺H2受体阻断剂如雷咪替丁或西咪替丁)能降低 IRESSA的血药浓度进而可能降低其疗效. (见临床药理学,药物代谢动力学,药物,药物相互作用节) 致癌,致突变,生殖损害 目前已进行了一系列吉非替尼的体外(细菌突变,鼠淋巴瘤和人淋巴细胞)基因毒性试验以及体内的鼠微核试验.在这些试验条件下中,吉非替尼并不引起基因损害.吉非替尼的致癌研究尚未进行. 妊娠 妊娠 D类(参见警告和注意事项-病人须知节) 哺乳母亲 IRESSA是否通过人的乳汁分泌尚未清楚.予产后14天大鼠口服C-14标记的吉非替尼,发现乳汁中的放射浓度高于血液,以5mg/kg的剂量予哺乳期大鼠口服后,乳汁中吉非替尼及其代谢物水平是血液中的11到19倍.因为很多药物都是通过人的乳汁分泌,又因为在乳鼠中发现潜在严重的不良反应,所以应建议哺乳母亲在接受IRESSA治疗时停止母乳喂养. 儿童用药 IRESSA一般不用于儿科病人,因为其安全性及有效性尚未得到证实.在对患有原发性中枢神经系统肿瘤的儿科患者单独使用IRESSA或合并放射治疗临床实验中,有发现中枢神经系统出血和死亡的报道.但在儿科患者中还没有充分的数据表明其因果关系.尚无证据表明患有NSCLC的成人在接受IRESSA治疗后脑出血发生的危险性会增加. 老年人用药 在参与接受第二线和第三线易瑞沙治疗的临床试验所有NSCLC患者中,65%的患者年龄为64岁或以下,30.5%为65到74岁,5%为75岁或75岁以上.在这些患者中,并没有发现治疗的安全性和有效性的差异. 患严重肾损害的患者 严重肾损害对吉非替尼药物代谢动力学的影响目前尚未清楚.患有严重肾损害的患者应慎用易瑞沙. 不良反应 安全性数据来源于941名临床试验患者和近23,000名广纳计划的患者. 表3包括了216名接受250mg或500mg单易瑞沙治疗的NSCLC患者中,发生率>5%的与药物相关的不良事件.据报道,在推荐剂量250mg/天下发生的最常见不良事件为腹泻,皮疹,痤疮,皮肤干燥,恶心和呕吐.(参见注意事项-病人须知和用量和用法-剂量调整节)使用500mg/天的剂量上述不良事件的发生率会提高. 表4 为使用剂量为250mg/天的单易瑞沙治疗NSCLC患者时发生率>5%并据CTC分级的药物有关不良事件.只有2%患者由于不良药物反应(ADR)而停止治疗.这些ADR发生在接受治疗的第一个月中. 表3 在250mg或500mg剂量下发生率?,,的药物相关不良事件 腹泻 49 (48) 76 (67) 皮疹 44 (43) 61 (54) 痤疮 25 (25) 37 (33) 皮肤干燥13 (13) 30 (26) 恶心13 (13) 20 (18) 呕吐12 (12) 10 (9) 搔痒症8 (8) 10 (9) 食欲减退7 (7) 11 (10) 衰弱6 (6) 5 (4) 体重减轻3 (3) 6 (5) 注:同一个患者可能出现不止一种的药物相关不良事件 表4 在250mg剂量下以CLC分级且发生率>5%的和药物相关不良事件 腹泻 48 41 6 1 0 皮疹 43 39 4 0 0 痤疮25 19 6 0 0 皮肤干燥13 12 1 0 0 恶心12 9 2 1 0 呕吐 12 9 2 1 0 搔痒症 8 7 1 0 0 食欲减退 7 3 4 0 0 衰弱 6 2 2 1 1 在接受250mg或500mg 单易瑞沙治疗的NSCLC患者中发生率<5%的其它不良事件(括号内数字表示在250mg推荐剂量下的不良事件发生率)包括以下几种:周边水肿(2%),弱视(2%),呼吸困难(2%),结膜炎(1%),疱丘疹(1%),口腔溃疡(1%) 间质性肺病 在接受易瑞沙治疗的病人中已经观察到间质性肺病(ILD)的发生,总发病率约为1%,其中接近1/3的患者因此死亡.日本市场销售后调查报道结果显示ILD的发生率约为2%,美国的一项广纳计划结果表明,约23,000例接受易瑞沙治疗的患者中ILD的发生率为0.3%.在NSCLC的第一线用药研究中约为1%.(但处理组和安慰剂组的发生率相似).已经有报道对这些不良反应如间质性肺炎,局限性肺炎和肺泡炎进行具体描述,患者常表现为急性发作的呼吸困难,间或伴有咳嗽和低热,病情常在短期内恶化并需立即住院治疗.据报道,发生ILD的患者约31%在用药前接受放射治疗, 57%在用药前接受化疗,12%在用药前未接受任何治疗.同时患有先天性肺纤维化的患者在服用易瑞沙后情况恶化,死亡率较无合并先天性肺纤维化的患者高.当出现肺部症状(如呼吸困难、咳嗽、发烧等)急性发作或加重时，应暂停该药使用，同时迅速对上述症状进行诊断，并采取相应处理。如果确诊为间质性肺病，应立即停用该药，并对患者进行治疗(参见警告,肺毒性，注意事项,病人须知以及用量和用法,剂量调整节). 有报道发现接受易瑞沙治疗的病人出现了眼部疼痛和角膜糜烂/溃疡，有时伴有异常眼睫毛生长。(见注意事项,病人须知节)。仍有罕见的胰腺炎和极罕见的角膜剥离，眼部缺血/出血，毒性表皮坏死溶解和多型红斑以及过敏反应，包括血管性水肿和风疹的病历报道。 已报道在同时服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR，International Normalised Ratio) 升高及/或出血事件，因此服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。(见易瑞沙?(吉非替尼)临床药理学,药物,药物相互作用和注意事项,药物相互作用节) 非临床实验研究(体内和体外)的数据提示吉非替尼具有潜在的抑制心肌动作电位复极化过程(即QT间期)，而这些研究发现的临床意义还未清楚。 【药物过量】 在临床研究中，由于吉非替尼的用量达到500mg所引起急性毒副作用的机率很低。在非临床实验研究中，单次给予1200mg/m2(以mg/m2为基础的约80倍剂量临床推荐剂量)吉非替尼能导致老鼠死亡。此剂量的一半不会引起老鼠死亡。对于服用过量吉非替尼还没有特异的治疗方法，现在尚不知过量服用的特殊征候。但是，在I期临床试验中少量患者服用到每天1000mg的剂量，可观察到一些不良反应的发生频率和严重程度增加，主要是皮疹和腹泻。对于过量引起的不良反应应给予对症处理;特别是严重腹泻应给与恰当的治疗。 【用量与用法】 推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。增加剂量并不能提高疗效反而能增加毒性。 对于有吞咽固体物质障碍的病人 易瑞沙药片能分散于半杯饮用水中(不含碳酸气)，不需使用其它液体。将药片投入饮用水后搅拌(无需碾药片),直到药片分散入水中(约10分钟)即迅速服用.再用半杯水漂清后饮尽.另外还可通过鼻胃管给药. 剂量调整 无法忍受该药所致的腹泻、脱水或皮肤不良反应的患者，可暂停药14天，然后再恢复给药(250mg/d)。当出现肺部症状(如呼吸困难、咳嗽、发烧等)急性发作或加重时，应暂停该药使用，同时迅速对上述症状进行诊断，并采取相应处理措施。如果确诊为间质性肺病，应立即停用该药，并对患者进行治疗。(.参见警告-肺毒性,注意事项- 病人须知和副反应节) 对有新发的眼部症状如疼痛的病人应该做到客观的医学评估和恰当的处理，包括中断易瑞沙治疗和移除异常的眼睫毛，待症状和眼部改变的问解决后，再在考虑是否恢复使用每天250毫克的剂量(见注意事项,病人须知和不良反应节) 同时服用强CYP3A4诱导剂如利福平或癲能停的病人，如每天剂量增加到500mg时应该考虑有无严重的不良药物反应，还应该严密监测病人的临床反应和不良事件的发生(见于药理学,药物代谢动力学,药物,药物相互作用和注意事项,药物相互作用节)。不需要因患者的年龄，体重，性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。((参见临床药理学—药物代谢动力学,特殊人种节) 性状 易瑞沙药片为双凸圆形褐色薄膜衣片，药片一面刻有“IRESSA 250”字样，另一面表面光滑。每片含有250mg的吉非替尼。每瓶含30片(NDC 0310-0482-30) 【贮藏】储存室温控制在20-25?C (68-77?F)【见USP】 易瑞沙是AstraZeneca联合企业的商标。 ? AstraZeneca 2003, 2004 64218-01 Rev 05/04 220545 为AstraZeneca 医药品公司制造 Wilmington, DE 19850 制造商: AstraZeneca UK Limited Macclesfield, Cheshire, England 英国制造