消栓口服液生产工艺验证方案

消栓口服液生产工艺验证方案 泰盛制药有限公司 验证方案审批表 文 件 名 消栓口服液生产工艺验证方案 文 件 编 号 内容 部 门 签 名 日 期 备 注 程序 起 草 部门 负责人签名 日期 备注 生产工程部 审 核 中心检验室 质量保证部 验证领导小组 批 准 组长 备注: 消栓口服液生产工艺验证方案目录 1.概述------------------------------------------------1 2.验证目的--------------------------------------------1 3.验证及要求--------------------------------------1 4.验证过程--------------------------------------------2 4.1消栓口服液工艺流程图-------------------------------2 4.2生产前准备-----------------------------------------3 3 4.3验证内容-------------------------------------------4.3.1验证依据-----------------------------------------3 4.3.2生产计划的验证-----------------------------------3 4.3.3瓶洗烘灭菌工艺验证-------------------------------3 4.3.4消栓口服液配制过滤工艺验证-----------------------6 4.3.5灌封工艺验证-------------------------------------7 4.3.6灭菌工艺验证------------------------------------10 4.3.7灯检工艺验证------------------------------------12 4.3.8外包装的工艺验证--------------------------------12 4.3.9成品质量的检验----------------------------------14 5.最终评价和批准-------------------------------------15 6.建议再验证的周期-----------------------------------15 共16页第1页 消栓口服液生产工艺验证方案 1(概述: 口服液是药物在一定条件下均以分子、离子或胶团形式分散于液体溶剂中。 消栓口服液是消栓口服液处方中药材经提取后流浸膏配制加工为口服液体制 剂，消栓口服液工艺是本公司根据药品生产质量管理(98修订版)以及 附录，和GMP实施指南(2001年版)的要求结合本公司的实际工艺条件而编 制的，能与厂房各种硬件设施相吻合，能确保生产出来的产品质量合格。 2(验证目的: 此验证是在厂房、空气洁净度、工艺用水、设备(设施)等已验证并验证符 合要求基础上展开的。通过连续三批产品的生产，证明该厂房、设备(设施) 符合本产品工艺规程，严格按本产品生产工艺规程，确保生产出高质量的产 品。 3(验证标准及要求: 3.1本验证样品的取样均采用B、M、E，即begin(开始)、middle(中间)、 end(结束)。将生产的产品分成三个部分:在每个部分中取样，开始的部分 称为B，中间的部分称为M，结束的部分称为E。 3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。 3.3主要标准与要求 3.3.1配制消栓口服液相对密度为1.05,1.09。 3.3.2药液PH值为5.2,6.3。 3.3.3药瓶、洗烘消质量:B、M、E各30瓶检查药瓶应清洁、干燥、微生物限度 符合要求。 3.3.4装量:B、M、E各30瓶装量控制在平均不少于规格量。 3.3.5澄明度:B、M、E各30瓶检查不得有光天化日明度不合格者。 3.3.6轧盖质量:B、M、E各30瓶检查轧盖质量，紧蜜，不得有松动，边缘整齐， 不得有混等。 3.3.7灯检质量:B、M、E各20瓶，检查打码，印字，应准确无误，字迹清晰， 端正，排列整齐。 3.3.8成品按质量标准进行检验。 共16页第2页 4.验证过程 4.1消栓口服液工艺流程图 浸膏 原辅料 纯化水 玻瓶 浸膏 配 制 粗洗 外 洗 过 滤 精 洗 瓶盖 (塞) 灌 装 干燥灭菌 压盖(塞) 消 毒 清 洗 脱外包 灭 菌 外包装 灯 检 材料 包装 待验库 300000级区 共16页第3页 4.2生产前准备 4.2.1对生产线进行全面清洁、消毒。 4.2.2原辅材料、包装材料检验合格。 4.2.3所有的标准、岗位操作法，标准操作规程应批准。 4.3验证内容 4.3.1验证依据: 4.3.1.1消栓口服液生产工艺规程。 4.3.1.2各岗位操作法。 4.3.1.3各设备标准操作规程。 4.3.2生产计划的验证。 批 号 规 格 L 生产任务 生产日期 原辅料名称 消栓流浸膏 苯甲酸钠 蔗糖 纯化水 重量(?) 制成1000支的 法定处方(ml) 评 价 评价人 日 期 (专业组组长) 4.3.3瓶洗烘灭菌生产工艺验证 部 门 验证人员 日 期 口服液车间 生产工程部 质量保证部 4.3.3.1环境条件 项 目 标准要求 时 间 检查结果 温 度 18?,26? 相对湿度 45%,65% 净化级别 30万级 共16页第4页 4.3.3.2理洗烘灭菌工艺验证 项目 标准要求 检查情况 进瓶数 损耗数 合格数 合格率 检查结果 理瓶 药瓶符合要 求，无破损， 洗瓶 无裂纹，无缺 口，无毛口等 干燥灭菌 工作时间 衡器 4.3.3.3洗烘消联动机工艺试验情况记录 序检查纯化水压压缩空气洗瓶水温干燥灭菌瓶出口温微生物限度结论 号 时间 力(MPa) 压力(MPa) 度(?) 温度(?) 度(?) 检查情况 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 共156第5页 4.3.3.4洗烘灭菌设备各项试验记录 序号 项目 标准要求 检查情况 检查结果 检查结果 1 纯化水压力 ?0.25MPa 压力表测 2 压缩空气压力 ?0.25MPa 压力表测 3 洗瓶速度 200,400瓶/min 计数 4 洗瓶水温度 50,60? 温度表测 5 超声波空化 ?50HZ 仪器测 6 第二次气洗次数 2次 目测 7 水冲(洗)次数 5次 目测 8 第二次气洗次数 4次 目测 3?0.5µm 3500个/m 尘埃粒子9 箱内洁净度(100级) 3?5µm 0个/m 计器测 10 预热段温度 60,200? 温度计测 11 高温段温度 250?5? 温度计测 12 冷却段温度 60,45? 温度计测 13 瓶和温度 60? 温度计测 14 干燥灭菌时间 min 温度计测 15 网带速度 0.38,0.4M/min 温度计测 16 洗(进)瓶数 计数 17 干燥灭菌(出)瓶数 计数 18 瓶破损数 计数 19 瓶合格率 计数 4.3.3.5灭菌效果试验记录 取样数及标准 检查结果 结论 项目 B M E B M E 取样数 10支 10支 10支 微生物限度 ?10个/支 ?10个/支 ?10个/支 评价 评价人 日期 (工艺专业组组长) 共16页第6页 4.3.4消栓口服液配制过滤工艺验证 部 门 验证人员 日 期 口服液车间 生产工程部 质量保证部 4.3.4.1环境条件 项 目 标准要求 时 间 检查结果 温 度 18?,26? 相对湿度 45%,65% 净化级别 30万级 4.3.4.2称量工艺验证记录 批号 规格 生产任务 生产日期 原辅料名称 消栓流浸膏 苯甲酸钠 蔗糖 纯化水 处方(300ml) 120ml 0.9g 54g 加至300ml 制成 万ml 投料量 4.3.4.3配制工艺验证记录 序号 项目 标准与要求 检查方法 检查情况 检查结果 1 配制搅拌时间 ?15min 计时 2 搅拌转速(r/min) ?20r/min 仪器测定法 3 回流时间 ?15min 计时 4 过滤(120目)效果 澄明无异物 澄明度检查法 5 液位计相对误差 ?0.5% 计量法 6 相对密度 1.04,1.10 比重法 7 PH值 5.2,6.3 酸度计法 8 药液澄明度 澄明无异物 澄明度检查法 9 配制总量 L 计量法 共16页第7页 评 价 评价人 日 期 (专业组组长) 4.3.5灌封工艺验证 部 门 验证人员 日 期 口服液车间 生产工程部 质量保证部 4.3.5.1环境条件 项 目 标准要求 时 间 检查结果 温 度 18?,26? 相对湿度 45%,65% 净化级别 30万级 4.3.5.2灌封工艺验证记录 序号 项目 标准与要求 检查方法 检查情况 检查结果 1 进机前药液澄明度 澄明无异物 澄明度检查法 2 灌装速度 200,400支/min 计数 3 装量 10，0.5ml 计数 4 平均装量 不少于标示装量 计数 5 进瓶数 ?99% 计数 6 灌装数 ?99% 计数 7 损耗数 ?1% 计数 8 合格品数 计数 9 合格率 ?99% 计数 10 缺瓶上落数 ?1% 计数 11 药瓶损耗数 ?0.5% 计数 12 落盖瓶数 200,400支/min 计数 13 上盖率 ?99% 计数 14 轧盖瓶率 ?98% 计数 15 合格数 ?97.5% 计数 16 轧盖不合格品瓶 ?0.5% 计数 18 轧盖速度 200,400支/min 计数 共16页第8页 4.3.5.3装量差异检测记录[不得少于标示装量(10.0ml)] 取样部位 B M E 每部位各取样30瓶， 称取每瓶装量(ml) 平均装量(ml) 最大装量(ml) 最小装量(ml) 相对标准偏差 评 价 评价人 日 期 (专业组组长) 共16页第9页 4.3.5.4轧盖检测记录 取样部位 B M E 每部位各取样50瓶， 测量每瓶不得有松 动(ml) 合格数 松动数 外观不合格数 合格率 评 价 评价人 日 期 (专业组组长) 共16页第10页 4.3.6灭菌工艺验证 部 门 验证人员 日 期 口服液车间 生产工程部 质量保证部 4.3.6.1灭菌工艺试验记录 序号 项目 标准要求 检查方法 检查情况 检查结果 1 蒸汽压力 0.3,0.6MPa 依表测 2 柜内工作压力 ?0.04MPa 仪表测 3 压缩空气压力 0.4,0.8MPa 仪表侧 4 柜内装瓶数 计数 5 摆放层数 计数 6 每层瓶装数 计数 7 计温时间 ?25min 计数 8 灭菌温度 100? 仪表测 9 灭菌时间 30mm 仪表侧 10 第一次喷淋时间 60% 温度计 11 喷淋清洗时间 ?10min 计时表 12 抽真空时间 计时表 14 真空度 -0.05~-0.08MPa 真空度表计 15 色水压 0.09MPa 真空度表计 16 进水量 流量计 17 最热点温度 100.5? 温度计 18 最冷点温度 99.5? 温度计 19 温差 计算 20 清洁度 清洁无污迹 目测 21 跳盖数 计数 22 破瓶数 计数 23 药液颜色 符合要求 比色法 24 药液PH值 5.2,6.3 PH计法 共16页第11页 4.3.6.2灭菌效果记录 (微生物)灭菌效果试验检查情况 取样部位 第一层 第二层 第三层 第四层 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 3 3 4 4 4 4 5 5 5 5 6 6 6 6 7 7 7 7 8 8 8 8 9 9 9 9 10 10 10 10 11 11 11 11 灭菌车垫每层四12 12 12 12 角每盘中取5只，13 13 13 13 车架中间部位取14 14 14 14 5只 15 15 15 15 16 16 16 16 17 17 17 17 18 18 18 18 19 19 19 19 20 20 20 20 21 21 21 21 22 22 22 22 23 23 23 23 24 24 24 24 25 25 25 25 最冷点取样4只 最热点取样4只 检查情况 检查结果 共16页第12页 评 价 评价人 日 期 (专业组组长) 4.3.7灯检工艺验证 部 门 验证人员 日 期 口服液车间 生产工程部 质量保证部 4.3.7.1灯检试验记录 灯检质量情况 每个灯检 数量(l) 取样部位 封口松紧度 封口外观 玻璃 异物 破裂瓶 灯检合格率 B M E 评 价 评价人 日 期 (专业组组长) 4.3.8外包装工艺验证 部 门 验证人员 日 期 口服液车间 生产工程部 质量保证部 共16页第13页 4.3.8.1外包装试验记录 项目要求 检查情况 检查结果 批号、有效期、生产日期的印字应清晰 每盒应放有说明书 每箱应放有装箱单 每箱装箱数量应正确 4.3.8.2物料平衡计算 根据投料量计算理论成品数量 实际成品数量 成品收得率 评 价 评价人 日 期 (专业组组长) 共16页第14页 4.2.9成品质量的检查 品 名 消栓口服液 规 格 10ml/支×6支/盒×60盒 产品批号 生产日期 有 效 期 二年 取样日期 取 样 量 报告日期 标准依据 《国家药品标准》WS—B—2214—96 3 检验项目 法定标准 检验记录 检验结果 【性状】 【鉴别】 应符合规定 PH值 5.0,6.5 取5支，平均装量不得少 于标示装量的，少于标示重量差异 装量的不得多于1支并不 得少于标示量的95% 细菌总数 不得多于100个/g 霉菌总数 不得多于100个/g 大肠杆菌 不得检出 相对密度 1.04,1.10 应澄清，不得有酸败，异 臭，产生气体或其他变质外观 现象，在贮藏期间允许少 量轻摇易散的沉淀 应符合《合剂成品包装质 包装质量 量标准》 负责人 复核人 检验人 评 价 评价人 日 期 (专业组组长) 共16页第15页 5(最终评价和批准 评 价 批准人 日 期 (验证领导小组组长) 6(建议再验证的周期。 6.1主要生产设备进行大修或更换时进行再验证。 6.2产品的质量不稳定时发生飘移进行再验证。 6.3一年后应进行再验证。 共16页第15页