高催乳素血症与女性生殖

高催乳素血症与女性生殖 的治疗. 关键词催乳素高催乳素血盎堡珐缸 临床上,各种原因所致的高催乳素血症 (hyperprolactinemia,HP)常有程度不同的 生殖功能低下的现,70年代以来,对于HP 与生育的关系探索日趋深入,成为生殖内分 泌学研究发展较为迅速的领域,本文拟就催 乳素(prolactin)的生化,生理特性,HP病因 及其对生殖功能的影响,HP的诊断治疗等 有关方面的研究进展作扼要介绍. 一 ,PRL的生亿,生理特性 (一)PRL的生物化学 PRL是蛋白激素,含198个氨基酸,分 子量为22500.与生长激素(OH),人胎盘泌 乳素(hPL)有相似结构.PRL合成基因位于 6号染色体,由Pit.1调节,此基因表达于腺 垂体泌乳细胞,蜕蟆化子宫内膜,子宫肌层等 其它位置.尽管这些组织分泌的PRL分子具 有同构性,转录过程中mRNA的某些不同 提示这些位置基因调控机制存在差异….卵 巢组织也可表选PRL合成基因口J,PRL对卵 巢的影响是通过内分泌,自分泌,旁分泌三种 方式实现的,它是卵巢内调控网络中一重要 因子31c人PRL来源于垂体,羊水,子宫内膜 及异位的分泌PRL组织.其中垂体PRL占 主要部分.PRL受体广泛分布于肝脏,肾上 腺,睾丸,肾,肺及淋巴组织.PRL受体对于 卵巢,下丘脑和肾上腺的影响已逐渐阐明. PRL可促进肾上腺类同醇合成,PRL受体 mRNA只在皮质部表选,髓质部束见表 达.在正常肾上腺的皮质三个带均可见 PRL受体蛋白分布….PRL分子形式分三 种,”小”PRL,”大”PRL,”巨”PRL(“大大” PRL),不同形式的PRL分子与受体结合活 ,一般采 性不同,从而其生物效应有差异”】 用的放射免疫法测PRL值不能反映这种差 异,可出现PRL测定值与临床表现不平行 的情况. (二)PRL的调控 最重要的催乳素释放抑制因子(PIF)是 多巴胺(DA).PRL升高激活了正中隆起 PRL受体介导的反馈环,刺激DA释放,随 之DA通过cAMP.Ca2机制抑制PRL分 泌,PRL水平降至正常?l.在这一自身调节 的短反馈系统中,B.内啡肽可能发挥作用[7】. 氨络酸(GABA)作为辅助性PIF可能在DA 抑制系统失效时发挥作用.目前仍束确定专 门的促泌乳素释放因子(PRF).已发现促甲 状腺素释放激素,5-I-~F,肠血管活性肽 (VIP),鸦片样肽类,缩胆囊素,P物质,生长 激素释放激素(GHRH),促性腺激素释放激 素(Gn_RH),催产素,血管加压素等均有促 PRL释放作用】.随着年龄增加,血清PRL 浓度下降,老年人催乳素细胞体积会减少,下 . 9 丘脑对催乳素细胞正反馈作用减弱91. (三)PRL的生理活性 PRL主要的生理活性是参与乳汁合成, 这一过程尚需要雌激素,孕激素,胰岛素样生 长因子,生长激素,肾上腺皮质素协同作用. 雌激素对PRL有双重作用,其中枢作用是刺 激垂体促PRL分泌,外周作用是阻止PRL 对乳腺发生影响.产后胎盘排出,雌激素和 胎盘泌乳素均自血流消失,PRL才能促进乳 腺泌乳.PRL的乳房外功能非常多,如它可 能调节肾脏和促肾上腺皮质的活动.PRL与 自身免疫机制关系密切.系统性红斑狼疮综 合征患者血清催乳索水平调节功能可能受 损[1.PRL与生殖的关系尚未明确,本文主 要讨论过高PRL对性腺功能有何影响. 二,高催乳素血症病因及B}起性腺功能 低下的机制 (一)病因: HP的病因主要是病理因素和药理因 素. 病理因素垂体及下丘脑器质病变:垂 体催乳素瘤是较常见而重要的HP病因之 一 ,另外,垂体下丘脑的其它肿瘤包括空蝶鞍 症,因其阻滞了DA对腺垂体作用,催乳素 细胞功能失去抑制】.代谢及内分泌原因:有 3.5%息者由原发性甲状腺功能低下引起,亦 有伴甲亢病倒.肝,肾参与PRL代谢,部分 HP可归因于慢性肾衰,糖皮质激素可以抑 制PRL基因的转录肾上腺皮质功能不足患 者发生HP时运用糖皮质激素替代疗法可使 PRL恢复正常…】.其它:胸部和脊髓上段的 病变也可能引起PRL上升.某些肿瘤能异位 分泌PRL,如肾癌,性腺母细胞瘤,卵巢畸胎 瘤患者均可出现HP. 药理因素许多常用药能引起HP,包 括类固醇激素,抗焦虑药,抗高血压药,5一卜rr 类药及组胺H受体拮抗剂(西米替丁).近 年来促生长激素释放剂(GHRPs)运用逐渐 92 国外医学生育分册2000年5月第l9卷第2期 广泛,长期运用GHRPs可能会导致HP的 发生1210 (----)HP对生殖功能的影响 Nakano证明了HP妇女的低促性腺功 能和低卵巢功能IoYen等认为高水平 PRL可使DA作为PIF活性下降[1,又可促 进下丘脑DA更新,DA释出增多,通过抑制 GnRH释出,导致垂体促性腺素分泌减少. HP的低卵巢功能可能是由于低促性腺素功 能的影响,但不排除PRL直接作用于卵巢. 文献报道以suplride诱发HP妇女卵泡液 17-13雌二醇(E2)浓度低于正常is];在鼠的实 验表明[1’”PRL抑制黄体生成素(LH)介导 的雄激素合成,也能阻止促卵泡成熟素 (FsH)诱发的芳香化酶活性,从而使雌激素 水平下降,当HP发生时,FSH,LH,雌激素 (E),孕激素(P)均可能下降,HP的激素变化 仍缺乏确切描述.临床上,雌激素不足是HP 的常见表现.HP患者E不足时NO台成下 降,这可能是形成排卵障碍的机制之一[1, 过高的血清PRL也可阻止促性腺激素诱导 的血清纤溶酶原激活因子(PA)上升,从而使 排卵难以发生】. 早期妊娠的维持必须依赖于黄体,过高 的PRL能引起黄体功能不全,HP患者习惯 流产机会可能高于正常妇女l. 三,高倦乳素血症的诊断治疗 诊断闭经与泌乳为HP的典型症状. 不是所有的患者会有溢乳,在低E状态,高 水平PRL难以刺激乳汁台成.而E水平过 高又可能发挥其局部抑制效应.约40%患者 服用50乙炔雌二醇的口服避孕药及约 2O%,3O%患者根用EE含量35g的口服 避孕药时,会出现PRL升高.他们很少会出 现泌乳.另外,有些HP妇女不溢乳可能是 PRL分子缺乏生物活性.催乳素相关性月经 紊乱继发于HP引起性腺功能低下.严重的 病例会排卵减少直至闭经,提示黄体功能不 国外医学计划生育舟册2000年5月第l9卷第2期 足或有明显的低雌激素血症.有的HP妇女 表现为原发性闭经.溢乳的患者约有30%有 正常月经周期.因此在常规妇科检查时应强 调对乳房的直接检查.约30%闭经患者血 PRL水平升高.因此原发性或继发性闭经患 者都应检查血PRL水平,只有1/3的高PRL 患者会溢乳….表现为溢乳及继发闭经的妇 女约1/3患者有泌乳素瘤.因此垂体影像学 检查是必要的. HP妇女可能出现明显的E不足症状: 停经,阴道干燥,皮肤异常,抑郁及面部潮 热.患者出现骨质疏松的机会可能高于血 PRL正常的妇女,骨密度可能下降I211,PRL 对Ca2动员的影响可能不依赖于VitD及 甲状旁腺素1810临床上,多囊卵巢综合征 (PcOD)常与HP相伴随.不能肯定二者的 因果关系,可能是相互独立的两种疾病. 溢乳,闭经,相关的神经症状(垂体瘤压 迫致头痛,视觉紊乱等),男性阳萎及性欲减 遢,PCOD等的患者均应怀疑HP.HP能引 起肾上腺皮质增生及高雄激素血症,体检可 以出现肾上腺皮质功能亢进表现.准确测定 血PRL水平的条件应当是:非应激状态,清 晨空腹,避免作乳房检查及盆腔检查.如周期 尚存,宜卵泡期.同时可测定促甲状腺激素 (TsH),评估甲状腺功能放射免疫法(RIA) 测定血PRL宜间歇性测2,3次取均值.> 30ng/ml或>880IU/L可视为HP,如果血 PRL水平持续升高,应作蝶鞍影像检查观察 垂体.促甲状腺激素释放激素(TRH)试验, 氯丙嗪试验,灭吐灵试验等PRL兴奋试验以 及口服左旋多巴的PRL抑制试验可以作为 分辨功能性HP与病理性liP的辅助手段. 但准确度并不高.由于影像诊断技术的发 展,垂体病变的确诊率在提高,除常规蝶鞍摄 片,计算机断层照相术(CT)及磁共振成像 (MRI)有更灵敏和精确的诊疗价值.阴道涂 片,基础体温测定及视野检查,鼻咽检查(颅 咽管瘤可压迫垂体致HP)可能是必要的. 治疗在E水平正常的HP妇女,若没 有生育要求,月经系乱比较轻微也没有其它 症状,只有溢乳及患者对溢乳的忍耐程度才 是临床治疗的指征.视觉紊乱,头痛,黑朦等 症状出现提示大腺瘤压迫导致不可逆的神经 组织受损的趋势,因此必须强制治疗.对HP 妇女的治疗能纠正不排卵性不孕及黄体功能 不足,对垂体瘤或空蝶鞍征妇女运用各种促 排卵方案均可收效181~DA受体激动剂是首 选方案,治疗后6个月80%的妇女可恢复排 卵I.这些药可能仅仅只能抑制不能根治 HP.一旦治疗中止,复发机会很高.其副作用 主要是儿茶酚胺能神经效应:恶心,眩晕,低 血压等.运用阴道内给药可减少副作用l+-310 对于运用溴隐停是否有助于手术治疗垂体瘤 仍有争议.一般小腺瘤主张单用溴隐停即可. 有文献指出:不明原因的不育妇女往往排卵期 血清PRL值高于正常妇女【2I,运用溴隐停治 疗可能有效.克罗米酚(CC)适用于类固醇澈 素水平正常的HP患者.CC具有弱抗E效 应,E不足的患者不主张用此药,诱导排卵其 它方案(如hMG)也可尝试运用.针对低雌激 素血症可试用雌激素替代疗法.HP妇女E 不足伴催乳素瘤的治疗方案仍有争议.催乳 素细胞合成PRL需E启动,从理论上来讲, E会刺激泌乳素瘤生长【圳.但不能确证外源 性E可促进垂体瘤新的增长,或使现状恶 化I.根据以上矛盾的观点,垂体瘤患者运 用雌激素替代疗法时应密切监视.目前外科 手术效果并不令人满意.治愈率30%, lO%[I”.复发率50%,80%.外科术后可 继发功能减退.放射治疗因其副作用过大, 可行性较小. 催乳素与女性生殖的关系尚有许多未阐 明之处.目前对于高催乳素血症妇女治疗尚 缺乏安全,有效的根治性手段.我们期待这一 领域的基础及临床研究有新的突破. 参考文献 1ElaholtzHP.SeminRepordEndocrino1.1992;10: 183_195 2SehwarzlerP,Unterg~mserG.HermanMet.Ferill Sterl】.1997;68:盯601 3MatLLIfeScj,1996;59:599-614 4GlasowA,H&danA,GillespieJetaI_Endccriao】Res. 1998;24(3-4):857.862 5Veta1L,ClJnEndocrino1.1992:37:365 6GregersoKA,SelmanottMJNeuralSci,1988;8: 2477.2484 7SarkevDKEnd0crlnology.1985:116:2080 8RicadoA,Y~igiMDFertilStefil.1997;67(2):215 9IraamaneshA.Mu1]iganT.veldhuisJD.JClinEn- docfinolMetab1999;84(3):1083一l090 10Gutierre~MA.GamlaME.Rodrigu~zJAela】[.opus. 1998;7(6):404—4惦 11MarkE,Molitch岫.EndocriaolMetabClinNorth Am1992;21(4):882 12R且himA,O’Ndl1PA.ShaletSM.ClInEndocrinol (0sf),1999;50(1):77.84 13NakanoRBrJObsetGyaeco1.1987;94:142 国外医学计捌生育分册2000年5月弟19卷第2期 I4FetalP.JainEndocfinolMetab.198764:508 15AchshiEY.FertilSteril.1987:48:131 16MagotdnDA.EnksoGF.Endocrinology,1982;1l1 200】-2007 17吼lIgC.Hsuehw.EricksoGHMolcel1Endocrinol, 1980;如:135-I44 18ShaarawyM,Nefei&FertilSteril.1997;68:45|科9 19LjuYx.Pen,ChefYJeta1.HumReprod,1997; 12:2748.2755 如Hirahar丑F,AndohN,SawaiKetaI-Fer*i】Steril. 1998;70:246.252 21BaldelliR,PermneF.JMinerElectrolyteMetab. 1995;9:131-135 22VanceML.TIl0r/l~:l-MoEndocrinolMetabClinNorth Am.1987;16:183.18B 23KmzE.WeissBE.Fen.】Steril,1991;55:8B2_884 24SubranmanianMG.KnowulczykCL.Fn_]Steri】 1997;67:644.647 25FahyUM.FosterPA.GynecolEndocrinol,1992;6 183.188 26LorisnxDL.WlidRA.AmJOhaetGynecol,1993; 168:加2-206 (收稿日期:1998.10.19修回日期:2000.01一螺) 7?’,f.原癌基因与卵巢 江西医学院蜘撕3.006)蓑 7,z 摘要在卵巢组织中,原癌基因的正常表达对卵泡的正常发育,成熟,排卵,以及卵泡黄体化过 程 起着调节作用.此外,原癌基因的正常表达可影响卵巢的内分泌功能;反之,促性臃激素和卵 巢自身分 泌的甾体激素又可影响原癌基因的正常表选. 关键词!芝兰!!!!苎苎!!兰!计I’—,一一._———,一I 原癌基因是指正常情况下相对静止的一 段碱基序列,它的表达与细胞生长,分化有 关.在进化上是高度保守的.最近研究表明 原癌基因能调控正常细胞的增殖和分化.卵 巢是一个以周期性的细胞增殖和分化为特征 的器官.用原位杂交技术已发现在卵巢组织 中有某些原癌基因编码的蛋白产物….很多 研究资料也证实,原癌基因的正常表达与卵 泡正常生长,发育,黄体形成以及雌激素 (E),孕激素(P)的分泌功能有着密切的关 q4. 系.本文就原癌基因与卵巢正常功能的关系 作一综述. 一 ,原癌基因对卵泡发育,排卵和黄体功 艟的影响 近年来,发现不孕妇女卵巢癌发生率较 正常生育妇女高.口服避孕药可减少卵巢癌 的发生,提示卵巢癌的发生与排卵有关.因为 妊娠期问排卵终止,而口服避孕药可抑制排 卵l2】,说明致癌基因的表达与排卵有关.那么 原癌基因的正常表达是否与卵泡发育,排卵