活血通脉利水明目法治疗非缺血型视网膜静脉阻塞的随机对照试验-对眼底荧光血管造影结果的影响.doc

活血通脉利水明目法治疗非缺血型视网膜静脉阻塞的随机对照试验-对眼底荧光血管造影结果的影响.doc 活血通脉利水明目法治疗非缺血型视网膜 静脉阻塞的随机对照试验:对眼底荧光血管造影 结果的影响 作者:彭清华, 姚小磊, 曾志成, 苏瑞冰, 魏艳萍 【摘要】 背景:活血通脉利水明目法能明显改善实验性视网膜静 脉阻塞后眼底出血情况，作为一种中医治疗非缺血型视网膜静脉阻 塞的治疗方法，显效率高，可有效改善中医症状，其作用机制可能 与降低血浆黏度，减少无灌注区，建立有效侧枝循环有关。目的: 观察活血通脉利水明目法(散血明目片)对非缺血型视网膜静脉阻 塞患者眼底荧光血管造影结果的影响。、场所、对象和干预措 施:纳入2005年4月至2007年4月在湖南中医药大学第一附属医 院眼科门诊及病房就诊的34例非缺血型视网膜静脉阻塞患者。所有 患者分为气滞血瘀和肝阳上亢两种证型。将该34例患者随机分为治 疗组与对照组，治疗组给予散血明目片联合中西医常规治疗方法， 对照组给予血栓通片联合中西医常规治疗方法。2个月为1个疗 程。主要结局指标:治疗1个疗程后，行眼底照相与眼底荧光血管 造影，并进行。结果:治疗组总有效率较对照组高，但差异无 统计学意义，而治疗组总显效率与治疗组比较，差异有统计学意义 (P<0.01);治疗组视网膜循环时间优于对照组，另外治疗组无 灌注区、眼底新生血管和侧枝循环建立的改善程度均优于对照组。 结论:活血通脉利水明目法(散血明目片)是治疗非缺血型视网膜 静脉阻塞的有效方法，能改善患者视功能，可反映在眼底荧光血管 造影的多项指标上。 【关键词】 散血明目片; 视网膜静脉闭塞; 眼底荧光素造影术; 随 机对照试验 Background: Huoxue Tongmai Lishui method, a traditional Chinese medicine treatment for eliminating water, activating and promoting blood circulation, could inhibit fundus hemorrhage on experimental retinal vein occlusion (RVO) with high obvious effective rate, and improve symptoms in traditional Chinese medicine. The action mechanism may be related to reducing plasma viscosity and non perfusion area, and the formation of collateral circulation. Objective: To explore the therapeutic effects of Huoxue Tongmai Lishui method (Sanxue Mingmu Tablet) on fundus fluorescent angiograph of non ischemic retinal vein occlusion (RVO). Design, setting, participants and interventions: Thirty four patients with non ischemic RVO in Department of Ophthalmology, the First Affiliated Hospital, Hunan University of Traditional Chinese Medicine from April 2005 to April 2009 were included. All the patients were diagnosed as qi stagnation and blood stasis syndrome or hyperactivity of liver yang syndrome, and they were randomly divided into two groups, with 17 eyes of 17 patients in treatment group treated by Sanxue Mingmu Tablet combined with conventional treatment, and 18 eyes of 17 patients in control group treated by Xueshuantong Tablet combined with conventional treatment. The patients were treated for two months. Main outcome measures: Fundus colour photography, and fundus fluorescent angiograph were detected in two groups before and after the treatment. Results: The curative effect of Sanxue Mingmu Tablet was better than that of Xueshuantong Tablet. Huoxue Tongmai Lishui method could significantly shorten the retinal circulation time, reduce the non perfusion area, decrease the formation of angiogenesis and promote the formation of collateral circulation. Conclusion: Huoxue Tongmai Lishui method is an effective traditional Chinese medicine treatment with high obvious effective rate in reducing non perfusion area and avoiding venous occlusion and formation of collateral circulation. Keywords: Sanxue Mingmu Tablet; retinal vein occlusion; fundus fluorescence photography; randomized controlled trial 视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是第二大致盲 性视网膜血管病,1,，可分为缺血型与非缺血型,2,。一般认为 药物治疗缺血型RVO基本无效，现有药物治疗RVO临床试验研究 主要针对非缺血型RVO进行。 对于非缺血型RVO，已有的西 医治疗方法仅为预防并发症的发生，如新生血管性青光眼、黄斑囊 样水肿等等，还有人证明应用抗凝剂治疗不但不能提高视力，而且 可能造成眼内进一步出血,3 5,，手术治疗的时机、适应证、有 效性、安全性和并发症等尚有待进一步研究和完善,6,。因此，如 何运用中医独特的优势，寻求一种防治RVO的有效方法，已成为中 医学者一个亟待解决的问题。本研究观察基于活血通脉、利水明目 法研制的散血明目片对非缺血型RVO患者的疗效及对眼底荧光血管 造影结果的影响。 1 资料与方法 1.1 临床资料 1.1.1 研究对象 2005年4月至2007年4月在湖南中医药大学 第一附属医院眼科门诊及病房就诊的年龄在20,65岁，静脉阻塞时 间在12 h以上的非缺血型RVO患者。共34例(35只眼)，男17 例(17只眼)，女17例(18只眼)。 1.1.2 诊断 西医诊断标准参照《眼科学》,7,有关诊断标准。(1)视力轻中度下降;(2)眼底视网膜出血和水肿，但程度较轻;(3)无相对性传入瞳孔缺陷;(4)眼底荧光血管造影:无或少量无灌注区;视野:周边正常，中心有或无相对暗点;视网膜电图(electroretinogram, ERG):b波振幅正常，b/a值正常或轻度降低。中医诊断标准及辨证分型参照《中华人民共和国中医药行业标准?中医病证诊断疗效标准》,8,的有关诊断标准及辨证分型，辨证分为气滞血瘀证和肝阳上亢证。(1)气滞血瘀证:视力急降，眼胀头痛，胸胁胀闷，或情志抑郁，食少嗳气，或岔怒暴悖，烦躁失眠，或乳房胀痛，月经不调，舌边尖红，苔薄白，脉弦或涩。(2)肝阳上亢证:多有高血压眼底动脉硬化，视物模糊，眩晕耳鸣，头目胀痛，急躁易怒，口苦口干，舌红苔薄黄或苔少，脉弦或弦细。 1.1.3 纳入标准 符合上述RVO西医诊断标准和气滞血瘀、肝阳上亢证证候分型标准，年龄在20,65岁，静脉阻塞时间在12 h以上均被纳入观察。 1.1.3 排除标准 妊娠或哺乳期妇女，肝肾功能严重受损以及全身衰竭者，年龄?18岁，或?66岁，静脉阻塞时间?12 h均不纳入观察。 1.2 研究方法 1.2.1 分组方法 按就诊顺序将合格的研究对象34例(35只眼)RVO患者按随机数字表法随机分为散血明目片治疗组17例(17只眼)和血栓通片对照组17例(18只眼)。 1.2.2 治疗方法 所有患者所采用的常规中西医基础治疗均相同，有全身其他疾病者，如高血压、糖尿病者同时进行相关疾病的治疗。西医基础治疗:低分子右旋糖酐(250 mL/瓶，丽珠集团利民制药厂，批准文号为国药准字H44025313)250 mL，静脉滴注，连用7 d后停药;同时配合口服拜阿司匹林(100 mg/片，德国拜尔公司，批准文号为进口药品注册证号H20050059 )，每次100 mg，每天晨起时顿服1次，连用14 d后停药;口服维生素C(0.1 g/片，湖北华中药业有限公司，批准文号为国药准字H42020614)，每次0.2 g，3次/d，连用14 d后停药。中医辨证治疗:气滞血瘀证患者予以血府逐瘀汤(桃仁10 g，红花6 g，生地黄15 g，赤芍10 g，当归12 g，川芎10 g，柴胡10 g，枳壳10 g，牛膝15 g，桔梗10 g，甘草6 g)，肝阳上亢证患者予以天麻钩藤饮(天麻10 g，钩藤10 g，石决明10 g，栀子10 g，黄芩10 g，川牛膝15 g，益母草15 g，杜仲10 g，桑寄生10 g，夜交藤10 g，茯神10 g)，每日1剂，水煎服，早晚分2次服。散血明目片治疗组口服散血明目片(三七、 酒大黄、蒲黄、猪苓、防已、地龙、白茅根、泽泻、益母草等，按现代制剂制备工艺制成，0.3 g/片，每片相当于生药量4.5 g，湖南中医药大学第一附属医院药剂科生产，生产批号为050208)，8片/次，3次/d。血栓通片对照组口服血栓通片(主要成分为五加科人参属植物三七，25 mg/片，湖南湘雅制药公司生产，批准文号为国药准字Z43020992)，2片/次，3次/d。两组均于确诊后第1天开始给药，2个月为1个疗程。 1.2.3 观察指标及疗效评价标准 1.2.3.1 视力 采用标准对数视力表检查，有屈光不正者在自动计算机验光仪电脑验光基础上，结合人工检影插片，以获得最佳矫正视力。每周记录1次。 1.2.3.2 眼底 用直接眼底镜检查。观察视网膜出血及水肿吸收情况。每周记录1次。 1.2.3.3 眼底血管荧光造影 造影剂为荧光素钠注射液0.2 g/mL，广西梧州制药(集团)股份有限公司生产，批准文号为国药准字H45021477。记录视网膜循环时间、阻塞部位、出血面积、无灌注区面积，以及有无新生血管、有无侧枝循环建立和黄斑区变化。治疗前和治疗后每个月记录1次。 1.2.3.4 疗效评价标准 参考《中华人民共和国中医药行业标准?中医病证诊断疗效标准》,8,拟定疗效评价标准。治愈:视力或矫正视力恢复至1.0以上，或恢复至发病前视力，眼底出血基本吸收，眼底血管造影静脉基本正常。显效:视力或矫正视力提高4行以上，眼底出血大部分吸收(1/2,2/3)，眼底血管荧光造影静脉充盈时间有明显改善，无并发症。有效:视力或矫正视力提高2,3行，眼底出血部分吸收(1/3,1/2)，眼底血管荧光造影静脉充盈时间有所改善。无效:视力无变化或减退，视网膜出血未吸收或增多，眼底血管荧光造影静脉充盈时间无改善，或出现黄斑囊样变性、出血性青光眼等并发症。 1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件处理，双侧检验，α=0.05为检验水准。计数资料用频数和构成比描述，由于总病例数较少，各组疗效比较采用Fisher精确概率法检验，方差不齐者进行秩和检验;计量资料用x?s描述，先进行正态分布及方差齐性检验，若呈正态分布且方差齐，主要计量指标采用协方差分析。 2 结果 2.1 两组基线资料 治疗组17例(17只眼)，男9例(9只眼)，女8例(8只眼);年龄21,65岁，平均年龄(48.16?13.56)岁;平均病程(7.6?3.2)d;视网膜中央静脉阻塞10例(10只眼)，视网膜分支静脉阻塞7例(7只眼);中医辨证 分型:气滞血瘀证10例(10只眼)，肝阳上亢证7例(7只眼);治疗前视力0.3以下者10例(10只眼)，0.3以上者7例(7只眼);17例(17只眼)中伴有高血压12例(12只眼)，伴有高血压合并糖尿病3例(3只眼)，伴有视盘玻璃疣1例(1只眼)，伴有低血压1例(1只眼)。 对照组17例(18只眼)，男8例(8只眼)，女9例(10只眼);年龄20,64岁，平均年龄(49.31?14.39)岁;平均病程(8.2?3.3)d;视网膜中央静脉阻塞10例(11只眼)，视网膜分支静脉阻塞7例(7只眼);中医辨证分型:气滞血瘀证10例(11只眼)，肝阳上亢证7例(7只眼);治疗前视力在0.3以下者10例(10只眼)，0.3以上者7例(8只眼);17例(18只眼)中伴有高血压7例(8只眼)，伴有糖尿病7例(7只眼)，伴有高血压合并糖尿病3例(3只眼)，伴有低血压1例(1只眼)。 两组性别、年龄组成、病程、阻塞部位、中医辨证分型、视力、发病危险因素等比较，差异均无统计学意义(P,0.05)。两组均无中途退出和失访病例，受试者图见图1。图1 受试者流程图(略) Figure 1 Flow diagram of this randomized trial 2.2 两组临床疗效 治疗组总有效率(治愈率，显效率，有效率)为94.1,(16/17)，总显效率(治愈率，显效率)为70.6,(12/17)。对照组总有效率(治愈率，显效率，有效率)为83.3,(15/18)，总显效率(治愈率，显效率)为27.8,(5/18)。经Fisher精确概率法检验，两组总有效率比较，差异无统计学意义;两组总显效率比较，差异有统计学意义(P,0.01)，治疗组优于对照组。 2.3 两组治疗前后视力 经秩和检验，治疗组17例(17只眼)治疗前后视力差异有统计学意义(P<0.01)，说明患者经治疗后其有用视力恢复。对照组17例(18只眼)治疗前后视力差异有统计学意义(P<0.05)，说明部分患者经治疗后其有用视力恢复。将两组治疗前后视力按照公式log MAR视力=log(1/小数视力)换算成log MAR视力，以治疗前log MAR视力为协变量，进行协方差分析，两组治疗后视力差异有统计学意义(P<0.01)，说明对照组视力恢复不如治疗组。见表1。 表1 治疗组和对照组视力变化(略) Table 1 Changes of visual acuity in the treatment and control groups 2.4 治疗过程中的眼底血管造影 2.4.1 视网膜循环时间 治疗组治疗前后的平均视网膜循环时间分别为(5.059?0.464)s和(3.765?0.473)s，对照组治疗前后的 平均视网膜循环时间分别为(4.961?0.271)s和(4.517?0.428)s。以治疗前视网膜循环时间为协变量，进行协方差分析，两组治疗后视网膜循环时间比较，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗组和对照组视网膜循环时间见表2。经秩和检验，治疗组和对照组治疗前后视网膜循环时间比较，差异均有统计学意义(P<0.01，P<0.05)。说明通过治疗后，治疗组视网膜循环时间的改善程度优于对照组。 2.4.2 视网膜循环时间与视力的关系 将两组治疗前后视力按照公式logMAR视力=log(1/小数视力)换算成logMAR视力，汇总治疗前后眼底荧光血管造影结果，将70次眼视网膜循环时间结果与70次logMAR视力结果进行直线回归分析，结果发现视网膜循环时间与logMAR视力之间存在显著直线相关关系(r=0.772，P<0.01，见图2)。治疗组治疗后由于其视网膜循环时间显著低于对照组，其logMAR视力亦优于对照组。 表2 治疗组和对照组视网膜循环时间(略) Table 2 Retinal circulation time in the treatment and control groups 图2 视网膜循环时间与LogMAR视力的关系(略) Figure 2 Relationship between retinal circulation time and logMAR 2.4.3 视网膜血管 治疗组治疗前有视网膜毛细血管无灌注区形成者9例(9只眼)，无灌注范围在10个视盘直径(papilla disc, PD)以下6例(6只眼)，10 PD以上3例(3只眼)，其中合并有小动脉闭塞者7例(7只眼);追踪观察视力，除1例(1只眼)视力为0.6以外，其余8例(8只眼)均在0.3以下。治疗组治疗后无灌注区减少，仍有无灌注区者7例(7只眼)，无灌注范围均在10 PD以下，其中合并有小动脉闭塞者1例(1只眼);追踪观察视力，除1例(1只眼)0.3以下外，其余6例(6只眼)均在0.3以上;治疗1个疗程后有新生血管形成者5例(5只眼)。 对照组治疗前有视网膜毛细血管无灌注区形成者10例(10只眼)，无灌注范围在10 PD以下7例(7只眼)，10 PD以上3例(3只眼)，其中合并小动脉闭塞者6例(6只眼);追踪观察视力，除2例(2只眼)0.5以外，其余8例(8只眼)均在0.3以下。对照组治疗后无灌注区减少，仍有无灌注区者8例(8只眼)，无灌注范围在10 PD以下4例(4只眼)，10 PD以上4例(4只眼)，其中合并有小动脉闭塞者6例(6只眼);追踪观察视力，除3例(3只眼)0.3以上外，其余均在0.3以下;治疗1个疗程后均有新生血管形成。 治疗组治疗1个疗程后有侧支循环形成者11例(11只 眼)，其中A V间侧支4例(4只眼)，V V间侧支与A V间侧支并存者5例(5只眼)，缺血型视网膜中央静脉阻塞视盘侧支形成者2例(2只眼)，黄斑与阻塞支之间有引流小静脉者7例(7只眼);对照组治疗1个疗程后有侧支循环形成者6例(6只眼)，其中A V间侧支3例(3只眼)，V V间侧支与A V间侧支并存者3例(3只眼)，黄斑与阻塞支之间有引流小静脉者3例(3只眼)。治疗1个疗程后，经Fisher精确概率法检验，治疗组与对照组侧枝循环形成比率的差异有统计学意义，治疗组优于对照组(P<0.05)。 3 讨论 3.1 目前对视网膜静脉阻塞的认识和研究现状 RVO是眼科典型的血瘀证候，存在眼血液动力障碍、血液流变性异常、血小板聚集及全身微循环障碍等血瘀改变。本病的临床特征就是视网膜的分支或中央静脉阻塞后，使脉中血液运行受阻，溢于脉外，导致眼底出血。在本病的整个治疗过程中都要活血，即使在其出血初期亦应以活血化瘀为主，必要时配合少许凉血止血药，如白茅根、牡丹皮等,9,。活血通脉利水明目法已成为治疗本病行之有效的主要治则。正如唐容川在《血证论》所述:“血积既久，其水乃成”;“水病而累及血，瘀血化水”。《审视瑶函》谓:“物秽当洗，脂膏之釜，不经涤洗，焉能洁净。”RVO患者在临床上除有出血表现外，由于血管阻塞，脉中津液和出血一起外渗，往往伴有视网膜的水肿、渗出，不少患者还伴有黄斑囊样水肿。眼底荧光血管造影时即可见到黄斑区强荧光。其病变过程中始终存在水血夹杂的病机，在病变的中后期又表现为水血互结，因而必须水血同治。因水与血在生理上同源，在病理上互累，因而治疗上主张用活血通脉利水明目法以活其血，利其水，散其瘀，组方散血明目片。 前期的临床观察结果表明，活血药与利水药配合使用，可加快出血的吸收，从而促进病变的早日恢复。患者经活血通脉利水明目法治疗后，其血液流变学指标明显改善，这可以看出活血通脉利水明目法治疗视网膜静脉阻塞的初步疗效。同时活血利水之散血明目片能促进玻璃体积血的吸收，改善眼底的状况，改善全身的血液流变性，降低血液黏滞性和聚集性，降低血小板的活化功能，减轻血管内皮细胞的受损等，从而全面改善患者的血瘀状况，加速积血的清除，提高玻璃体积血患者的视功能,10, 11,。 3.2 活血通脉利水明目法治疗非缺血型视网膜静脉阻塞的疗效分析 3.2.1 视网膜循环时间 视网膜循环时间可以反映视网膜微循环结构(血管管径、血管完整性等因素)以及循环基础(血流动 力、血液黏稠度等因素)的共同影响，当发生循环阻滞或血管破裂现象时，视网膜循环时间延长。白建伟等,12,研究表明，视网膜中央静脉阻塞患者视网膜循环时间与追踪观察视力的关系均呈显著负相关(P<0.01)，说明视网膜循环时间越短，其末梢循环阻滞越轻，视力预后越好，反之越差。 本研究发现治疗组和对照组治疗后视网膜循环时间均显著降低，但治疗组和对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01)，并且随视网膜循环时间的降低，视力明显提高，治疗组治疗后的有用视力显著高于对照组;活血通脉利水明目法可改善患者视网膜微循环结构以及血流动力学，从而使视网膜循环时间降低，挽救患者的有用视力。 眼底荧光血管造影是视网膜静脉阻塞的主要结局指标，而视网膜循环时间又是眼底荧光血管造影的主要参数。视网膜循环时间对于视网膜静脉阻塞的预后以及治疗效果评价的意义，现已逐渐被人们所接受，成为视网膜静脉阻塞疗效的重要指标。本研究采用视网膜循环时间作为主要指标，结果显示活血通脉利水明目法对于视网膜静脉阻塞有较好的疗效。 3.2.2 视网膜血管变化 荧光素眼底血管造影可发现无灌注区、小动脉闭塞、新生血管形成以及侧枝循环建立。如果出现视网膜毛细血管的大面积闭塞，形成视网膜大片无灌注区，可引起视网膜发生新生血管。视网膜新生血管的管壁结构不健全，因而产生血管壁的渗漏、出血以及伴随新生血管而来的纤维组织的增殖，因此产生视网膜水肿、出血以及玻璃体内的纤维增殖条带，以致进一步引起严重的玻璃体积血、牵引性视网膜脱离，最终引起病人完全失明，有时甚至发生新生血管性青光眼,13,。 视网膜血管闭塞和无灌注区形成对预后的预告价值早已被人们所关注，所以早期识别易产生新生血管的高危眼极为重要。本研究治疗组治疗后无灌注区形成由9例(9只眼)下降至7例(7只眼);对照组治疗后无灌注区形成由10例(10只眼)下降至8例(8只眼)。国外已有学者,14,用计算机分析和处理荧光血管造影片图像，将定量无灌注的范围作为视网膜缺血性指标。缺血视网膜相当于10 PD，被认为是产生新生血管的低限值，且无灌注区的百分比与新生血管的发生率之间呈正相关，证明视网膜血管闭塞和无灌注区形成与新生血管的生成有因果关系。本研究治疗组治疗后无灌注区面积均在10 PD之下，最终5例(5只眼)有新生血管形成;对照组治疗后无灌注区形成的眼数虽然减少，但无灌注区面积均在10 PD之上者共4例(4只眼)，最终8例(8只眼)有新生血管形成。视网膜小动脉闭塞是动脉灌注不足的一种表现，反过来又进一步加重视网膜缺血，是影响视功能的又一重要原因。本研究治疗组小动脉闭塞由7例(7 只眼)下降至1例(1只眼)，视力均在0.3以上;对照组小动脉闭塞治疗前后均为6例(6只眼)，视力均在0.3以下。 活血通脉利水明目法可缩小无灌注区面积，减少小动脉闭塞，从而减少视网膜新生血管的发生率，改善预后，从另一个侧面反映了该治疗方法可使闭塞的小动脉再通，能显著改善视网膜缺血缺氧状态，挽救视网膜神经，改善视功能。 多数学者认为侧支循环的建立对恢复视网膜静脉阻塞患者的视功能有重要意义,15,。治疗组治疗后有侧支循环形成者11例(11只眼)，A V间侧支4例(4只眼)，V V间侧支与A V间侧支并存者5例(5只眼);缺血型视网膜中央静脉阻塞视盘侧支形成者2例(2只眼);黄斑与阻塞支之间有引流小静脉者7例(7只眼)。对照组治疗后有侧支循环形成者6例(6只眼)，其中A V间侧支3例(3只眼)，V V间侧支与A V间侧支并存者3例(3只眼);黄斑与阻塞支之间有引流小静脉的患者有3例(3只眼)，而恰恰黄斑与阻塞静脉之间有一支开放小静脉的患者，视力均在0.6以上，此点说明黄斑区血管回流的及时有效调整和保护，是视力恢复的重要因素。 视功能的影响因素主要是黄斑区的视功能，黄斑区功能的恢复仍是视功能恢复的主要方面。活血通脉利水明目法显著提高患者有用视力的原因，可能与有效建立黄斑与阻塞静脉之间的侧枝循环有关。黄斑区侧枝循环建立后，黄斑区缺血缺氧情况得到代偿，保证了黄斑区所受损害降低，对视力的影响减小。 【