化疗药物的分类及不良反应

化疗药物的分类及不良反应 浙江大学医学院附属第二医院 1 / 6 文件编号 制定单位 名 称 页数/总页数 肿瘤内科 化疗药物的分类及不良反应 版本 2012-07-A 1 概述: 1.1 定义:对肿瘤细胞有杀灭作用的的化学药物称为化疗药物，目前国际上临床常用的抗肿瘤 药物约8O余种。 2 分类: 2.1 传统分类法 2.1.1 烷化剂; 2.1.2 抗代谢物; 2.1.3 抗生素; 2.1.4 植物药; 2.1.5 激素和其他(包括铂类、门冬酰胺酶、靶向治疗等) 。 2.2 根据药物作用的分子靶点分 2.2.1 作用于DNA化学结构的药物; 2.2.2 影响核酸合成的药物; 2.2.3 作用于DNA影响DNA转录或抑制DNA依赖RNA聚合酶而抑制RNA合成的药物; 2.2.4 影响蛋白质合成的药物; 2.2.5 其他类型的药物。 2.3 根据细胞周期分 2.3.1 细胞周期特异性药物; 2.3.2 细胞周期费特异性药物。 3 不良反应 3.1 按出现时间分 3.1.1 立即反应:用药后一天内出现的反应，如恶心、呕吐等; 3.1.2 早期反应:用药后几天至几周内发生，如口腔炎、白细胞减少等; 3.1.3 迟发反应:用药后几周至几个月内发生，如心、肺毒性; 3.1.4 晚期反应:用药数月至几年后才发生，如第二个肿瘤、不育症等。 3.2 局部毒副反应:根据化疗药物外渗后对组织的损伤程度，可以将化疗药物分为两类: 3.2.1 发疱性化疗药物 外渗后可以引起局部组织坏死的药物。如阿霉素、阿霉素、柔 红霉素、放线菌素D、丝裂霉素、光辉霉素、氮芥、长春新碱、长春花碱、去甲长春 花碱、长春花碱酰胺、胺苯丫啶、美登素等; 3.2.2 非发疱性化疗药物 浙江大学医学院附属第二医院 2 / 6 文件编号 制定单位 名 称 页数/总页数 肿瘤内科 化疗药物的分类及不良反应 版本 2012-07-A 3.2.2.1 刺激性化疗药物:外渗后可以引起灼伤或轻度炎症而无坏死的药物。如卡 氮芥、氮烯咪胺、足叶乙苷、鬼臼噻吩苷、链脲霉素、丙脒腙等; 3.2.2.2 无明显刺激作用的药物:如环磷酰胺、噻替哌、甲氨蝶呤、博来霉素、氟 脲嘧啶、阿糖胞苷、顺铂、米托蒽醌、门冬酰胺酶等。 3.2.3 临床表现 3.2.3.1 输液过程中患者常表现出肿胀及急性烧灼样痛; 3.2.3.2 外渗液体在注射部位聚集形成硬结，严重者可出现簇疱疹及大水疱，随后 出现溃疡或大斑块，或二者皆有，斑块或溃疡下方常可见广泛组织坏死; 3.2.3.3 溃疡、斑块部位最终出现坚硬的黑色焦痂，焦痂外周的红斑肿胀持续数周; 3.2.3.4 由于皮下组织受累，可出现关节僵硬、活动受限、神经病变及受累部位灼 痛; 3.2.3.5 病理表现 溃疡部位之下可见全层表皮及皮下组织坏死;溃疡外侧有明显 表皮增生、成纤维细胞及内皮细胞有丝分裂多见，为极度反应的表现，多数表 皮细胞发生有丝分裂;炎性反应迹象在新旧损伤中均不常见; 3.2.3.6 “静脉怒张’’反应 这一反应的特征是沿前臂静脉通路方向的绒状皮 疹，注药的局部可以有红斑、水肿、硬结、瘙痒、触痛、浅表的疱疹和水疱。 用药停止48小时内这一反应消退，且无残留组织损伤。据估计阿霉素应用中 3,以上患者出现静脉怒张; 3.2.3.7 延迟的局部反应见于应用丝裂霉素化疗的患者，在日晒后出现皮肤毒性反 应;“回忆反应"见于应用阿霉素、丝裂霉素的患者，比如一侧手臂输药后， 当从对侧手臂再次给药时可在上一次化疗给药部位出现局部损伤。 3.3 胃肠道不良反应 3.3.1 急性恶心、呕吐:指发生于化疗后24小时内的恶心、呕吐。大多数化疗药物所致的 恶心、呕吐于静脉给药1,2小时后开始。此期反应最为严重，因此应针对此期进行 大量的预防治疗; 3.3.2 迟发性恶心、呕吐:指发生在给药后24小时或更长时间的恶心、呕吐，虽然严重性 较急性反应减轻，但可能长时间拖延，影响营养和全身症状; 3.3.3 预期性恶心、呕吐:常见于以往化疗期间呕吐控制不好的患者，属于条件反射，比 如在某些与化疗有关的情况下，如医院的环境、药物的颜色等都可以促发呕吐发作。 3.4 骨髓抑制 3.4.1 化疗后通常先出现白细胞减少，尤其是粒细胞下降;然后出现血小板减少，当血小 99板少于5O×10,L时会有出血的危险，而当血小板低于10×10,L时，容易发生中 枢神经系统、胃肠道以及呼吸道出血;化疗通常不会引起严重贫血，严重骨髓再生 障碍时，易继发感染和出血; 浙江大学医学院附属第二医院 3 / 6 文件编号 制定单位 名 称 页数/总页数 肿瘤内科 化疗药物的分类及不良反应 版本 2012-07-A 3.4.2 导致骨髓抑制的主要药物:卡氮芥、环己亚硝脲、司莫司汀等。 3.5 心脏毒性 3.5.1 轻者可无症状，仅心电图表现为心动过速、非特异性ST-T段改变，ORS电压降低。 窦性心动过速通常是肿瘤患者心脏毒性作用的最早信号; 3.5.2 重则心悸、气短、心前区疼痛、呼吸困难，临床表现如心绞痛，还可以出现心肌炎、 心肌病、心包炎，甚至心力衰竭、心肌梗死; 3.5.3 心电图可以显示各类心律失常，如室上性心动过速、室性或房性期前收缩、心房纤 颤等。因为化疗导致的心血管系统的症状、体征是非特异性的，应该仔细与肿瘤心 肌转移或既往心脏病史加以鉴别; 3.5.4 导致心脏毒性的主要药物:阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌、喜树碱、三尖杉生物碱、 顺铂、5-FU等。 3.6 泌尿系统不良反应 3.6.1 肾脏毒性 3.6.1.1 主要药物:顺铂、光辉霉素、丝裂霉素、柔红霉素、大剂量甲氨蝶呤等均 可导致肾脏毒性。其中尤以顺铂最易引起肾脏毒性，发生率高达28,,36,; 3.6.1.2 主要机制:金属铂离子抑制肾小管刷状缘和侧膜的有机阳离子转运系统， 使得药物及其代谢产物排泄障碍所致; 3.6.1.3 临床表现:尿中出现红细胞、白细胞和颗粒管型，尿素氮、肌酐升高，肌 酐清除率下降，出现肾小管上皮细胞坏死、变性、间质水肿，肾小管明显扩张， 严重时可致肾功能衰竭。 3.6.2 出血性膀胱炎 3.6.2.1 主要药物:喜树碱、环磷酰胺、异环磷酰胺等; 3.6.2.2 临床表现 尿频、尿急、尿痛及血尿，其程度与药物剂量大小有关。 3.6.3 尿酸性肾病 3.6.3.1 发生机制:对化疗敏感的肿瘤如急、慢性白血病、非霍奇金淋巴瘤等，在 联合化疗后，大量肿瘤细胞被迅速破坏，血液中尿酸急骤增加，在肾脏集合管 形成结晶，影响尿液生成; 3.6.3.2 临床表现 少尿或无尿，尿pH值下降，血浆尿素氮及肌酐增高出现尿毒 症。 3.7 肝脏不良反应 3.7.1 主要药物:甲氨蝶呤、环磷酰胺、6-巯鸟嘌呤、门冬酰胺酶、氮芥、苯丁酸氮芥、 柔红霉素、放线菌素、链氮霉素等; 3.7.2 主要机制:化疗药物引起的肝脏反应可以是急性而短暂的肝损害，包括坏死、炎症， 也可是长期用药而引起的慢性肝损伤如纤维化、脂肪变性、肉芽肿形成、嗜酸粒细 浙江大学医学院附属第二医院 4 / 6 文件编号 制定单位 名 称 页数/总页数 肿瘤内科 化疗药物的分类及不良反应 版本 2012-07-A 胞浸润等; 3.7.3 临床表现:乏力、食欲不振、恶心、呕吐、肝脏肿大，血清转氨酶、胆红素升高， 重则出现黄疸甚至性肝萎缩。 3.8 肺毒性 3.8.1 主要药物 3.8.1.1 肺炎,肺纤维化:博来霉素、甲氨蝶呤、丝裂霉素、亚硝脲类、烷化剂以 及长春花碱。大多数病例呈亚急性发病，表现为逐渐出现低热、干咳和呼吸困 难，病情进行性加重。有报道环磷酰胺和卡氮芥停药多年后发生迟发性肺纤维 化; 3.8.1.2 过敏反应 甲氨蝶呤、甲基苄肼、博来霉素等; 3.8.1.3 非心源性肺水肿 氨基蝶呤、阿糖胞苷、异环磷酰胺、环磷酰胺等。 3.8.2 临床表现:疲劳、不适、干咳、呼吸困难，重则哮喘，可伴有发热、胸痛和咯血; 肺底可闻小水泡音和干性哕音，胸片及肺功能检查均可见异常，肺毒性的症状因为 不具典型性，因此要与肺部感染、肿瘤肺内转移(肺内淋巴管播散)、放射性肺炎及 心血管病引起的肺部充血等加以鉴别，过敏反应和非心源性肺水肿往往在治疗开始 几天内出现，且很少引起迟发性肺损伤。高热是过敏反应的一个常见症状。 3.9 神经系统不良反应 3.9.1 阿糖胞苷:可以导致广泛的神经毒性作用，毒性表现与药物的应用及应用剂量 有关。临床表现为小脑毒性、脑病、脊髓毒性等; 3.9.2 左旋门冬酰胺酶 3.9.2.1 脑血管病变:是继发于左旋门冬酰胺酶引起的凝血病，患者出现血栓性中 风、出血性中风、大脑窦血栓等脑血管病变。表现为急性发作的严重头痛、恶 心、呕吐，意识改变;有些患者只出现头痛和轻度神经功能异常; 3.9.2.2 神经、精神病学改变 部分患者可以出现抑郁、妄想、幻觉、定向力障碍、 意识水平的改变等。 3.9.3 甲氨蝶呤 3.9.3.1 急性神经毒性 主要与静脉应用高剂量的甲氨蝶呤有关，主要表现为嗜 睡、意识模糊和癫痫发作。实验研究显示应用甲氨蝶呤后，大鼠脑中出现明显 的代谢变化，应用甲酰四氢叶酸钙可以减轻代谢变化; 3.9.3.2 亚急性毒性:通常于应用甲氨蝶呤数周后发生，暂时性的髓鞘形成障碍被 认为是发生中毒的机制，可以在数周后完全缓解; 3.9.3.3 慢性神经毒性:脑白质病变，患者表现出进行性的认知功能减退及局灶性 神经症状，进一步可以发展为痴呆、昏迷，甚至死亡。此类病变通常是不可逆 的。病理可见广泛凝固性坏死伴随轴突肿胀、脱髓鞘变化，血管病变，尤其是 浙江大学医学院附属第二医院 5 / 6 文件编号 制定单位 名 称 页数/总页数 肿瘤内科 化疗药物的分类及不良反应 版本 2012-07-A 小血管钙化; 3.9.4 长春碱类药物 3.9.4.1 外周神经病变:应用长春新碱的患者中经常会出现，病变的发生与药物累 积剂量有关。临床表现为腱反射消失;感觉运动末梢的多神经病变:痛觉、温 觉的袜套样丢失;运动及振动,本体感觉缺失一般较轻，并在持续治疗的后期 才出现; 3.9.4.2 自主神经病变:一般表现为胃肠动力障碍，如轻者出现便秘，某些严重患 者可以表现为麻痹性肠梗阻、肠穿孔。极少数患者可以出现直立性低血压; 3.9.4.3 脑神经麻痹:长春新碱可以导致眼神经、动眼神经、三叉神经、外展神经、 面神经、听神经和迷走神经在内的脑神经麻痹; 3.9.4.4 中枢神经系统症状:长春碱类导致中枢神经系统症状比较少见。在某些情 况下与长春新碱引起的抗利尿激素过度分泌和低钠血症有关，其原因尚不清 。 楚 3.9.5 顺铂 3.9.5.1 外周神经病变:病变主要涉及大的感觉纤维，主要介导振动觉和本体感 觉，将导致腱反射的缺失，其严重程度与剂量有关;在同等剂量下，连续化疗 毒性大于短期化疗者;持续接受顺铂化疗的患者可能出现严重的共济失调，常 表现出活动能力的下降，部分是可逆性损伤; 3.9.5.2 神经病理学 显示大的感觉纤维出现轴突肿胀及髓鞘剥脱，严重者甚至出 现轴突缺失;在脊髓只累及其背侧神经元轴突，与振动及本体感觉缺失有关; 外周神经和脊神经节中铂浓度是大脑中的20倍，因此铂类较少累及中枢神经 系统; 3.9.5.3 其他神经毒性 3.9.5.3.1 视神经病变:视觉缺失、视盘苍白; 3.9.5.3.2 癫痫和皮层盲:可能于重金属中毒有关; 23.9.5.3.3 耳毒性:呈现剂量依赖性，患者接受超过200mg,m的顺铂治疗将有 听力丧失的危险，甚至是永久性的，一般为双侧对称性改变。病理学研 究发现耳蜗内存在广泛的外层毛细胞缺失，但对内层毛细胞影响较少。 3.9.6 环磷酰胺、异环磷酰胺 3.9.6.1 环磷酰胺:代谢性脑病以及癫痫发作，引起严重的低钠血症、昏迷和癫痫; 3.9.6.2 异环磷酰胺有报道称神经毒性发生率为5,,20, 3.9.6.2.1 脑病是最常见的临床表现，病变可以发生在用药数小时后，早期表 现为意识模糊、幻觉、失语;昏迷一般进展很快，有些患者表现为癫痫 发作或肌阵挛，伴有间歇性肢端麻木。脑电图可表现异常。多数患者在 浙江大学医学院附属第二医院 6 / 6 文件编号 制定单位 名 称 页数/总页数 肿瘤内科 化疗药物的分类及不良反应 版本 2012-07-A 3.9.6.2.2 停止治疗后数天可以自行恢复; 3.9.6.2.3 锥体外系症状:如舞蹈手足徐动症、睑痉挛以及角弓反张等。 3.9.7 紫杉醇 3.9.7.1 泰素通过与微管蛋白结合，促进并稳定微管的形成，从而抑制肿瘤生长。 目前随着集落刺激因子的应用，其外周神经毒性已成为剂量限制性毒性，发生 率约为62,，严重神经症状发生率为4,。主要影响较细的感觉纤维(痛觉、 温度觉)，表现为麻木及感觉异常。实验室研究证明局部应用泰素导致该部位 微管的堆积及转运障碍，阻碍神经损伤的再生，神经因子的治疗可明显降低泰 素的神经毒性。 3.10 其他不良反应 3.10.1 过敏性反应:包括支气管痉挛、喘鸣、瘙痒、皮疹、面色潮红、血管水肿、肢 体痛、焦急不安、低血压。PTX在国内过敏反应发生率为11,,20,，多数为 工型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的反应 都发生在用药后最初10分钟内，严重反应常发生在用PTX后2,3分钟内; 3.10.2 皮肤毒性及脱发:肿瘤化疗药物可以造成多种常见皮肤反应，如皮肤瘙痒、荨 麻疹、血管神经性水肿、指趾甲变脆等。还可引起一些特异性皮肤病变，如博来霉 素导致的皮肤硬化性改变等; 3.10.3 其他毒副反应:除了上述毒性以外，化疗药还有其他毒性，如生殖系统毒性， 抑制免疫系统功能，若干年后还可继发第二个肿瘤。 4 参考文献:郑守华，李秋洁.临床肿瘤护理学[M].北京:.人民卫生出版社，2008年第1版