前列腺不典型小腺泡增生

前列腺不典型小腺泡增生 临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2007Dec;23(6)?717? 前列腺不典型小腺泡增生 马小兵’,畅继武 关键词:前列腺增生;腺泡增生;前列腺癌;病理学 中图分类号:R737.25文献标识码:A 文章编号:1001—7399(2007)06—0717—04 前列腺癌占男性恶性肿瘤的第2位,在发达国家,前列 腺癌占全部恶性肿瘤的19%,在发展中国家为5.3%….前 列腺穿刺活检是发现和确诊前列腺癌的重要手段,但穿刺标 本中经常会遇到少量不典型腺泡,疑似癌却又不能确定为 癌,这便是前列腺不典型小腺泡增生(atypicalsmallacinar proliferation,ASAP).现将ASAP形态特征,诊断,发病 率,临床意义以及对发现前列腺癌的预测价值等作一综述. 1ASAP的病理特征及应用现状 ASAP也称不典型腺体(atypia/atypicalglands),是由 Bostwick等于1993年首次提出的一个描述不典型腺样前 列腺增生的诊断术语.4年后这一诊断的临床意义得到首 次阐述. ASAP为不典型腺泡病变,表现为排列紧密的灶性增生 的小腺泡集落.这些小腺泡被覆一层几近透明的分泌细胞 上皮,而基底细胞呈断片状或消失(可经3413E12免疫组化 证实).组织特点为:?有限数量的腺体;?极少腺体出现 细胞不典型性,包括核增大,核仁增大;?组织异型:缺乏核 异型的小腺泡杂乱无章地排列;?腔内可见蓝色黏液,结晶 体或粉红色蛋白样分泌物J.这些腺泡的结构形态和/或细 胞形态类似于分化较好的前列腺癌,但数量太少,只是怀疑 为癌但不能明确诊断.不足以诊断为癌而做出ASAP这一 诊断主要见于两种情况:?质的方面,缺乏足够的前列腺 癌细胞和组织结构特点.例如一个病灶可能包括12个腺 泡,腺泡缺乏基底细胞层,呈浸润性生长,但细胞形态和组织 结构上尚未达到癌的诊断标准(如缺少明显的核仁和明显 的核增大);?量的方面,包含的腺泡数量太少,腺泡的细胞 和组织结构方面已经达到癌的诊断标准,但病灶的大小是其 主要限制(如1,3个腺泡). ASAP不是一个特定的诊断,而是许多疑似癌而不是确 收稿Et期:2007—07—20修回Et期:2007—11—05 作者单位:华北煤炭医学院基础医学部病理学教研室,唐山 063000 天津医科大学天津市泌尿外科研究所,天津300211 作者简介:马小兵,男,讲师,博士.Tel:(0315)3725740,E-mail:max- iaobing001@126.tom 畅继武,男,教授,博士生导师.主要从事泌尿病理和肿瘤 免疫研究 定诊断的不典型性病变的集合,这其中既包含类似恶性腺体 增生的良性病变,如基底细胞增生,腺病,良性拥挤的腺体和 反应性不典型”,也包括了一部分小灶性癌(例如不典型病 灶位于穿刺组织条的边缘或尖端,无法判断是否在良性腺体 之间浸润.在这种情况下,如果腺体没有明显的细胞和组织 结构的异型性,便不能确定诊断为癌),这些病灶具有癌的部 分(而非全部)特征,故不能确定为癌. Bostwick等了导致做出ASAP诊断的因素如下: ?病灶小:病灶中腺泡数目少(总是少于24个腺泡);病灶 体积小,平均直径0.4mm;病灶位于活检标本的尖端或边 缘;深切时病灶消失.?形态学上的不一致:腺泡扭曲,看似 萎缩;缺乏明确的癌的特征(没有足够的核增大或核仁增 大);丛状生长,类似于良性病变,比如不典型腺瘤样增生;泡 沫状胞质,类似于泡沫样腺癌.?免疫组化的不一致性:局 灶性高分子量角蛋白阳性;局灶性p63阳性;一甲基酰基辅 酶A消旋酶(0【一Methyl—CoAracemase,AMACR)阴性.?混 淆因素:组织学上的人为假象,如切片过厚,核染色过深;以 切线方向切过临近高级别上皮内瘤(prostaticintraepithelial neoplasia,PIN);由于炎症或其它原因导致组织结构或细胞 形态的改变. 最近对全球64位泌尿生殖系病理学家的问卷调查显 示,45%的被调查者在病理中使用”不典型腺体”或”不 典型腺体,疑似癌”,42%使用”不典型小腺泡增生”,另有 41%在报道中将ASAP进一步分级,34%在报告中附加一个 意见,建议重复活检J.泌尿科医生对于不典型腺体这一诊 断尚缺乏足够的重视,仅有63%的患者得以重复活检,无疑 那些没有进行重复活检的患者就有漏诊前列腺癌的可能. 尽管血清PSA检查与重复活检之间有一定的相关,但即使 PSA<4g/L的患者,重复活检仍有33%的患者能发现前列 腺癌,所以,专家建议,诊断为不典型腺体的患者,不论PSA 水平如何,均应进行重复活检.目前在对前列腺穿刺标 本做形态学诊断时,ASAP作为独立的一个类型被描述(前 列腺癌,ASAP,HGPIN,炎症,良性前列腺组织)…. Montironi等…认为当3个以下不典型腺泡存在时,尽 量不做前列腺癌的诊断,除非腺体有明显的细胞间变,与临 近的良性腺上皮形成鲜明的对比.另外还需要排除干扰因 素,如病灶附近的炎症,精囊和射精管上皮等. Bostwick等提出,支持前列腺癌诊断的其他证据,如 患者的年龄,血清PSA浓度,高分子量细胞角蛋白,p63,AM— ACR的表达,均不能代替常规HE切片观察.作为病理医 师,在对小标本做出ASAP或前列腺癌的诊断之前,需要回 答以下三个问题:?假如随后的前列腺根治术标本病理检 ? 718?临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2007Dec;23(6) 查是阴性结果,你是否还能对自己的诊断绝对自信??其 他病理医师是否同意癌的诊断??仅基于本次活检结果, 你能否确定前列腺癌的诊断?假如对上述问题中任何一个 的回答是”否”,那么专家建议用更为保守的诊断——AsAP. 在这种情况下,ASAP是一个正确合理的诊断,即明智又能为 临床医生提供最大限度的信息. 2ASAP与前列腺微小癌鉴别指标 ASAP与前列腺微小癌(minimalvolumeprostaticadeno— carcinoma,癌占活检组织总量的5%以下)之间的鉴别标准 中,腺泡数目和病灶大小是最主要的一条,ASAP腺泡的数目 是癌腺泡数目的2/3(11,17),ASAP病灶比癌性病灶小一半 (0.4mm,0.8mm).核增大,明显的核仁,核分裂象,腔内蓝 色黏液及并存PIN等形态特征在前列腺微小癌中更明显,但 核深染及中一重度萎缩在ASAP比癌中更为常见(分别为 44%,9%和59%,35%).100%前列腺微小癌呈浸润性生 长,但浸润性的生长方式也存在于75%的ASAP病例中.嗜 酸性颗粒性分泌物与类晶体在两者无明显差异. 有人按恶性潜能将ASAP由轻到重分为3个层次: ASAPB(favorbenign),ASAPS(uncertain),ASAPH(favorcar- cinoma).ASAPB表示非典型小腺泡增生,怀疑但不能诊断 为癌,倾向于良性(atypicalsmallacinarproliferationsuspicious forbutnotdiagnosticofmalignancy,favorbenign),适用于不大 考虑为癌但也不能绝对排除这种可能的病例;ASAPS表示 非典型小腺泡增生,怀疑但不能诊断为癌(atypicalsmallaci— natproliferationsuspiciousforbutnotdiagnosticofmalignan— cy),属于中间状态;ASAPH表示非典型小腺泡增生,高度怀 疑但不能诊断为癌(atypicalsmallacinarproliferationhighly suspiciousforbutnotdiagnosticofmalignancy)适用于几乎可 以肯定为癌,但确定诊断尚显不足的病例.从ASAPB到 ASAPH,浸润性生长,核增大的程度,突出的核仁,并存PIN 比率逐步升高,而萎缩则逐渐较少.多因素分析显示, ASAP的这种分类对重复活检中发现癌的几率并无影 响”j.因此,目前还没有将ASAP分类推荐用于随访. 3ASAP的发病率及对发生肿瘤的预测意义 最近Epstein等报道ASAP发病率占穿刺活检标本的 4.4%(0.7%,23.4%),40%的病例在随后的活检复查中确 诊为癌,这个比例高于HGPIN.Halushka等对332例 3413E12免疫组化阴性的ASAP患者间隔平均79天后重复 活检,其中142例(43%)被诊断为前列腺癌.Mallen等复检 了64例ASAP患者,结果27例(42%)确诊为癌.与没有发 现癌的另37例患者,在PSA浓度上没有差异.病理和临 床结果对于预测不典型病变患者复检发生肿瘤的几率无意 义.故专家建议,所有不典型病变患者在3,6个月内均需 重复穿刺,重复穿刺必须增加不典型病变部位,临近的同侧 和对侧的取样针数. 约16%,31%的ASAP活检标本中有PIN共存”. Schlesinger等…对204例PIN,78例ASAP以及两者并存病 例54例进行了活检复查(距初次诊断的间隔时间从1周, l4个月不等),结果显示PIN合并ASAP活检复查确诊为癌 的机率是33%,略低于孤立的ASAP(37%)但高于孤立的 PIN(23%).但也有研究报道13],PIN合并ASAP活检复查 确诊为癌的几率(58%),明显高于孤立的ASAP(35%). 尽管报道对ASAP病例复检发现癌的比例高达29%, 75%(平均43%),但一些临床医生并没有意识到这种危险 性.调查显示,尽管98%的泌尿科医生对初次活检病理报 告为ASAP的患者进行重复活检,但只有29%的人认为 ASAP比高级别PIN更值得警惕.所以WHO建议对非 典型活检标本用”疑似癌”或”高度疑似癌”来标明,从而取 代不加注释的ASAP.最近有报道证实,ASAP与PIN相 比,随后活检复查在同一部位或同侧发现癌的机率无明显差 异,但初次诊断ASAP的标本,随后活检在其他部位发现癌 的可能性远大于PIN(51%,22%).故专家建议,对 ASAP重复活检时,应至少从6点穿刺,其中3点在初次发现 ASAP的部位,2点在其临近部位,1点在其它部位. 最近Schoenfield等对100例直肠指检异常和(或)血 清PSA>2.5L的患者(年龄4l,80岁,中位数63岁;血 清PSA浓度1.5—67.0L,中位数4.9s/L)进行了24 针穿刺活检,发现5例ASAP,其中3例合并HGPIN存在. 发病率远远小于HGPIN(51例).对23例(9例HGPIN,4例 ASAP,10例BPT)进行了活检复查(间隔4,36个月,中位数 13个月),4例第一次诊断为ASAP的病例中,1例在重复活 检中发现癌,1例仍为ASAP,2例为BPT(良性前列腺组织); 9例HGPIN中,重复活检发现癌3例.ASAP和HGPIN复检 发现癌的几率无统计学差异. Mancuso等”对1632例活检标本进行了回顾分析,6l 例ASAP中的3l例进行了重复活检,其中l7例发现癌(13 例在第二次活检中发现,3例发现于第三次活检中,另外1 例在其它机构得以确诊),几率为55%.Gleason评分从6分 一 9分不等(3+3=6分者3例;3+4=7分者6例;4+3=7 分者6例;4+4=8分者1例;4+5=9分者1例).石怀银 等对11例诊断为ASAP的病例进行了复检,常规HE染 色辅以免疫组化(3413E12,063和p504s),其中4例被确定 为前列腺癌,占36%.这4例第一次穿刺活检时均表现为 较少的腺泡(3个以下),但细胞异型性比较明确,多数可见 相对明显的核仁,而且免疫组织化学P504S阳性,3413E12 和063阴性.Flury等对3413E12表达阴性的8例ASAP 进行了AMACR检测,5例为阳性表达,其中2例被确诊为 癌. ASAP作为一个病理诊断曾经倍受争议,原因在于它不 是一个独立的诊断实体,而是包含了许多不同性质的病变. ASAP不仅仅包含小腺泡,也含有大小与正常腺体相似的腺 泡,病理学家之间对ASAP诊断的一致性只有80%左右. 另外正因为ASAP重复活检发现癌的几率很高,有人担心 ASAP这一名称不能充分表明这种病变的严重性,不能引起 临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2007Dec;23(6)?719? 泌尿科医生和患者足够的重视.尽管如此,越来越多的病理 医生和临床医生逐步了解和熟悉了ASAP,认识到对其进行 活检复查的必要性.这一病变对发现前列腺癌的预测意义 也得到了诸多临床医生,尤其是泌尿科医生的重视. 4免疫组化用于辅助诊断 基底细胞层的消失是前列腺癌的一个重要特征,而在常 规HE切片上,基底细胞往往是不明显的,故基底细胞分子 标志——高分子量角蛋白和p63被常规用于良性腺体和癌 性腺体的鉴别诊断上.假如不典型病灶高分子量角蛋白和 p63免疫组化阳性,可排除癌的诊断.但反过来,基底细胞 标志阴性本身却不一定足以诊断为癌,因为技术问题,包括 手术本身对组织的影响(如经尿道切除引起的烧灼),不适 当的标本固定,抗原修复等都会造成一定程度的假阴性. 只有当临近良性腺体为阳性表达时,不典型腺体基底细胞分 子标志的阴性染色才支持癌的诊断. AMACR作为前列腺癌特异性标志物在前列腺癌表达率 为82%,100%,但AMACR特异性不高,也可表达于良 性前列腺增生,非典型腺瘤样增生和萎缩的腺体,尤其是高 级别PIN.所以AMACR免疫组化通常结合形态学特点和基 底细胞标志物来确定前列腺癌的诊断.用AMACR免疫组 化染色将大约10%的不典型腺泡确定为癌,AMACR与 34~E12联合应用可将76%的病例确诊为癌,而AMACR 与p63联合应用解决了87%的病例诊断问题. 参考文献: [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] ParkinDM,BrayF,FerlayJ,etO1.Globalcancerstatistics, 2002[J].CACancerJClin,2005,55(2):74—108. HalushkaMK,KahaneH,EpsteinJI.Negative34betaE12stai— ninginasmallfocusofatypicalglandsonprostateneedlebiopsy: afoHow—upstudyof332casL~[J].HumPathol,2004,35(1):43 — 46. BostwickDG,SrigleyJ,GrignonD,eta1.Atypicaladenomatous hyperplasiaoftheprostate:morphologiccriteriaforitsdistinction fromwell—differentiatedcarcinoma[J].HumPathol,1993,24 (8):819—832. IczkowskiKA,MacLennanGT,BostwickDG.Atypicalsmall acinarproliferationsuspiciousformalignancyinprostateneedlebi— opsies:clinicalsignificancein33cases[J].AmJSurgPathol, 1997,21(12):1489—1495. 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