卒中后的神经内分泌功能失调

卒中后的神经内分泌功能失调 国外医学脯血管疾病分册2004年10月第12卷第10期 卒中后的神经内分泌功能失调 孔敏沈卫东 摘要卒中后患者可出现多种内分泌功能异常.研究证实,这些内分泌功能异常可直 接造成神经细 胞死亡,血管痉挛和脑水肿等,可能会加重神经功能缺损,影响卒中患者的预后:文 章综述了下丘脑 一 垂体一肾上腺轴激素,性激素,转化生长因子一Bl,可溶性细胞问黏附分子一1,精 氨酸血管加压素,瘦 素和内皮素等因素在卒中患者病理改变中的作用及其机制 关键词卒中;下丘脑一垂体一肾上腺轴;性激素;转化生长L大j子一B1;细胞问黏 附分子一1;精氨酸血管 加压素;瘦素;内皮素 NeuroendocrineDysfunctionafterStroke KongMin,ShenWeidong XuguangHospital,ShanghaiUniversofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200021, China Al'I'RACI'ManyendocrineabnormalitiesCanbefoundinpatientswiths~oke.Theseab— normalitiesCandirectlyresultinneuronalcelldeath,vasospasmandbrainedema.ThisCan aggravateneurologicalimpairmentandinfluencetheprognosisinthepatientswithstroke. Thisarticlereviewstheeffectandmechanismsofthepathologicalchangesinpatientswith s~oke,suchashypothalamic— pituitaryadrenalaxis,sexhormones,transforminggrowthfac— tor一[31,solubleintercellularadhesionmolecule一 1,argininevasopressin,leptinandendothelins, etc. KEYW0lRDSstroke?hypothalamic—pituitaryadrenalaxis?sexhormone? transforming growthfactor一[31?interceUularadhesbnmolecule一 1?argininevasopressin?leptin?endo— thelinS 卒中后患者可出现多种内分泌功能异常.研究 证实,这些内分泌功能异常可直接造成神经细胞死 亡,血管痉挛和脑水肿等,可能会加重神经功能缺 损,影响卒中患者的预后. 1下丘脑一垂体一肾上腺轴激素(hypothalamic- pituitaryadrenalaxis,HPAA) 脑梗死时,下丘脑一垂体一肾上腺轴激素分泌 失衡,血中某些激素的含量明显增加并呈现昼夜节 律的变化,致使病情进展,现为运动,认知和行为 功能失常.卒中患者的皮质醇和B一内啡肽的分泌 可出现异常.皮质醇水平增高与卒中后抑郁有 关,.海马对缺血非常敏感.动物实验发现,海马 损伤可导致学习记忆功能减退.糖皮质激素能进一 步加重缺血造成的海马损害,从而引起认知功能障 碍.糖皮质激素还可通过影响糖类代谢和免疫系统 引发更多并发症j.临床试验发现,卒中后第1天 作者单位:200021上海中医药大学附属曙光医院 ? 757? ? 综述? 皮质醇水平与健康人群无明显差异,但有认知功能 障碍者较无认知功能障碍者显着增高.这提示,皮 质醇增高与认知功能障碍有关.而皮质醇浓度的过 高或过低均与卒中后病死率的增高有关.IL-6 水平与卒中后l,7d偏瘫的严重度和第7天时的 简易智能状态量表(MMSE)评分呈正相关'.卒 中后血中IL-6增高,而IL-6的浓度与皮质醇浓度相 关,晨间IL-6的水平可以预示晚问皮质醇水平.大 脯通过IL-6的释放而调节下丘脑一垂体一肾上腺 轴一. 2性激素 流行病学研究发现,女性绝经前脑梗死的发病 率显着低于男性.绝经后女性发病率急剧增高,并 在短期内达到与男性相近的水平.这提示,性激素 水平的变化与缺血性脑血管病有一定联系.男性急 性脑梗死患者雌二醇水平增高,而女性患者则以雌 二醇水平降低为主.男女性急性脑梗死患者抗凝血 酶一?(AT一111)水平均较对照组明显降低,纤维蛋白 ? 758? 原较对照组增高.这提示,不同性别的急性脑梗死 患者存在不同的性激素失衡.实验,雌二醇 可抑制Ca2内流而保护神经元,并可使梗死体积缩 小,缺血性脑损伤减轻,而睾酮则可使缺血性脑损伤 加重.Ng等发现,男性雄性激素可增加巨 噬细胞内动脉粥样硬化相关基因的表达,而女性雄 性激素不引起这一变化,这或许是男性易患动脉粥 样硬化,引发脑血管疾病的性别因素.雌二醇可防 止血管内皮损伤和功能异常,抑制平滑肌的增生和 位移,并抑制动脉壁胶原合成.雌二醇通过直接 抑制N一甲基一D天门冬氨酸受体,起到保护神经组 织免受兴奋性氨基酸神经毒性的作用".Collins 等报道,绝经后妇女应用内源性雌激素比未用者 心血管病的病死率降低30%,50%,而脑血管病的 病死率也降低50%,这可能与绝经后卵巢功能丧 失,内源性雌激素减少有关.雌二醇可通过改善血 管舒张能力对缺血神经元起保护作用,并可增加神 经元型一氧化氮合酶的表达和活性,".应激反应 与促肾上腺皮质激素分泌密切相关,刺激越强,促肾 上腺皮质激素分泌增加越显着,而且持续时间也越 长.动物实验表明,损伤后3,4min血中促肾上腺 皮质激素水平可增高4,5倍,10min血浆皮质醇水 平可增高8,10倍?.体内性激素失衡不仅可引 起脂质代谢紊乱,而且还可引起糖代谢异常和纤溶 障碍,促发脑梗死?.雌激素疗法可减少细胞因子 的产生,减轻炎症反应.短暂性脑缺血后核因子一KB 被激活,而后者可引起卒中后炎症反应.雌激素疗 法可通过削弱核因子一.cB的活性减轻炎症反应. 3转化生长因子?阻(TGF?阻)和可溶性细胞间 黏附分子?1(slCAM?1) 新近的研究发现,TGF一[31与中枢神经系统疾 病关系密切,它对神经系统的损伤有较好的保护作 用.缺血组织TGF—Bl表达的增加可能是缺血 缺氧诱导神经细胞和胶质细胞应激所致.缺血区 TGF一[31的增加可能有如下作用:(1)促进血管生 成.TGF—B1作为强效的血管生成调节因子,可激 活缺血半暗带的内皮细胞,促进微血管形成.(2) 神经保护作用.TGF一[31通过增加bcl-2产物,降低 Ca2浓度,保护神经细胞免遭谷氨酸细胞毒性作用 和氧化反应,使缺血半暗带的神经元得以存活,促进 组织修复].研究还表明,小胶质细胞分泌的 TGF一[31可抑制星形细胞反应性,从而减轻胶质疤 痕形成.更为重要的是,其可通过自身分泌作用抑 制自身免疫应答,调节活化反应的程度,控制炎症反 应的水平和持续时间.TGF一[31是一种调节细胞 CerebrovascDisForeignMedSci,Octoberi52oo4一I,0l】2No10 生长和分化的多肽,其主要生物学作用涉及两个方 面一是免疫抑制功能,抑制T细胞,B细胞和自然 杀伤细胞的活性;二是促炎,能促进免疫介导的炎症 反应引起的组织损伤.实验研究证实,TGF一[31在 卒中患者中的减少反映了卒中后细胞因子网络的一 种促炎症状态,这可能提示这种细胞因子在炎症环 境中过多地被利用或聚积在炎症组织中.sICAM一1 与脑缺血后的再灌注损伤有密切联系'.Hess 等翌研究发现,脑血管内皮细胞缺氧后再供氧可增 加其sICAM一1的表达,抗自由基物质乙酰半胱氨酸 可阻止ICAM一1的表达,提示ICAM一1上调与自由基 产生有关.脑出血患者外周血TGF一[31的水平明显 低于对照组(P<0.01),而sICAM一1水平明显高于 对照组(P<0.01);TGF一[31具有保护脑组织作用, 卒中后TGF一[31水平降低可加重脑损伤;sICAM一1 是一种损伤性炎症因子,卒中患者sICAM一1水平增 高具有损伤作用. 4精氨酸血管加压素(AVP) AVP是下丘脑的视上核和室旁核分泌的,其主 要的生理功能是维持水和电解质平衡,调节微循 环'.其在下丘脑的分泌改变可影响脑损伤的 严重程度和预后.国外学者研究24h血浆AVP时 发现,初次卒中患者的AVP水平明显高于正常人, 且其水平与神经功能缺损程度成正比.其损伤 机制可能与下丘脑前部损伤,颅内压升高和神经递 质的调节有关.缺血性卒中时,AVP增高可进一步 导致梗死灶周围血管收缩,导致局部血流进一步下 降.动物实验发现,AVP缺陷鼠缺血性卒中后水肿 明显减轻. 5瘦素 瘦素是由脂细胞分泌的,是肥胖基因的产物,对 体质量的调节起着至关重要的作用.其分泌受细胞 因子,尤其是TNF一和糖皮质激素的调节.但其与 卒中相关性的报道较少.最近的研究发现,卒中患 者血中瘦素水平明显升高,且是预测脑出血的重要 指标,但对将来是否发生脑缺血没有参考意义一. 脑缺血和脑出血后瘦素水平均明显增高一一.卒中 后瘦素浓度可增高81%,且卒中1周后,50%的患 者瘦素呈现为夜间非节律性分泌,卒中后的最初前 2dTNF一水平与这种分泌节律紊乱有关.瘦素 增高是胰岛素抵抗综合征的一部分,胰岛素抵抗与 动脉粥样硬化性血栓栓塞有关,但与心源性栓塞和 腔隙性梗死无相关性.何静等用放射免疫分 析法测定183例急性脑血管病患者血清瘦素水平发 现,脑出血患者血清瘦素水平明显增高,且男性脑梗 国外医学脑血管疾病分册2004年l0月第l2卷第l0期 死患者血清瘦素水平也增高,并与血清高密度脂蛋 白胆固醇水平呈负相关,与血清胰岛素水平呈正相 关,提示瘦素加重了脂代谢的紊乱,是卒中的危险因 素.动物实验证明,瘦素可增加肾脏,棕色脂肪组织 和肾上腺组织的交感神经活动,正常大鼠静脉或脑 室内给予瘦素可引起动脉血压持续性增高北.最 新的研究发现,瘦素增高和日间分泌的不规律性伴 随着皮质醇日问分泌的不规律性而出珊.越来 越多的证据表明,瘦素在神经内分泌调节(包括下 丘脑一垂体一肾上腺轴)方面起重要作用33,34~,因 而被认为是观察脑缺血转归的主要指标,也是卒中 后内分泌失调的指标.瘦素还可控制高血压,其通 过NO依赖机制可以增加红细胞膜的流动性,改善 红细胞黏性.Tsuda等用电子顺磁共振(EPR)研 究发现,瘦素在高血压时红细胞的血液流变学和微 循环调节中起关键作用.瘦素可通过改善微循环降 低血压,从而预防脑血管病. 6内皮素(ET) ET是一种具有强烈血管收缩效应的多肽,对控 制血压和局部血流有重要作用'..研究表明,ET 参与了脑缺血和脑水肿的病理生理学过程,可增加 脑组织内水,钠含量,促进缺血性脑水肿的发生和发 展_3.ET还可能直接影响神经元或胶质细胞而促 使卒中的发生.ET可能通过刺激兴奋性氨基酸 的释放间接促进缺血性神经元损伤.许多研究人员 观察了急性脑缺血后和脑出血时ET水平的变化, 结果均显示血液和脑脊液中ET水平增高,且随缺 血时间的延长而递增,出血者则以丘脑,壳核,原发 或继发脑室出血最为突出,桥脑和小脑次之.检 测急性缺血性卒中患者血浆ET-1发现,卒中24h 内ET.1增高最为显着,并与神经功能缺损程度呈正 相关.但是,也有学者经过大样本临床观察得出相 反的结论,认为卒中后ET.1水平并无变化.得 出相反结论的原因可能与观察的时间不同有关.卒 中发病24h后ET.1水平增高,但之后可能降至正 常水平.腔隙性梗死与皮质梗死患者血浆ET-1无 明显差异,说明这一现象也可能是全身血管内皮细 胞对急性脑梗死的应激反应.ET-1可引起侧支血 管收缩,使梗死区血流进一步下降.ET还可能参与 了动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的血管痉挛和缺血性 损伤.蛛网膜下腔出血患者血浆ET浓度在第1天 时比对照组高5倍,在第3,7天时高2.5倍. 内皮素通过ET.A和ET-B这2种受体起作用.与 ET.A作用后可使血管收缩时间延长,阻断这种作用 后,卒中患者脑血流增加,脑缺血损伤体积缩小.沙 ? 759? 土鼠全脑缺血后使用ET-A拮抗剂B.610,可使神 经功能缺损程度明显减轻(P<0.05).局部微循环 较前明显改善,拮抗剂减轻了毛细血管后微静脉内 皮与白细胞之间的相互作用,尤其是滚动的白细胞 数量明显减少.大鼠脑损伤后,急性期和恢复期 ET-BmRNA表达水平无明显变化,但注射ET.B拮 抗剂BQ-788后脑血流反而进一步下降,脑缺血体 积扩大.因此,在治疗卒中时建议使用ET-A拮抗 剂而不使用ET—A和ET-B混合性拮抗剂. 参考文献 lRolandiE,GandolfoC,FranceschiniReta1.Twenty—four—hourB— endorphinsecretorypatterninAlzhehner'sdisease.Neuropsychobi- o1ogy.1992.25:l88一l92. 2AstromM.OlssonT.AsplundkDifferentlhkageofdepressionto hypercortisolismearlyversuslateafterstroke.A3一year1ongitudinal study.Stroke.1993.24:52—57. 3AuerRN.JensenML.whishawIO.Neurobehavioraldeficitdueto ischemicbraindamagelknitedtohaIfoftheCAIsectorofthehip— pocampus.JNeuroscl989.9:l64l—l647. 4MarklundN,PekonenM,NilssonTKeta1.Lowandhighcirculat— ingco~isollevelspredictmortalityandcognitivedysfunctionearly afterstroke.JInternMed.2004.256:l5—21. 5JohanssonAAhrenB.NasmanB.eta1.Cortisolaxisabnormaies earlyafterstroke--relationshi0stocytokinesandleptin.JIntern Med.2000.247:l79一l87. 6Szczud八DziedzicT,BartusS,eta1.Seruminterleukin-6predicts cortisolreleaseinacutestrokepatients.JEndocrmolInvest.2Oo4. 27:37—41. 7唐晓梅,刘力.急性脑梗死患者血清性激素水平及凝血指标的 观察.』临床神经病学杂志,2003,l6:22—24. 8ShiJ,PanickarKS.YangS}Leta1.Estrogenattenuatesover—expres— sionof13一amyloidprecursorproteinmessagel"RNAinananimal modeloffocalischemia.BrainRes.1998.8l0:87—92. 9HawkT,ZlaangYQ,RajakumarG,eta1.Testosteroneincreasesand estradioldecreasesmiddlecerebralarteryocclusionlesionsizein malerats.BrdinRes.1998.796:296—298. 10chenJ.AdachiN.Liul('eta1.Theeffectsofl7B—estradiolonis— chemia—inducedneuronaldamageinthegerbilhippocampus.Neuro— scce.1998.87:8l7—822. 1lNgMK,Quin~nCM.McCrohonJ八eta1.Androgensup—regulate atherosclerosis—relatedgenesinmacrophagesfrommalesbutnotfe- males:molecularinsightsintogenderdrencesinatherosclerosis. 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