溶血性贫血

溶血性贫血     (一)镰状细胞贫血     因p珠蛋白链第6位谷氨酸被缬氨酸替代所致，又称血红蛋白s(HbS)病。本病主 要见于黑人。HbS在缺氧情况下分子间相互作用，成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红 细胞扭曲成镰状细胞(镰变)。这类细胞变形性差，在微循环内易被淤滞而破坏，发生 HA。患者出生后3～4个月即有黄疽、贫血及肝、脾大，发育较差。因镰状细胞阻塞微循 环而引起的脏器功能障碍，可表现为腹痛、气急、肾区痛和血尿。患者常因再障危象、贫 血加重，并发感染而死亡。体外重亚硫酸钠镰变试验时可见大量镰状红细胞，有助于诊 断。杂合子红细胞内HbS浓度较低，除在缺氧情况下一般不发生镰变和贫血，临床无症 状或偶有血尿、脾梗死等表现。本病无特殊治疗，宜预防感染和防止缺氧。溶血发作时可 予供氧、补液和输血等。     (二)不稳定血红蛋白病     约有120余种，但发病率低。不稳定血红蛋白的a或p珠蛋白肽链与血红素紧密结合 的氨基酸发生替代或缺失，使之易受氧化而丢失血红素，结果珠蛋白链在细胞内发生沉 淀，形成海因小体。患者海因小体生成试验阳性，异丙醇试验及热变性试验阳性。应与红 细胞(2,6PI)缺乏症及其他血红蛋白病鉴别。控制感染和避免服用磺胺类及其他氧化药物， 可防止病情加重。脾切除可使红细胞寿命延长，溶血减轻，但对重型患者可能无效。     (三)血红蛋白M(HbM)病     HbM共发现5种，其中4种的a或B肽链中的近端或远端组氨酸由酪氨酸替代。本 病的发病率很低，仅发现杂合子。患者可有发绀，高铁血红蛋白增高，但一般不超过 30％。溶血多不明显，红细胞内也不形成海因小体。有异常血红蛋白吸收光谱。本症须与 获得性高铁血红蛋白血症及由NADH(还原型辅酶1)高铁血红蛋白还原酶缺乏引起的先 天性高铁血红蛋白血症相区别。患者不需治疗。     (四)氧亲和力异常的血红蛋白病     珠蛋白异常影响血红蛋白分子的四级结构，氧亲和力可比正常HbA增高4～6倍，氧 解离曲线左移。重者可引起组织缺氧和代偿性红细胞增多症。但白细胞和血小板均不增 多，家族中有同样疾病的患者，可与真性红细胞增多症相区别。     (五)其他     HbE病为我国最常见的异常血红蛋白病，广东及云南省多见。纯合子仅有轻度HA， 呈小细胞低色素性，靶形细胞可达25％～75％。     用限制性DNA片断多态性连锁和PCR分析等对父母均患异常血红蛋白病的胎儿 作产前诊断，可防止严重的珠蛋白肽链结构异常的胎儿出生。 二、珠蛋白肽链合成数量异常(地中海贫血)     地中海贫血(thalassemia)亦译为海洋性贫血，是血红蛋白的珠蛋白肽链有一种或几 种的合成受到部分或完全抑制所引起的遗传性HA。   (一)仅地中海贫血   a珠蛋白基因缺失或缺陷，导致a珠蛋白链合成减少或缺乏，称为a地中海贫血。主 要分布在东南亚，特别是泰国以及意大利、希腊等地中海地区。我国广西发病率为 14．9％，广东为4．1l％。     1．静止型或型a地中海贫血如果4个a基因仅缺失1个，表现为静止型；如缺 失2个则为标准型。新生儿期血红蛋白电泳Hb Bart(讥)低于5％～15％，几个月后消 域譬鲻?：溺镞病   i；i j00jj；jjjjoj j j00j 失。患者无症状。经煌焦油蓝温育后，少数红细胞内有血红蛋白H包涵体。血红蛋白电 泳无异常发现。     2．血红蛋白H(HbH)病4个a基因缺失3个则为血红蛋白H(融)病。新生儿期 血红蛋白电泳Hb Bart达25％，发育中Hb Bart为HbH替代。贫血轻到中度，伴肝脾大 和黄疽，少数贫血可达重度。感染或服用氧化剂药物后，贫血加重。红细胞低色素性明 显，靶形细胞可见，多少不一。红细胞渗透性脆性降低。温育后煌焦油蓝染色可见大量 HbH包涵体。HbH在pH 8．6或8．8行血红蛋白电泳时，向阳极方向移动，泳速快 于}tbA。     3．血红蛋白Bar·t胎儿水肿综合征父母双方均为a地中海贫血，胎儿4个a基因全 部缺失。a链绝对缺乏，7链自相聚合成Hb Bar。t(y4)。临床上表现为血红蛋白Bart胎儿 水肿综合征，是。海洋性贫血中最严重的类型。胎儿苍白，全身水肿伴腹水，肝、脾显著 肿大；血红蛋白电泳见Hb：Bart占80％～100％，Hb Bart氧亲和力高，致使组织严重缺 氧，胎儿多在妊娠30～40周于宫内死亡或产后数小时死亡。     (二)D地中海贫血     j3珠蛋白基因缺陷导致p珠蛋白链合成减少或缺乏，称为p地中海贫血。世界上至少 有1．5亿人携带一种8珠蛋白基因缺陷。多见于地中海区域、中东各国和东南亚。在我国 13地中海贫血最多见于西南和华南一带，其次为长江以南各地，北方很少见。     B地中海贫血是常染色体显性遗传。如果父母双方均为p地中海贫血杂合子，子女的 1／4从双亲均遗传到B地中海贫血基因，表现为纯合子(重型)，2／4从父母一方遗传到p 地中海贫血基因，表现为杂合子(轻型)，另1／4正常。患者a链相对增多，未结合的a 链自聚成不稳定的。聚合体，在幼红细胞内沉淀，形成包涵体，引起膜的损害而致溶血。 7和6链代偿合成，致}tbA2(a282)和HbF(0127z)增多，HbF的氧亲和力高，将加重 组织缺氧。     1．轻型临床可无症状或轻度贫血，偶有轻度脾大。血红蛋白电泳HbA2大于3．5％ (4％～8％)，HbF正常或轻度增加(小于5％)。父或母为口地中海贫血杂合子。     2．中间型贫血中度，脾大。可见靶形细胞，红细胞呈小细胞低色素性，HbF可达 10％。少数有轻度骨骼改变，性发育延迟。     3．重型(Cooley贫血)  患儿出生后半年逐渐苍白，贫血进行性加重，有黄疸及肝、 脾大。生长发育迟缓，骨质疏松，甚至发生病理性骨折；额部隆起，鼻梁凹陷，眼距增 宽，呈特殊面容。血红蛋白低于60g／[，，呈小细胞低色素性贫血。靶形细胞在10％～ 35％。骨髓红系细胞极度增生，细胞外铁及内铁增多。血红蛋白电泳HbF高达30％～ 90％，HbA多低于40％甚至O％。红细胞渗透性脆性明显减低。x线检查见颅骨板障增 厚，皮质变薄，骨小梁条纹清晰，似短发直立状。父母双方都有p地中海贫血。     地中海贫血是遗传性疾病，除了根据临床表现和实验室检查结果进行表型诊断外，基 因诊断能在DNA水平，转录(mRNA)和转录后(蛋白)水平上对地中海贫血提出诊断 意见。   【治疗和预防】   轻型地中海贫血一般不需治疗。对诱发溶血的因素如感染等应积极防治。脾切除适用 输血量不断增加，伴脾功能亢进及明显压迫症状者。青少年应采用高量输血疗法，保持血 红蛋白在110g／I。～130g／I。，以保证比较正常的生长发育。为了减少输血反应，可使用滤 去白细胞和血小板的浓集红细胞，并可用铁螫合剂去铁胺(deferoxamine)促进铁的排泄。 已有地中海贫血患者应用异基因骨髓移植获得成功的报道。虽然轻型患者不需治疗，但患 者问婚配可能产生重型的纯合子患儿，产前基因诊断可有效预防严重地中海贫血胎儿出 生，故对生育和遗传保健有重要意义。 第五节  自身免疫性溶血性贫血 第六章溶血性贫血     自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)系免疫识别功再巨菜 乱，自身抗体吸附于红细胞表面而引起的一种HA。根据致病抗体作用于红细胞时所需温 度的不同，AIHA分为温抗体型和冷抗体型两种。 一、温抗体型AIHA     抗体为IgC；或C3，少数为IgM。37℃最活跃，为不完全抗体，吸附于红细胞的表面。 致敏红细胞易被巨噬细胞所破坏，部分膜被破坏可形成球形红细胞。IgG和C3抗体同时 存在可引起比较严重的溶血。     原因不明的原发性AIHA占45％。继发性的病因有：①感染，特别是病毒感染；②结缔 组织病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，溃疡性结肠炎等；③淋巴增殖性疾病，如慢性淋 巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等；④药物，如青霉素，头孢菌素，甲基多巴，氟达拉宾等。     【临床表现和诊断】     急性型多发生于小儿伴病毒感染者，偶也见于成人。起病急骤，有寒战、高热、腰背 痛、呕吐。严重时，有休克、昏迷。多数温抗体型AIHA起病缓慢，成人多见，无性别差 异。表现为虚弱及头昏。体征包括皮肤黏膜苍白，黄疸；轻中度脾大(50％)，质较硬， 无压痛；中度肝大(30％)，肝质地硬但无压痛。贫血程度不一，系正常细胞贫血，外周 血片可见球形细胞。1／3的患者血片中可见数量不等的幼红细胞。网织红细胞增高，个别 可高达O．50。急性溶血阶段白细胞增多。约10％～20％的患者合并免疫性血小板减少， 称为Evans综合征；骨髓有核细胞增生，以幼红细胞增生为主。     直接法抗人球蛋白试验(Coombs试验)是测定吸附在红细胞膜上的不完全抗体和补 体较敏感的方法，是诊断AIHA的重要依据。在生理盐水内，吸附不完全抗体或补体的致 敏红细胞并无凝集，因为不完全抗体是单价的。加入完全、多价的抗人球蛋白抗体后，后 者与不完全抗体Fc段相结合，起搭桥作用，可导致致敏红细胞相互凝集，即直接Coombs 试验阳性。根据加入的抗人球蛋白不同，可鉴别使红细胞致敏的是IgG抗体还是C3。间 接抗人球蛋白试验则可测定血清中游离的IgG或C3。     如有溶血性贫血，Coombs试验阳性，近4个月内无输血或可疑药物服用史；冷凝集素效 价正常，可以考虑温抗体型AIHA的诊断。Coombs试验阴性，但临床表现较符合，糖皮质 激素或切脾有效，除外其他HA(特别是遗传性球形细胞增多症)，可诊断为C"oombs试验阴 性的AIHA。排除各种继发性AIHA的可能，无病因查到者诊断为原发性AII-{A。继发性 AIHA必须明确引起溶血的诱发疾病，可依据原发病的临床表现和有关实验室检查加以鉴别。     【治疗】     (一)肾上腺糖皮质激素     泼尼松1～1．5mg／(kg·d)分次口服。如治疗3周无效，则更换其他疗法。红细胞数 恢复正常后，维持治疗剂量1个月。然后缓慢减量，小剂量泼尼松(5～10mg／d)持续至 少6个月。82％的患者可获早期全部或部分缓解，但仅有13％～16％的患者在撤除糖皮质 激素后能获长期缓解。作用机制：①抑制抗体产生，②减低抗体对红细胞膜上抗原的亲和 力，③减少巨噬细胞上的Ig(二及C3受体，或抑制受体与红细胞相结合。大剂量免疫球蛋 《!苎毫纛第六篇 血液系统疾病 白静脉注射或血浆置换术也可取得一定疗效，但作用不持久。     (二)脾切除     脾是产生抗体的器官，又是致敏红细胞的主要破坏场所。温抗体型AIHA切脾后，虽然红 细胞仍被致敏，但抗体对红细胞寿命的影响却减小了，术后有效率为60％。间接抗人球蛋白试 验阴性或抗体为IgG型者，切脾疗效可能较好。术后复发病例再用糖皮质激素治疗，仍可有效。     (三)免疫抑制剂     指征：①糖皮质激素和脾切除都不缓解者；②脾切除有禁忌者；③泼尼松量需10mg／d 以上才能维持缓解者。常用达那唑，霉酚酸酯(MMF、，骁悉)，抗C【)20的单抗(ritux一 ：imab，美罗华)，硫唑嘌呤，环磷酰胺等，可与激素同用。总疗程约需半年左右。任何一 种免疫抑制剂试用4周如疗效不佳，应改用其他制剂。疗程中须观察药物的不良反应。     (四)贫血较重者应输洗涤红细胞。     (五)继发性AI姒积极寻找病因，治疗原发病。 二、冷抗体型AIHA     冷抗体主要是’IgM，是完全抗体，20℃时最活跃。     1．冷凝集索综合征  常继发于支原体肺炎及传染性单核细胞增多症。遇冷后冷凝集 素性IgM可直接在血循环发生红细胞凝集反应，导致血管内溶血。临床表现为耳、鼻尖、足 趾、手指等部位发绀，受暖后消失。伴贫血、血红蛋白尿等。血清中可测到高滴度的冷凝集素。     2．阵发性冷性血红蛋白尿患者另有一特殊冷抗体，称为D—L抗体(Ig())，多继发 于病毒或梅毒感染。患者遇冷可引起血红蛋白尿，伴发热，腹痛，腰背痛，恶心，呕吐 等，反复发作者可有脾大，黄疸，含铁血黄素尿等。其冷热溶血试验(D—L试验)阳性， 即20℃以下时冷抗体吸附于红细胞上并激活补体，当温度达37℃时即发生溶血。     保暖是冷抗体型AIHA最重要的治疗措施，输血时血制品应预热到37℃后方可输入。 激素疗效不佳，切脾无效，免疫抑制治疗是主要的治疗选择。血浆置换时，需用5％的白 蛋白作置换液，以避免血浆中的补体加剧溶血