弥漫性轴索损伤

弥漫性轴索损伤 中国冶金工业医学杂志2004年第2l卷第3期 8HassanH,JamalE,Aubin.CIM4expressioninfetalratbone:invivo andinvitroanalysis.ExpCellRes,1996;223:467 9U~ulaG.MartinH,WolfgangR,eta1.Anewvariantofglycoproteln CIM4canfersmetastaticpotentialtoratcarcinomaceUs.CeU,1991; 65:l3 l0金顺钱,张伟.CIM4的变异性表达和肿瘤转移.国外医学分子 生物学分册,1994;16:58 11WidengaV,HeiderK,OfferhausG,eta1.ExpressionofCD44variant proteinsinhumancolorectalcancerisralatetotumorprogression. C~ncerRes,1993:53:4754 12ImazekF,yokosuka0,YamaguchiT,eta1.ExpressionofvariantCD44 一messengerRNAincolorectaladenocarcinomasandadenomatous polyrsinhumans.Gastroenterology,1996;110:362 13StrobelT.SwansonL,CannistraS.InvivoinhibitionofCD44cuicits intra—abdominalspreadofahumanovariancancerxenograftinnude mice:anovdroleforCIM4intheprocessofperitonealimplantation. CancerRes,1997;57:1228 14lidaN,BourguignonL.CoexpressionofCD44variant(v10/ex14)and CD44sinhumanmammaryepithelialceUspromotestumorigenesis.J ? 199? CellPhysio1.1997;17l:l52 15LyzakJ,YaremkoM,RecantW,eta1.RoleofCD44innonpalpable TlaandTlbbreastcancer.HumPathol,1997;28:772 16KrochekpourS,PilkingtonG,MerzakA,eta1.Hyaluronicacid/ CD44Hinteractioninduccscelldetachmentandstimulatesmigration andinvasionofhumangliomascellinvitro.IntJCancer,1995;63:450 17KaaijkP,TroostD,MorsinkF,eta1.ExpressionofCD44splice variantsinhumanprimarybraintumors.JNeurooncol,1995;26:85 l8Hli,Jliu,HofmannM,eta1.DifferentialCIM4expressionpatternsin primarytumorsandbrainmetastasis.BrJCancer,1995;72:160 19ShermanL,SkochP,MullJ.Schwancelltumorsexpresscharacteristic patternsofCD44splicevariants.JNeurooncol,1995;26:17l 20MaulaS,HunhtanenR.BlomqvistC,eta1.Theadhessionmolecule CIM4v6isassociatedwithahighriskforlocalrecurrenceinadultsoft tissuesarcolnas.BrJCancer,200l;84:244 21KuryuM,OzakiT,NishidaK,eta1.ExpressionofCD44variantsin osteosarcoma.JCancerResClinOncol,1999;125:646 (收稿2003一l2—31) 弥漫性轴索损伤 孟庆涛综述刘宁审校 马钢医院脑外科(安徽马鞍山243000)南京医科大学附属医院脑外科 中圈分类号R651.15文献标识码A文章编号1005—5495(2004)03—0199—03 弥漫性轴索损伤(DAI)是在特殊的外力作用下脑内发生 的以神经轴索断裂为特征的系列病理生理变化,意识障碍是 其典型临床表现,诊断和治疗困难,预后极差,本文对近年来 DAI研究进展予以综述. 1弥漫性轴索损伤的发生机制 DA[主要是由于角加速度损伤引起的…,头部角加速度 运动时,脑组织易受剪力作用发生应变,使神经轴索和血管扭 曲,因此脑内剪力形成是DAI的启动环节.3】.虽然实验中 轴索损伤分布不同,但其共同点是轴索损伤常发生在轴索走 行中改变解剖方向的部位,恰恰是轴索绕过血管或改变方向 到达其靶核的部位.由于外力作用头部时这些部位所受牵张 力最大,故推测牵张力是造成轴索损伤的主要因索. 有人提出颅脑损伤瞬时产生剪应力会导致轴浆流动障 碍,轴索局部肿胀,轴索局部肿胀的近端仍与神经元保持整体 联系,而其远端与神经元胞体联系中断发生"WaUerians"变性, 早期轴索髓鞘仍保持结构完整,随后轴索肿胀局部的远端与 近端轴索及神经元胞体分离,同时神经元胞体内产生的轴浆 流至轴索肿胀部位又返流至细胞体,进一步加重轴索局部肿 胀继而形成轴索回缩球.Gultekin[】认为外力作用牵拉轴索 骨架启动Ca2通道,致Ca2大量内流激发多种依赖Ca2的 酶促反应,从而造成轴索骨架机能和结构的破坏.Buki等[5】 证实线粒体损伤导致细胞色素C释放然后激活Caspase一3蛋 白并在轴索崩解中起重要作用. 2弥漫性轴索损伤的病理特征 2.1大体改变研究发现DAI最常见部位为脑干,特别是桥 脑基底部和小脑上脚,其次为大脑半球白质,海马,胼胝体等 部位,组织间隙的血管撕裂性出血灶是DAI肉眼所见的病理 变化,严重DAI数时或数日内的尸检病例中见胼胝体区及脑 干上端背外侧常有局限性出血灶,数周后,出血区形成棕色颗 粒状结构,数月后该部疤痕收缩囊泡形成. 2.2显微及超微结构异常轴索球是DAI光镜下诊断依据, 其HE染色呈粉红色为圆或卵圆形小体,平均直径5,20m. 轴索球是由轴索断裂后近端轴浆溢出膨大所致,临床上于伤 后12小时出现,2周渐增多,持续可达64天,Povlishoek等在 用辣根过氧化物酶作为顺行轴浆转运的示踪剂的动物实验 中,通过光镜,电镜观察实验动物的轴索改变,发现轴索损伤 的过程是渐趋严重,超微结构观察表明轴索肿胀区有细胞器 和轴浆积聚,这是局部顺行轴浆运输发生障碍的表现HJ. 2.3病理分级基于病理特征的观察,Adams等提出DA[三 级分法:I级,显微镜下见轴索球分布于全脑轴索集聚区,以 胼胝体及上矢状窦旁自质区为多.?级,除具I级特点外大 体见胼胝体有组织撕裂出血点.?级,除具有?级特点外大 ? 200?ChineseMedicalJournalofMetallurgicalIndustry,June2004,Vo1.21No.3 体见脑干上端背外侧有组织撕裂出血点.该分级表明DAI病 理特征随其分布由浅入深,DAI程度越重预后也越差l1】. 3临床表现和诊断 3.1临床表现DAI是弥漫性脑损伤的主要病理类型,在重 型脑损伤中占28%,42%,致伤原因主要为交通事故常致 DAl,Adams等发现DAI中车祸占69%,堕落占18%,非DAI 中二者各为50%,39%.意识障碍:DAI多累及脑部广泛纵横 纤维,伤后多即刻长期深度意识障碍,严重的数时内死亡,或 植物生存或重度残废.一般认为DAI无清醒期但随着对DAI 病理生理学概念的扩展发现许多轻型DAI伤后有清醒期并能 在Adams等的122例DAI中部分或完全清醒者17 言语. 例.瞳孔征象:Levi等报告在100例DAI中单侧瞳孔扩大占 15%,双侧占19%,广泛性DAI可伴有双眼向病变对侧偏斜 和强迫下视. 3.2影像学特征(1)CT:在DAI诊断中不能显示受损伤轴 索,常以组织撕裂性出血变化作为诊断间接证据.CT显示于 胼胝体,脑干上端,内囊深部等处呈点(灶)状高密度影,一般 不伴周围水肿和其他显着占位损害.(2)MRI:与CT相比其 灵敏度较高,能清晰显示脑干和胼胝体等结构的小局灶性病 变,尤其对非出血性DAI检查更明显优于CT扫描【7】.尽管 如此,但其所表现的出血灶不一定与伤情有关,也不能显示受 伤的轴索.(3)MRS:近年来开展的磁共振频谱分析技术 (MRS)对于DAI的判断提供了新途径,MRS通过测定N一乙 酰天冬氮酸(NAA)水平,提供了神经元和轴索的存活性.利 用该技术,Cecil等【8】发现实验性动物创伤后1小时内NAA 水平较对照组明显下降.因此MRS以脑创伤后代谢和生物 能量的变化来判断脑损伤的预后,是测定人体内化合物惟一 的一种非损伤技术.(4)快速自旋成像(FSE)和液体衰减反转 恢复成像(FLAIR):DAI在这两种成像上表现为:急性小出血 灶,T2wI呈低信号周围有高水肿带,T1wI呈等信号无占位效 应;非出血性的病灶,T2WI呈散在分布不对称的直径0.5, 2.0mm圆形或椭圆形异常信号,T.wI呈低信号或等信 号L2引.(5)磁化传递成像(MTI):应用MT饱和脉冲图像和 无MT饱和脉冲的参数图像可计算出磁化传递率MTR,DAI 病变的MTR明显低于正常组织Ll引.(6)灌注成像:目前多排 螺旋CI"和MTR的灌注成像发展较快,灌注成像能直接反映 轴索损伤区域脑组织中血流灌注的相对多少,并从脑血流图 (CBF),脑血容量图(CBV)中可清楚显示轴索损伤病灶的范围 及严重程度【?.12】. 3.3诊断由于DAI临床表现和影像学表现的多样性, 诊断标准尚不统一,常以DAI组织撕裂性变化作为间接诊断 依据.现结合临床提出诊断标准【?】:(1)头部有加速性损伤 史,(2)伤后即昏迷,躁动不安持续时间长,少数病人有中l司清 醒期;(3)无明确神经系统定位体征;(4)CT扫描和MRI证实 大脑皮质和髓质交界处,神经核团和白质交界处,胼胝体,脑 干有单发或多发无占位效应出血灶直径?2cm,脑室内出血 弥漫性脑肿胀蛛网膜下腔出血,中线结构无明显移位. 4治疗 随着对DAI超早期病理生理过程认识加深,许多对中间 环节有可能干预病变进展的药物及措施已在动物实验中证实 并开始应用于临床.(1)亚低温治疗Manel等[13】对成年豚 鼠视神经作为DAI的模型进行了伸展实验的研究,运用立体 学技术对伤后2,4小时维持37.5?或降温至32.5?的动物 作病理学差别的,并提供了定量的证据即伤后低温明显 地减少了8一APP标志的轴索的数目,并减少了微管的丧失 及神经丝的密度.Koizumi.H等L1】亦指出低温保护轴膜的稳 定性,与轴膜内渗透性改变及随后的细胞骨架衰竭,轴索分解 断裂相关联,很可能低温也作用于轴索骨架及细胞器,预防随 后导致的轴索衰竭及断裂的分解.(2)镁制剂治疗:研究表明 对DAI的脑外伤动物进行脑细胞内镁浓度测定发现伤后脑细 胞内镁明显下降且持续4天在较低水平,伤后6天才回到伤 前水平.据报道[15.16]用镁制剂治疗,能明显改善脑外伤后神 经细胞能量代谢,促进动物伤后神经功能恢复,并指出最佳给 药时间为伤后30分钟至24小时,且存在明显的剂量效应依 赖关系.大剂量镁750txmol/kg较小剂量效果更佳,能减轻脑 水肿及显着改善脑外伤后记忆功能障碍.(3)神经生长因子 治疗:Truetmer等L1'】发现神经生长因子与神经元的再生和分 化密切相关,它具有使神经细胞存活率增高和促进神经细胞 突起伸长活性,并可促使神经细胞和轴突大量增生,在合适的 环境与其他物质和因子共同作用下促进神经通路重建.(4) 环孢素A治疗:近来大量实验研究表明环孢素A(CSA)对神 经元及其轴索损伤有着显着的保护和治疗作用,能有效地预 防颅脑伤后神经轴索继发性损伤.Buki等[埔】通过对加速性 脑损伤的大鼠在30分钟鞘内注射CSA(10mg/kg)证实伤后 给CSA能明显减少76%的皮质脊髓束及内侧纵束轴索内钙 介导的血影蛋白水解及神经丝的收缩,这两者都是轴索损伤 及裂解的病理变化过程中至关重要的一步,同时还发现脑组 织中DAI标记物淀粉样蛋白前体物质显着减少,这些都证实 了30分钟内给予CSA能显着减少中枢轴突损伤的密度,从而 防治随之发生的轴索断裂分离.(5)传统治疗措施:脱水剂, 巴比妥药物,Ca阻滞剂,自由基清除剂,脑疝危象时行减压 术,并发症防治及神经营养药物. 5展望 尽管对DAI的研究取得一定进展,但对其发生机理和防 治仍缺乏完整认识.尤其对损伤早期防止或减少损伤轴索的 断裂,及对已断的轴索如何延长其相应神经元的存活时间使 断裂的轴索有充分修复时机,有待今后继续探讨. 参考文献 1AdamsJ,DI.Graham,Jennett.B.Theneuropatho|ogyofthevegetative stateafteranacutebraininsult.Brain,2000;123(7):1327 2He.XS,Yi.SY,ZhangX,eta1.Diffuseaxonalinjuryduetolateralhead rotationinaratmode1.JNeurosurg,2000;93(4):626 3H.Smith.D,Nonaka.M,MiUer.R,eta1.ImmediatecomafoUowing inertialbraininiurydependentonaxonaldamageinthebrainstem.J. 中国冶金工业医学杂志2004年第21卷第3期 Neurosurg,2000;93(2):315 4Guhekin.S.H.Smith.TH.Diffuseaxonalinjuryincraniocerbral trauma.Acomparativehistologicandimmunohistochenicalstudy. Arch.pathollabMed,1994;l18(2):168 5Buki.A,Okonkwo.D.O,Wang.K.K.Cytochromecreleaseand easpaseactwationintraumaticaxonalinjury.J.Neurosci,2000;20 (8):2825 6Wang.H.D.Duan.GS,ZhangJ.Clinicalstudiesondiffuseaxonal injuryinpatientswithsevereclosedheadinjury.ChineseMedical Joumal,1998;l1(1):59 7Pateraks.K.H.karantans.A,Komnos.A.eta1.0utcomeofpatients withdiffuseaxonalinjury:Thesignificanceandprognosticvalueof MRIintheacutephase.J.Trauraa,2000;49(6):1071 8M.cecil.k,C.Hills.E.Sande1.M.eta1.Protonmagneticresonance spectroscopyfordetectionofaxonalinjuryinthespleniumofthe corpuscallosumofbrain—injurypatients.J.Neurosug.1998;88(5): 795 9W.J.M,Macmillan.G.S.Wardlaw.J.M.LHspectroscopicimaging ofacuteheadinjuryevidenceofdiffuseaxonalin]my.Magma.1999;8 (2):109 10Parize1.P.M.Ozsarlak.VanGoethem.J.W.Imagingfindingindiffuse axonalinjuryafterdosedheadtrauma.Eur.Radiol,1998:8(6):960 11Bagley.L.J,Megowan.J.C,Grossrrmn.R.I.Magnetizationtransfer imagingoftraumaticbraininjury.J.Magn.Reson.Imaging.2000;11 ? 201? 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(收稿2004—03—31)