前列腺素合成研究的进展

前列腺素合成研究的进展 α前列腺素合成研究的进展 α 文耀智 ()湖南郴州师范高等专科学校, 郴州, 423000 摘要 根据前列腺素的结构特点, 着重讨论用 Co rey 的逆合成法进行推导合成, 并讨论前列腺素的 合成方法和研究进展。 参考文献 11 篇。 关键词 逆合成 前列腺素 合成 综述 中图分类号 621. 3 O () 前列腺素 P ro stag lan d in s是一类重要的内源性生理活性天然产物。前列腺素能引起平滑肌收 缩, 也能引起炎症及疼痛等防卫反应, 是多种生理过程的重要介质。它可控制妊娠、高血压、溃疡、气 喘病、疼痛等生理现象。 内源性天然产物是人体固有的, 它的毒性不会太大, 因此, 在医疗上有着广 泛的用途。 前列腺素是 1933 年, 1934 年分别由英国的 和瑞典的 从人类精液和羊 Go ldeb a t t V an E u le r () 的囊状腺体中发现的。它在各种生物组织中含量极低 < 1年报道从加勒比海的柳珊瑚ƒ, 1969 Λgg () ( () 中发现了高含量的前列腺素 15 22 及其衍生物 含量分别为 0. 2% 和 P lezau ra hom om e llaR P GA ) ( ) 1. 35% , 接着又从加勒比海的一变种柳珊瑚 [ . . ] 中发现了与哺乳类动物同源 Phom om a lla va rs () () 的生理活性相同的 15 21. 4% 及其甲酯, 尽管 的生理活性较差, 但不难转变为活性 SP GA 2 P GA 2 () (较高的 和 。 在软珊瑚 和海藻江蓠 P GE 2 P GF 2ΑL o bpp h y tu n dep re ssum G rac ila r ia ve r ru co sa an d ) () . 中也依次分离到 15 2, , 等前列腺素, 含量都较高。 江蓠容易人工养Gcho rdaSP GF 2ΑP GE 2 P GA 2 殖, 这一发现将带来开发前景。 但是, 依靠从天然产物中提取来供人类对前列腺素的需要还只是一 种可能性, 现阶段主要还靠人工合成。 前 列 腺 素 的 结 构 特 点 纯粹的前列腺素是由 B e rg st rom 于 1962 年提取出来的, 他还用经典方法确定了前列腺素的结 构, 其骨架是为含一个五元环的 20 个碳原子的羧酸, 根据五元环的结构, 天然的前列腺主要有五 类, 分别命名为 和 五元环的共同特点是 82位和 122位侧链都互为反, , , , P GA P GB P GC P GE P GF 式, 其侧链中的双键命名原则是: 1 代表 213; 2 代表 25, 13; 3 代表 25, 13, , , , t ran sc ist ran sc ist ran sc is17 双键, 92位羟基的取向分别由希腊字母 (下面) 和 (上面) 标明。 ΑΒ α 1999 年 12 月 21 日收到, 2000 年 2 月 25 日修回。 α 文耀智, 1950. 3 生, 男, 湖南郴州人, 郴州师专有机化学副教授, 学报常务副主编, 湖南省化学化工有机专业委员会副主任 委员, 1994 年获“曾宪梓教育基金奖”三等奖。主要从事有机化学合成理论的教学和研究工作, 天然有机化合物的提取和研究工作, 化学情报检索的教学和研究工作。 (())第 8 卷第 5 期 2000 合成化学 H ECH EN G HU A XU E — 405 — 前 列 腺 素 合 成 的 路 线 分 析 1 Co rey 等在前列腺素的合成方面做了开创性的研究工作, 现以 P GE 1 为例来讨论前列腺素的 合成, 其间会涉及 和 的部分合成。分子中有四个手性中心, 其 152位羟基、侧链的 P GF 2ΑP GE 2 P GE 1 一个反式双键以及戊环内存在的 2酮醇结构都对合成具挑战性。 又由于 遇到酸时 2酮醇ΒP GE 1 Β将体系。 而用碱处理时, 又会导致羟基消除后生成的双键移位 失水形成 Α, Β2不饱和酮, 即形成 P GA 形成 P GB 体系。 故 Β2酮醇结构的形成总是放在合成的最后阶段进行。 下面我们用 Co rey 的逆合成方法, 对前列腺素的合成进行分析。 (())第 8 卷第 5 期 2000 合成化学 H ECH EN G HU A XU E — 406 — 2 采用附接键分割和附接键再接的策略, 推导出一个易于合成的、顺式稠合的五元 A n an d, N. 环, 这样给 P GF 2Α的全合成带来了立体化学合成上的方便。 五元环的 82位和 122位由顺式在弱碱 性 条件下 () 转化为反式。 N aOA c 利用环状的 32甲基232丁烯砜, 通过2反应形成一个不饱和六元环, 再氧化, Co rey D ie lsA lde r ) (( 于 有机强碱 2二氮杂双环4, 3, 0 壬252烯催化下, 进行羟醛缩合形成五元环。溴1, 5DBN N B S 代丁 ) ) (二酰亚胺氧化由硝基转化而来的氨基为羰基, 四氢吡喃基保护羟基, 使之在酸性条件下水 T H P 3解不致生成双键。 他通过 19 步合成, 最后得到了 。P GE 1 , 因此, 他与其合作者们 的转换于 1969 年完成了下面的合成, 不到 10 步就获得了目的产物。 的合成是成功的, 其中五元环骨架的形成仅用了 4 步。 但却用了 10 多步来进行官能团 Co rey 前 列 腺 素 的 合 成 进 展 从 Co rey 合成前列腺素到现在, 已经 30 余年了。 在此期间有机合成化学家和生物化学家们做 了大量工作, 取得了令世人瞩目的成果。合成路线更合理、简便, 产物的收率和光学纯度都更高。下 面仅就有关合成方法作一简单介绍。 4 1. 三组分偶联方法合成前列腺素 从上面的分析可知前列腺的分子骨架可分成三个组分: (1) 功能化的环戊烷; ( 2) ; ( 3) 2侧链Α () , 合成中使用了 3 种不同的合成砌块 进行装 2侧链。 此设计是会聚型的ΞSyn th e t ic b u ild in g b lo ck 配并加以修饰。 此法合成路线短, 收率高。 (())第 8 卷第 5 期 2000 合成化学 H ECH EN G HU A XU E — 407 — 51982 年 T ro st, B. M . 成功地运用上面倒推所得的羟基酯进行前列腺素的合成, 合成路线如 下: 61985 年 Su zu k ,M . 等 以一个环酯成功地合成了 P GE 2 , 方法如下: 72. 利用葡萄糖分子合成前列腺素 1978 年 等利用葡萄糖分子的手性中心精心地合成了前列腺素 , 葡萄糖所有的 , . S to rk GP GE 2Α六个碳原子都用来构成目标分子的碳架, 其中 52位手性保留。 这是一个利用天然产物进行前列腺 素合成的例子。 (())第 8 卷第 5 期 2000 合成化学 H ECH EN G HU A XU E — 408 — [ 8, 10 ]3. 采用新试剂合成前列腺素 近年来除了采用手性试剂进行不对称合成外, 还采用了铜试剂、锂试剂、硅试剂等元素有机化 合物试剂。 这样一来, 大大改善了合成条件, 缩短了合成路线, 增加了具生物活性的前列腺素的收 率。如使用硅试剂合成, 由一系列环化、内分子 2反应及 反应, 在一个过程中生成了 D ie lsA lde r E n e 5 个键, 4 个环, 这不仅为合成前列腺素提供了一条十分有效的途径, 也为一类生物碱的合成提供了 一条新的、十分有效的途径。 4. 组合化学合成方法及其应用前景 组合化学合成方法是近几年来发展起来的一种合成方法研究手段。 该方法能快速经济地对反 ()应条件 温度、酸度、反应物浓度、溶剂、催化剂等、反应物等进行筛选。 这对于有机合成, 尤其是天 11 然有机化合物的合成研究提供了快速、简便、经济、高效的合成研究方法。 药物设计方法的合理 组合, 将对新药有关研究产生重要的推动作用。 组合化学合成方法也必然促使前列腺素的合成。 结 语 前列腺素全合成的研究中, Co rey 所作的工作是开创性的。对后来者在该领域进行更深入的研 究具有示范性。 然而, 天然产物的全合成所面临的问和困难是多方面的。 不过, 我们有理由相信 随着新方法、新技术、新试剂、新手段等的涌现, 前列腺素的全合成必将取得新的突破。 参 考 文 献 1 Co rey, E. J. ; A nde r sen, N. H. ; C a r lso n, R. M . ; P au st, J. ; V ede js, E. ; V la ta s, I. ; W in te r, R. E. K. : J. A m. . . , 1968, 90, 3245; 5947.C h emSo c , . ; , . . :“2”, , 1970, 293. 2 , A nandNB ind raJSA r t in O rgan ic Syn th e sisH o ldenD ayIN C 3 , . . ; , . ; , . : . . . . , 1969, 91, 507.Co reyEJV la t ta sIH a rd ingKJA mC h emSo c 吴世晖, 徐汉生:“有机合成”, 北京, 高等教育出版社, 1993, 第 195 页. 4 周维善, 庄治平:“不对称合成”, 北京, 科学出版社, 1997, 第 226 页. 5 ,. ; , . ; , . : . . . . , 19985, 107, 3348. Suzuk iM Yanag isaw aAN o yo r iRJA mC h emSo c6 , . : . . . . , 1978, 100, 8272.S to rk GJA mC h emSo c 7 , . . : . . . . , 1974, 96, 6774.M ille rJGJA mC h emSo c 8 (())第 8 卷第 5 期 2000 合成化学 H ECH EN G HU A XU E — 409 — 9 T ro st, B. M . ; T am a ru, Y. : J. A m. C h em. So c. , 1975, 97, 3528. 10 国家自然科学委员会:“有机化学”, 北京, 科学出版社, 1994, 第 74 页. () 11 胡文祥: 化学通报, 1999, 10, 34. D eve lopm en t in Re search of Syn the s is of Pro stag lan d in s W en , Y ao 2Zh i (), , 423000C h enzho u N o rm a l Co llegeC h enzho u , A bstra c t A cco rd in g to th e st ru c tu ra l fo rm u la ch a rac te r ist ic o f p ro stag lan d in san a ly sis th e ’syn th e sis w ay an d re sea rch deve lopm en t o f p ro stag lan d in s a re de scu ssed f rom th e Co rey s 11 .re t ro syn th en ic w ith refe ren ce s ( ) R e t ro syn th e t ic an a ly sis, P ro stag lan d in s P GA , P GB , P GC , P GE , P GF , Keyword s Syn th e sis, R ev iew. ()上接第 403 页 M od if ica t ion an d Em ul if ica t ion of W ax , L i, H u a2Y an g W e i, D e2Q in g L iu , Zo n g2H u i Zh an g, R o n g Su n J in g ()C h engdu In st itu te o f O rgan ic C h em ist ry, A cadem ia S in ica, C h engdu, 610041 A bstra c t Seve ra l syn th e t ica lly m e tho d s o f m o d ify in g w ax an d som e w ay s o f em u lsify in g w ax f rom m o d if ied w ax w e re rev iew ed w ith 25 refe ren ce s. 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