00000143_肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体皮肤病治疗新的药物作用

00000143_肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体皮肤病治疗新的药物作用 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体:皮肤病治疗新的药物作用靶点, 杨积顺 石结 胡 晋红 第二军医大学 长海医院药学部，上海 200433 【摘要】肿瘤坏死因子相关凋 亡诱导配体(TRAIL)是肿瘤坏死因子超家族成员 之一，具有选择性的诱导变异细 胞的凋亡，对维持机体内环境的稳定具有重要作 用，由于TRAIL具有调节皮肤的增 生、凋亡、炎症、免疫、维持皮肤器官内环境 的稳定等特点，在皮肤疾病研究中成 为热点。本文将综述TRAIL在黑色素瘤、特 应性皮炎、皮肤利什曼原虫病、银屑病 关节炎等皮肤疾病中的研究进展，提示 TRAIL可能作为某些皮肤疾病药物治疗的新 靶点。 【关键词】 TRAIL;皮肤;皮肤疾病;凋亡 Development of TRAIL research in skin disease YANG Ji-shunHU Jin-hongLIU Ji-yongZHU Quan-gangLI Feng-qianDepartment of PharmacyChanghai HospitalSecond Military Medical University shanghai 200433China【Abstract】tumor necrosis factor TNF-related apoptosis-inducing ligandTRAIL isone of members of the TNF gene superfamily that induces apoptosis of manytransformed cells selectively.It is important to sustain stability of internalenvironment.TRAIL is able to regulate proliferationapoptosisinflammationimmunityet al in skinwhich has comprehensive study in skin disease. This paper will reviewTRAIL development in skin disease including melanomaAD cutaneous leishmaniasis psoriatic arthritis et al .It indicates that TRAIL might serve as a new drug target forskin disease.【key words】TRAILskin skin disease apoptosis 肿 瘤 坏 死 因 子 相 关 凋 亡 诱 导 配 体 tumor necrosis factor TNF-relatedapoptosis-inducing ligandTRAIL ，是最近发现的 TNF 超家族新型凋亡 分子，其胞外区与 FasL 具有较高的同源性，它能选择性的诱导肿瘤细胞、变异细 胞以及病毒感染的细胞发生凋亡，而对正常细胞没有显著毒性，并且 TRAIL 在诱 导细胞凋亡过程中，具有较 TNF、FasL 所引起的炎症反应明显较少的优势，在与 增生、凋亡相关的疾病中得到广泛的研究，本文对 TRAIL 在皮肤疾病研究中的进 展进行综述。 1 TRAIL 及其受体 作者简介:杨积顺(1982) ，男，汉族，硕士 研究生在读 E-mail:jasunyanghotmail.com 通讯作者简介: 胡晋红 ， 汉族， (1949) 女， 教授，主任药师，研究方向:皮肤药理学 E-mail:hujhsmmu.edu.cn 1 TRAIL又 称为Apo2L或TNFSF10编码产物属于II型跨膜蛋白，广泛分布于脾、肺、肾、肠道、 外周血细胞及胎盘等正常组织。TRAIL通过与靶细胞面的受体结合而发挥生理作 用。目前发现的人类所具有的特异性TRAIL膜受体有5个，都属于I型跨膜蛋白，分 别为死亡受体TRAILR1/DR4、TRAI LR2/DR5和诱骗受体TRAILR3,DcR1、 TRAILR4,DcR2及可溶性OPGosteoprotegerin，其中DR4、DR5的胞内区含有死亡结 构域(death domain DD)通过诱导凋亡信号转导引发细胞凋亡。DCR1、DCR2的胞 外区与DR4、DR5具有高度的同源氨基酸序列，但由于DCR1缺少胞质内的死亡功能 区，DCR2具有不完整的死亡结构域，因而二者不能传导细胞内的凋亡信号，但能 与DR4、DR5竞争性结合TRAIL因子，从而抑制TRAIL诱导的细胞凋亡。 TRAIL 与 受体结合，主要通过Fas 相关蛋白死亡的结构域(Fas associatedprotein with death domain FADD)信号引起的caspase 8级联反应凋亡信号转导通路、由bcl-2蛋白家族 引起的线粒体,细胞色素C凋亡信号转导通路以及通过NF-kB通路引起的凋亡信号 转导途径诱导细胞发生凋亡1。TRAIL 凋亡作用主要受诱骗受体、核因子(NF-kB)、 细胞FLICE抑制蛋白(c-FLIP)、凋亡抑制蛋白(IAPs)、bcl-2蛋白家族、survivin 等相关物质的调节2。 2 TRAIL与皮肤疾病 皮肤是人体最大的器官，是机体和外界 之间的天然屏障，由表皮、真皮和皮下组织构成。表皮主要由角质形成细胞、黑色素细胞、朗格汉斯细胞、和麦克尔细胞等构成，通过基底膜带与真皮相连接。真皮主要由纤维、基质和细胞成分等组成。 近几年来，TRAIL在皮肤增生、凋亡、炎症、免疫等疾病中的研究已成为皮肤药理学的研究热点。皮肤是过敏和炎症的频发部位，发病机制复杂，角质形成细胞和成纤维细胞等参与了反应，TRAIL与角质形成细胞的增生、分化密切相关3，在调节皮肤炎症的发生发展中具有重要的作用，维持了皮肤内环境的稳定。 2.1 皮肤黑色素瘤 黑色素瘤简称恶黑，是一类起源于神经脊黑色素细胞的恶性肿瘤，临床上 少见，发病率占全身恶性肿瘤的1 ,2，但近年来有逐渐升高趋势，病变部位 以皮肤最为多见，其发病常较隐匿，不易引起患者的重视，一般治疗时为时已晚， 且治疗效果欠佳。故早期诊断、及时治疗特别重要。 TRAIL作为一种很有潜力的抗癌因子，与其受体结合后，诱导大多数肿瘤细 2胞的凋亡。黑色素瘤的高发病率与药物治疗的抗药性密切相关，其耐药性与相关的凋亡和抗凋亡基因和蛋白的表达有关4，Gillespie S等学者5研究证实，蛋白激酶C的激活能够调节TRAIL诱导的黑色素瘤细胞的凋亡，其机制与蛋白激酶C能够调节线粒体上游和半胱天冬酶8下游的信号转导通路有关。Kurbanov BM 等6用免疫组织化学方法证实黑色素瘤细胞对TRAIL的敏感性与其表面的DR4表达密切相关，而Wu JJ等7认为TRAIL对黑色素瘤细胞耐受与p53和p21的表达的下降和ERK1/2、Akt蛋白的激活密切相关。Zeise E等8在对TRAIL敏感的人类细胞A-375和抗TRAIL细胞株IGR-37对照研究表明FLIP蛋白的表达受UVB的调节，在低剂量的UVB照射下，用TRAIL处理的IGR-37细胞的凋亡明显增加，其原因是UVB可以抑制FLIP抑制凋亡蛋白的表达，从而促进TRAIL诱导的细胞凋亡。其确切的药物耐受性原因有待进一步证实。关于TRAIL诱导变异细胞的凋亡信号转导通路方面尚存在一定的争议，Larribere L等9用干细胞因子激活磷脂酰肌醇(,3)激酶(PI3K)和ERK，发现能够强烈的保护黑色素瘤细胞免受TRAIL诱导的凋亡，形成了SCF/PI3K/AKT级联瀑布凋亡通路。Zhang XD 等10实验用MEK抑制剂U206或MKK1蛋白的显性负相蛋白来抑制Erk1/2信号，发现能显著提高对TRAIL敏感的色素瘤细胞发生TRAIL诱导的细胞凋亡，这与线粒体的跨膜电位的迅速降低和Smac/DIABLO向细胞质释放有关。这些结果表明Erk1/2信号通路可能阻止黑色素瘤细胞发生TRAIL诱导的凋亡。TRAIL在协同药物治疗黑色素瘤方面，许多学者也做了大量的研究，TRAIL能够与多种抗癌药物发生协同作用，诱导癌细胞的凋亡，提高抗癌药物的疗效11。Gillespie S等12学者实验发现TRAIL能够协同组蛋白脱乙酰基酶抑制剂SBHA杀伤色素瘤细胞，其分子机制是在TRAIL存在下，SBHA能够下调Bcl-XL Mcl-1 and XIAP蛋白的表达，同时上调BH3-only proteinBimEL的表达。这种诱导肿瘤细胞凋亡途径可能是通过细胞的线粒体凋亡途径实现的。Song JH等13用21例黑色素瘤细胞株和对TRAIL敏感的初期黑色素瘤细胞，然后检测顺铂、依托泊苷对TRAIL耐受的肿瘤细胞株诱导凋亡作用的协同效应，发现能够增强TRAIL介导的凋亡作用，其机制是抑制细胞内c-FLIP蛋白的表达。vanov VN等14用表皮细胞生长因子抑制剂和亚砷酸盐综合治疗人类的EGFR阳性的黑素瘤细胞，发现能够显著诱导黑色素瘤细胞的凋亡，其机制是通过抑制PI3K-AKT信号转导通路以及促进TRAIL介导的细胞凋亡。另外Ivanov VN，HeiTK15等在实验中证实亚砷酸钠能够加快TRAIL介导的黑色素瘤细胞的凋亡，其凋亡机制为上调细胞膜表面的TRAIL-R1/R2的表达和下调cFLIP蛋白的表达。中药在 3 治疗黑色素瘤 方面也取得了一定的成果，Gillespie SK等16学者实验证实巨大戟二 萜醇能够双重诱导TRAIL介导的黑色素瘤细胞的凋亡。 2.2 特应性皮炎 特应性皮炎AD是遗传易感个体在环境因素作用下发生的变态反应性疾病。多数患者以后发生哮喘和过敏性鼻炎，其特征均为IgE和外周血嗜酸粒细胞升高。在此类皮肤疾病中，TRAIL与其受体结合，激活非凋亡信号转导途径，调节皮肤炎症反应，从而发挥其作用。Vassina E等17学者发现在特异性皮炎患者的外周血T细胞和单核细胞中与正常人相比，TRAIL有显著表达。且抗炎作用是因为TRAIL能够诱导白介素,1受体拮抗剂(IL-1Ra)的表达。因白介素,1与其受体结合后，产生强烈的致炎效应，通过IL-1Ra的产生，能阻断白介素,1的生物学效应，从而减轻炎症反应。 Warnnissorn P等18学者也发现特应性皮炎疾病中有TRAIL的表达。这些研究成果可能为治疗特应性皮炎的药物的研发提供新的作用靶点。 2.3 皮肤利什曼原虫病 利什曼原虫按其无鞭毛体寄生的脊椎动物宿主的不同分为两大类，即爬行动 物利什曼原虫及哺乳动物利什曼原虫。前者对人体无致病作用，后者中有许多寄 生人体，其中有的寄生于皮肤的巨噬细胞内，引起皮肤利什曼病(cutaneous leishmaniasis)，如硕大利什曼原虫(L. major)和墨西哥利什曼原虫L. mexicana Biagi1953 Garnham1962在我国，杜氏是主要的致病虫种。Eidsmo L等19学者 采用凋亡特定的微点阵手段检测发现在利什曼原虫培养的上清夜中，TRAIL的 mRNA和蛋白表达显著增加，且在皮肤利什曼原虫病患者的皮肤标本中发现促凋 亡蛋白TRAIL-R2的表达。这可能是导致患者组织损害和溃疡的原因。 2.4 银屑病关节炎 银屑病关节炎(Psoriatic arthritisPsA)是一种与银屑病相关的炎性关节病， 具有银屑病皮疹并导致关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍， 部分患者可有骶髂关节炎和(或)脊柱炎，病程迁延、易复发、晚期可有关节强 直，导致残废。银屑病患者约5-7发生关节炎。我国PsA患病率约为1.23‰，银 屑病是一种T细胞介导的慢性免疫炎症性皮肤病，以角质形成细胞过度增生和不 完全分化为特征，真皮中性粒细胞和激活的淋巴细胞浸润伴毛细血管扭曲、真皮 渗出和血流增加的血管改变。TRAIL作为一种介导细胞凋亡的一种重要的配体， 在银屑病相关的治疗中具有重要的意义，Hofbauer LC等20学者在一项研究中发 现，与正常人群血清TRAIL水平相比，银屑病关节炎中的TRAIL显著升高。笔者 4 认为，这可能与银屑病中皮肤过度表达TRAIL及其受体相关，导致角质形成细胞 的增生和分化异常有关，并且可能激活了NF-kB非凋亡信号转导通路，导致炎症 的发生。 3 展 望 TRAIL 作为TNF超家族的重要成员，由于能够选择性的杀伤变异细胞和 病毒感染的细胞的凋亡，对正常细胞基本无毒性等优点，成为肿瘤研究领域 的热点，近几年来TRAIL在皮肤增生、炎症、免疫等相关疾病的研究中也逐 渐成为热门，但到目前为止，有关皮肤TRAIL的研究报道还比较零散，其在 皮肤增生、炎症性疾病中扮演的作用及其机制，仅靠目前的研究还不能做出 确切的报道。TRAIL在自身免疫性疾病中的研究国内外研究较少，由于在 TRAIL的信号转导通路方面研究，有关学者还存在一定的争议，需要进一步 研究。但随着对TRAIL及其信号转导通路研究的不断深入，其与皮肤免疫、 增生、炎症等相关疾病的关系研究 也日益明确。采用RNA沉默、基因修饰或 敲除技术、蛋白质组学等研究，必将对阐明TRAIL在皮肤性疾病中地位发挥 重要的作用，为皮肤疾病的治疗提供理论基础，研究TRAIL在皮肤疾病中的 研究必将有助于寻找药物作用的新靶点，对提高药物疗效、开发经皮给药制 剂、防止药物对皮肤的损伤具有重要的意义。 参考文 献1 Jeremias I Debatin KM. 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