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286_妇炎康分散片的处方优化及溶出度测定

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286_妇炎康分散片的处方优化及溶出度测定286_妇炎康分散片的处方优化及溶出度测定 妇炎康分散片的处方优化及溶出度测定 1*22张学农, 胡展红,周士俊 (苏州大学药学院,江苏 苏州 215123) 摘要 目的:优化妇炎康分散片的处方,并测定最佳处方的溶出度。 方法:以 4崩解时间、硬度及片重为综合指标,采用L(3)正交实验筛选出妇炎康分散片9 的最佳处方。同时,采用RP-HPLC法考察了最佳处方的分散均匀性和溶出度。 结果:最终确定优选处方的辅料比例为微晶纤维素(MCC) 10%,低取代羟丙基 纤维素(L-HPC) 4%,交联聚微酮(PVPP)12%制备分散...
286_妇炎康分散片的处方优化及溶出度测定
286_妇炎康分散片的处方优化及溶出度测定 妇炎康分散片的处方优化及溶出度测定 1*22张学农, 胡展红,周士俊 (苏州大学药学院,江苏 苏州 215123) 摘要 目的:优化妇炎康分散片的处方,并测定最佳处方的溶出度。 方法:以 4崩解时间、硬度及片重为综合指标,采用L(3)正交实验筛选出妇炎康分散片9 的最佳处方。同时,采用RP-HPLC法考察了最佳处方的分散均匀性和溶出度。 结果:最终确定优选处方的辅料比例为微晶纤维素(MCC) 10%,低取代羟丙基 纤维素(L-HPC) 4%,交联聚微酮(PVPP)12%制备分散片的崩解时间为60?2s, 硬度5.24?0.32kg,平均片重0.407?0.010g;分散均匀性、外观为较均匀的混 -3悬液,沉降速率方程为: logF=-0.028-1.001×10t, 沉降速率常数 -3-1k=2.305×10min,并呈均匀分散;分散片体外溶出参数为T=3.0min和50 T=4.0min,明显小于市售普通片的溶出参数T=14.28min和T=16.62mind50d (P<0.05)。结论:妇炎康分散片具有溶散快,分散均匀,有效成分溶出速率快 的特性。 关键词 妇炎康;分散片;提取工艺;正交设计;溶出度; Preparation and dissolution determination of FuYanKang dispersible tablets 122Zhang Xue-Nong Hu Zhan-Hong,Zhou Shi-Jun (College of Pharmacy,Soochow University,jiangsu ,Suzhou, 215123) Abstract Objective: To prepare FuYanKang dispersible tablets and determine dissolution rate of it. Methods: The orthogonal design was used to obtain the optimal formulation with the break time, hardness and weight of tablets as integrate index, and then dispersible uniform and released rate of peoniflorin from the optimal formulation in aqueous solution were studied with dispersed experiment and PR-PLC respectively. Results: The optimized FuYanKang dispersible tablets disintegrated in 苏州大学医学发展基金资助(编号EE132503) 201级药学本科毕业实习生。 1 1 min,the hardness is 5.24kg, the average weight is 0.407g,the dispersible uniform was excellent. The released rate parameters of FuYanKang dispersible tablets were =3.0min and T=4.0min, they were remarkly descrised than thecontrol group , T50 d T=14.28min andT=16.62min(P<0.05). Conclusion: Compared with FuYanKang 50d naomal tablets, the released rate of the prepared dispersible tablets in vitro was better than the normal table. tion rate; Key Words FuYanKang; Dispersible tablets; Orthogonal design;Dissolu 妇炎康是由赤芍、土茯苓、三棱(醋炙)、川楝子(炒)、莪术(醋炙)、延胡索(醋炙)、芡实(炒)、当归、苦参和香附(醋炙)九味中药材组成的复方制剂,具有活血化瘀、软坚散结、清热解毒、消炎止痛的作用,用于慢性附件炎、盆腔炎、阴道炎、膀胱炎、慢性阑尾炎、尿路感染等疾病的治疗。目前由SFDA批准的制剂是妇炎康片剂,其工艺是将多数药材经水煎煮提取浓缩至一定体积后,再将其余药材细粉加入,制粒,加入淀粉和少量润滑剂后压制成型。由于在制备中以中药浸膏为粘合剂,淀粉为外崩解剂,口服后崩解较慢,药物起效慢;为提高药物的疗效,本课题在原处方工艺的基础上,将煎煮液减压干燥后,通过处方优化,筛选崩解剂和辅料种类及用量后研制成妇炎康分散片。利用分散片遇水迅速崩解形成均匀混悬液特点,加速药物崩解和有效成分的溶出和提高生物利用度。同时,分散片兼顾液体制剂和固体制剂共同特点,特别适应老、幼及吞咽困难的患者。 本文选用高分子辅料为崩解剂和溶胀剂,以崩解时限,硬度,片重和分散性为综合指标,正交设计法对妇炎康分散片处方进行优化。同时,选择组方中的君药赤芍的有效成分芍药苷为定量指标,反相高效液相测定制剂中芍药苷含量的方法;并以市售妇炎康片为对照,考察分散片的体外累积溶出度。 1 仪器与试剂 1.1 仪器 YD-2片剂硬度测试仪 (天津市光学仪器厂);崩解时限仪 (天津市光学仪厂); TDP型单冲压片机 (上海天祥健台制药机械有限公司);RC-6溶出度测试仪(天津市光学仪器厂);LC-10A岛津液相色谱仪(SPD-M10A紫外检测器;SCL-10A系统控制器;CTO-10AS恒温箱;CR-10A数据处理机;日本岛津);色 2 谱柱(Hypersil ODS-C柱,4.6mm×250mm,5,m,大连依利特公司)。 18 1.2 试剂 微晶纤维素(MCC, 上海昌为医药辅料技术有限公司);交联聚维酮(PVPP-XL, PVPP-XL, 上海昌为医药辅料技术有限公司 ) ;低取代羟丙纤维10 素(L-HPC,安徽药用辅料有限公司);勺药苷对照品(中国药品生物制品检定所,110736-200525);妇炎康片(昆明云健制药有限公司,批号:200506103)。甲醇(Tedia Company UAS. 色谱纯);其他试剂均为色谱纯; 2 方法与结果 2.1妇炎康分散片的制备 将多数药材经水煎煮提取浓缩至一定体积后得到的干浸膏粉,过80目筛,再将其余药材细粉过80目筛后加入,以制得的PVP(1%)水溶液为黏合剂制软材,过20目筛得湿颗粒,在80?下真空干燥,整粒,再与外加崩解剂及适量助流剂混合均匀,压片即得。 2.2正交实验筛选处方 [2]2.2.1设计 在预实验的基础上结合文献资料,可知分散片处方中MCC、 L-HPC和PVPP三种崩解剂不同用量及配比对崩解时限等指标的影响较大,因此 4本文按正交实验的设计方法,选用L(3)设计确定三因素三水平 (表1),并9 按正交设计相关使用表安排方案,并依照设计处方压片,以崩解时限,硬度及片重为指标,综合评价分散片的处方优劣。 表1 因素水平表 因 素 水 平 PVPP(m:n)/% MCC /% L-HPC /% 1 5 4 (1:1) 4 2 10 8 (1:1.5) 8 3 15 12 (1.5:1) 12 注: m:n为内加崩解剂PVPP-XL与外加崩解剂PVPP-XL的比例。 10 2.2.2崩解时限,硬度及片重测定 按照正交设计安排的方案分别压制9种处方 [3]的片剂,随机选取20片,测定其崩解时限(T,秒),硬度(N,kg)及平均片重(W, g),结果见表2。 3 表2 崩解时限,硬度及片重测定 1 2 3 4 5 6 7 8 9 测定项目 T(s) 400?10 225?8 120?3 170?5 150?6 280?7 165?5 240?4 130?5 N(kg) 6.20?0.45 4.78?0.87 4.43?0.67 4.81?0.56 6.61?0.74 4.59?0.76 5.14?0.39 5.17?0.68 4.74?0.41 W(g) 0.56?0.02 0.48?0.01 0.43?0.01 0.52?0.01 0.47?0.01 0.45?0.01 0.42?0.01 0.52?0.01 0.46?0.01 2.2.3综合评分 按正交表安排实验, 对各处方崩解时限,硬度和片重作为分散 片的质量控制指标。采用的评分方法为:崩解时间S =500-T,片重S =100×12W,硬度S=10×N。根据各指标对分散片质量的影响大小,确定综合评分标准,3 即 S=40%×S+30%×S+30%×S, 结果见表3。 123 表3 正交实验结果 MCC L-HPC PVPP 编号 S S S /% /% /% S123 1 4 4 100 55.7 62.0 75.3 5 2 8 8 275 47.5 47.8 138.6 5 3 12 12 380 43.4 44.3 178.3 5 4 4 8 330 51.6 48.1 161.9 10 5 8 12 350 46.6 66.1 173.8 10 6 12 4 220 45.0 45.9 115.3 10 7 4 12 335 42.3 51.4 162.1 15 8 8 4 260 52.3 51.7 135.2 15 9 12 8 370 46.2 47.4 176.1 15 130.7 133.1 108.6 ,K 1 150.3 149.2 158.9 ,K 2 157.8 156.6 171.4 ,K 3 27.1 23.5 62.8 R 由结果直观可知,三个因素对综合评分的影响顺序为C>A>B, 其中因素C的极差最大,即处方中PVPP的含量对综合性能的影响最大,且随着用量增加崩 结果见表4。 解加速。同时对正交试验数据进行方差分析, 表4 方差分析表 变异来源 SS v MS F P 总变异 9521.3 8 A因素 1348.1 2 674.1 4.081 >0.05 B因素 1039.7 2 519.9 3.147 >0.05 C因素 6803.2 2 3401.6 20.591 <0.05 误差 330.3 2 165.2 F(2,2)=19.00 0.05 4 方差分析结果可以看出,C因素具有统计学意义。A、B二因素在用量范围内对总体指标影响不明显。为优化最佳处方,分别对9种不同组方的分散片进行分散 均匀性考察。 2.3分散均匀性测定 2.3.1分散均匀性 参照中国药典对分散片的分散均匀性实验的,取不同处231 方的片剂各二片,分别加水100ml,充分搅拌使分散均匀,均通过二号筛,说明均具有良好分散性。 [5] 2.3.2混悬沉降试验取不同处方片剂各一片,分别加水50ml,充分搅拌, 静置,232 记录0,5,10,30,60,120min的混悬液沉降后沉降面的高度(每处方测定六片),以下式计算各时间的沉降容积比F :F=H/H,其中H为沉降前混悬液的高0 0 度,H为时间t时的沉降面高度。 以logF对时间t回归得不同处方混悬后沉降速度方程,其沉降速率 k= -2.303×斜率。k值越小表明混悬液沉降慢,稳定性好,方程及速率常数见表5。 表5 不同处方制成分散片的沉降速率 F值 3处方 k×10 -1 5min 10min 30min 60min 120min 沉降速率方程 r/min -31 0.95 0.94 0.85 0.69 0.59 logF=-0.010-1.954×10t 0.9999 4.500 -32 0.89 0.83 0.62 0.52 0.46 logF =-0.082-2.427×10 t 0.9999 5.589 -33 0.95 0.81 0.66 0.58 0.53 logF =-0.069-2.004×10 t 0.9992 4.615 -34 0.95 0.92 0.86 0.77 0.66 logF =-0.023-1.357×10 t 0.9942 1.357 -35 0.95 0.94 0.89 0.82 0.70 logF =-0.016-1.160×10 t 0.9999 3.125 -36 0.95 0.94 0.89 0.84 0.73 logF =-0.018-0.992×10 t 0.9999 2.285 -37 0.96 0.96 0.91 0.89 0.81 logF =-0.015-0.640×10 t 0.9914 1.474 -38 0.98 0.98 0.93 0.90 0.81 logF =-0.063-0.732×10 t 0.9953 1.686 -39 0.95 0.94 0.92 0.85 0.78 logF =-0.013-0.927×10 t 0.9969 2.135 2.4处方优选 综合正交实验及分散均匀性测定结果,同时考虑到主药的含量,最终确定优选处方的辅料比例为ABC即MCC10%,L-HPC4%,PVPP12%(内加7.2%,外加4.8%),ABC即213213 测定的各指标为:崩解时间:60s?2s(<3min);硬度:5.24kg?0.32kg;片重:0.407g?0.010g;分散均匀性合格、混悬性较好,外观为较均匀的混悬液,依上法测定沉降容积比F,得logF与时间t的回归方程为: 5 -3-3-1 logF=-0.028-1.001×10t,r=0.9997, k=2.305×10min。 2.5芍药苷含量测定 2.5.1色谱条件 色谱柱: Hypersil ODS-C柱(4.6mm×250mm,5,m,大连依利18 特公司);流动相:0.05mol/l KHPO:甲醇=62:38;检测波长:230nm;柱温:24 35?;流速:1ml/min。 2.5.2线性考察 精密称取经80?真空干燥至恒重的芍药苷对照品适量,加甲醇 -1制成1.133g,ml的溶液,即得。精密量贮备液0.01,0.05,0.10,0.50,1.00和1.50ml置10ml量瓶中,甲醇定容至刻度,摇匀。分别进样10.0,l,,测得芍药苷峰面积。以峰面积(A) 对芍药苷浓度回归,得线性方程为:A=1823985 C+16164; -1r=0.9999;线性范围为1.13-170.0,g,ml。 2.5.3阴性对照液的制备 按处方规定量压制除赤勺外的阴性对照片,再按照样品处理的方法制得阴性对照液。 2.5.4系统适应性考察及样品含量测定 精密称取妇炎康分散片一片,置100ml量瓶中,加蒸馏水定容至刻度,在37?恒温水浴锅中温浴4小时,时时震摇量瓶。取溶液适量用0.45,m微孔滤膜过滤,取续滤液10,l注入色谱仪中。样品中芍药苷与其相邻色谱峰的分离度为1.65。同时,取阴性对照溶液进样,在芍药 -1苷色谱峰位置无相应峰出现。另取芍药苷溶液11.33μg,ml,进样10μl,外标法计算样品溶液中的芍药苷含量。 2.5.5 加样回收率与精密度 精密量取已知含量的样品溶液1.0ml三份,分别加入高,中,低三种浓度的对照品,测得平均回收率99.7,0.04%,日内 RSD为2.10%,日间RSD为3.45%。 [6]2.6溶出度测定 2.6.1测定条件 根据《中国药典》2005年版,用转篮法测定所选分散片的溶出度,并与普通片剂比较。溶出介质:蒸馏水500ml;转速:100r/min, 温度37,0.5?。 2.6.2百分之百溶出度测定 取妇炎康分散片一片,精密称重,置500ml量瓶中,加蒸馏水定容至刻度,在37?恒温水浴锅中加热4小时,时时震摇,溶液用0.45,m微孔滤膜过滤,续滤液10,l注入色谱仪中,测定峰面积。 2.6.3测定方法 称取妇炎康分散片或市售普通片一片,置于转篮中,放入盛有500ml蒸馏水的溶出杯中,分别于1、3、5、8、10、15、20、30、45和60min 6 取样5.0ml,立即补加同温度的空白介质5.0ml,溶液用0.45,m微孔滤膜过滤,取续滤液10,l注入色谱仪中,测定峰面积,按照下式计算相对累积溶出百分率。 AWi0相对累积溶出,,,100%AW0i : 百分之百溶出样品峰面积;A: 定时取样样品峰面积;W百分之百式中: A0i0:溶出样品的片重;W: 定时取样样品的片重。 i 2.6.4 体外溶出度 妇炎康分散片与市售普通片剂的累积溶出速率进行比较结果见图1。 100 80 60 40累积溶出%20 0 0204060 t/min 分散片普通片 图1分散片与普通片剂的累积溶出度比较 将分散片及普通片累积溶出率,时间数据分别进行威布尔函数拟合,计算溶出参数T和T,结果见表6。 d50 表 6 二种剂型体外溶出Weibull函数拟合参数 /min T/min r T制剂 函数式 d50 ******分散片 lnln[1 /(1-F(t))]=-1.57+0.084lnt 4.00 3.00 0.9996 16.62 14.28 0.9918 市售普通片 lnln[1 /(1-F(t))]=-2.11+1.61lnt *** P<0.01 2.7结论 7 由溶出度测定结果可知,妇炎康分散片的体外溶出速度明显快于普通片剂。结合优选处方的时间、硬度、片重、分散均匀性综合评价,表明经过优化设计制备的妇炎康分散片具有崩解快速,混悬液沉降速度慢,稳定性好,溶出速度快的特点。 3 讨论 由分散均匀性实验的结果可知,处方1,2,3沉降速度最快,稳定性差。7,89比处方4,5,6的分散均匀性好。其中结合辅料组成比,推断MCC对混悬性影响大,且随着MCC用量越大,制成分散片的混悬性越好。当MCC为片重15%时效果最佳。 分散片要求遇水后能迅速(<3min)崩解成细小(<710µm)的颗粒,因此 -HPC为优良的填充剂和崩解剂,其肿胀度选用优质崩解剂是关键。PVPP和LS [7]均大于5ml/g。MCC亲水性强,助悬剂作用强,但溶胀性稍差;L-HPC溶胀性强,亲水性稍差,二者合用具有互补作用。本文选用PVPP,XL和PVPP,XL10二种崩解剂合用,前者为外加崩解剂可缩短崩解时间,使药片崩解为颗粒;PVPP,XL作为内加崩解剂,可使颗粒迅速崩解为粉末,促进其在分散液中均匀分10 散,并促进药物的溶出,故具有超级崩解剂之称。由于制备分散片时使用亲水性黏合剂PVP,制成的颗粒表面为亲水性,压片后水分易于润湿、透入,片剂易于崩解,也有利于药物的溶出。试验曾对黏合剂PVP的浓度进行了单因素考察,结果显示使用PVP浓度愈高所制得的颗粒粒度均匀性亦愈好,但压制片剂的崩解时间明显延长。综合考虑,采用1%的PVP水溶液作为黏合剂具有硬度差异小,崩解快的优点。此外,本品为中药复方制剂,为保证其主药含量和片重在中国药典规定范围内,崩解剂加入的量应少于单味药物。 参考文献 1 李国栋; 魏华; 仲明远. 分散片发展现状 解放军药学学报 1999~15,6,24-28。 2 高春花; 周玉贵; 李洪波.阿奇霉素分散片中崩解剂的选择与组合.中国医药工业杂志,2001,32,12,542,543。 3 中华人民共和国药典委员会. 中华人民共和国药典~2005年版第一部,附录?. 4 .崔福德主编.药剂学,第五版,~北京:人民卫生出版社。 5.赵焰, 孙延清,光喜等.布洛芬分散片的研制.山东大学学报,医学版,~ 8 2004,40(2) 131,132。 6. 臧志和 ,张丽莎,陈代勇等.正交试验筛选西米替丁分散片的处方.华西药学杂志,2001,16(4):319。 7 .李眉. 分散片在新药报批药学部分存在的几个问题.中国新药杂志~1999~8,12,:794-796。 9
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