对乙酰氨基酚肝毒性再评价

                  对乙酰氨基酚肝毒性再评价 司继刚（淄博市中心医院药学部  淄博255036） 摘要：美国FDA对于对乙酰氨基酚（APAP）肝毒性的警示再次引起了公众对于APAP安全性的严重关切。APAP过量使用或与酒精同时服用而引起药物性肝损害时见报道，含APAP成分的抗感冒药物超量服用或联合使用尤其应避免。本文对APAP肝毒性发生机理、使用剂量、肝毒性预防和救治进一步进行了评述，以促进和APAP的安全合理使用。 关键词：对乙酰氨基酚；肝毒性；酒精；安全使用   Review on hepatotoxicity induced by acetaminophen again SI Ji-gang（Pharmaceutical Department, Zibo Central Hospital,Shandong Province , Zibo 255036，China） Abstract: The warning of acetaminophen (APAP) hepatotoxicity  by FDA  aroused public great concern on  APAP safety once again. Drug- induced liver damage often reported because of    APAP excessive use or while taking alcohol, cold medication containing APAP overdoses or in combination should avoid. In this paper, the occurrence mechanism of  APAP hepatotoxicity, dosage, prevention and treatment of  hepatotoxicity are reviewed, in order to promote rational safe use. Key words: acetaminophen (APAP); hepatotoxicity; alcohol；safe use 2014年1月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）官方网站再次发布：建议停止处方和调剂单剂量含对乙酰氨基酚（acetaminophen，以下简称APAP）超过325mg的药品，服用过量的APAP可导致严重的肝损伤，甚至死亡，FDA采取上述措施的目的是帮助消费者避免这一风险。我国国家食品药品监督管理总局于2014年1月26日提醒公众，多种抗感冒药含有APAP，使用时仔细阅读药品书，按规定的用法用量服用，不要同时服用多种含APAP的药品，用药期间不要饮酒。这再次引起了公众对APAP安全性的关注。其实，早在2011年1月13日，美国FDA就发布公告，要求制药厂限制复方制剂中APAP含量不超过325mg，并要求厂家更新所有APAP复方制剂的标签，以警示严重肝损害的风险。APAP导致的肝损害是其常见不良反应，谢俊丽[1]报道本院发生的29例APAP不良反应，肝损害6例，占20.7%，而且不良反应多较严重。笔者近期在临床药学工作中多次有医务人员和患者对APAP的肝毒性和安全性进行咨询，在此对APAP的药理学特点和肝毒性作进一步评价，以促进临床安全合理使用。 1 APAP肝毒性机理 APAP又名醋氨酚，习惯名称为扑热息痛，为解热镇痛药，是非那西丁的主要代谢产物，属乙酰苯胺衍生物，广泛用于成人和儿童的感冒发热、头痛以及其它疾病所致的发热和疼痛。APAP口服吸收迅速，0.5～2h血药浓度达峰值，口服剂量650mg时，血药浓度为5～20μg·ml-1，血浆蛋白结合率25%～50%，大量摄入后，血药浓度高峰在4h左右，若胃肠道排空减慢则可延迟。药物半衰期为2h， 95%经肝脏代谢，APAP与葡萄糖醛酸结合是其在体内生物转化的主要途径，这条途径在婴儿出生数周后形成，因此在新生儿该药排泄缓慢，毒性相对增强。APAP在肝脏60%与葡萄糖醛酸结合，30%与硫酸结合，均形成无毒性物质，经肾脏排出。小于5%的药物以原形经肾脏排泄。4%～5%的药物，在肝脏依赖于肝细胞药物代谢酶-细胞色素P450 2E1代谢产生N-乙酰-对-苯醌胺（NAPQI），后者与谷胱甘肽共价结合而失去毒性，由肾脏排出。当摄入APAP剂量远远超过治疗剂量时，可导致葡萄糖醛酸化和硫酸化通路饱和，大量的APAP转由细胞色素P450系统代谢，产生大量NAPQI，导致谷胱甘肽被迅速消耗。当谷胱甘肽储存量下降到正常的30%以下时，未与其共价结合的NAPQI与肝细胞内大分子共价结合而导致肝细胞的损害和坏死[2]。 2 APAP 使用剂量 APAP的常用剂量为成人口服每次0.3～0.6g，用药间隔4h以上，每日0.6～1.8g，日剂量一般应小于2g，一疗程不宜超过10日。儿童12岁以下按每日1.5g·m2，分次服用[3]。 3  APAP肝毒性预防 3.1 不可超量使用APAP Blieden M等[4]报道，在美国APAP常作为镇痛药来使用，且其使用剂量常常超过每日4g，因此易导致严重的肝损害，每年约有30000人因为APAP肝毒性而住院治疗，其中约半数患者非故意超量服用，很多是服用了含APAP的阿片类复方镇痛制剂而超量的。美国FDA建议：APAP使用的最大日剂量不得超过每日4g，在我国APAP说明书推荐的剂量为不超过每日2g，这是比较安全的有效剂量。超量服用是引起药物性肝损害的重要原因，一次剂量超过7.5g时即可导致急性肝坏死。动物实验明，过量的APAP通过耗竭肝细胞中谷胱甘肽，影响肝细胞线粒体的功能，导致肝细胞死亡[5]。我国APAP多为复方制剂，多种抗感冒药物含有APAP，抗感冒药物一般是非处方药，公众容易购买和获得，增加了超量使用的几率。应避免同服2种或2种以上均含APAP的感冒药。张军丽[6]报道其医院救治的6例APAP中毒患者均为误服2种以上含APAP抗感冒药，导致APAP过量中毒。因此，服用抗感冒药一定要仔细阅读药品说明书，切忌超量服用。                                                3.2 使用APAP不可同时饮酒 美国FDA告诫人们尤应警惕的是乙醇，如果饮酒，就不要服用APAP，两者合用会损害肝脏，同时FDA还指令药品生产厂家在药瓶上贴上“小心酒精”的警告。长期饮酒者对APAP有异乎寻常的敏感性。APAP的中毒剂量在很大程度上取决于患者有无饮酒史、营养状况、合并用药情况等。Lopez AM等[7]报道多数药物性肝损害严重病例是服用APAP和饮酒共同作用的结果。酒精可诱导肝细胞色素P450代谢酶，长期饮酒的人APAP代谢产物NAPQI增多，同时酗酒者可耗竭谷胱甘肽，肝脏组织内谷胱甘肽储备减少，可降低APAP导致肝损害的阈值，使酗酒者对药物的敏感性增高。 3.3 特殊人群 对于肝功能不全、肾功能损害、贫血、心功能不全、严重冠心病、肺原性心脏病、妊娠妇女及新生儿应尽量限制或避免使用此药。如必需使用，应降低使用剂量和疗程。 4  肝损害救治 患者在服用含APAP药物过程中，如出现恶心、厌食、腹部肝区不适，甚至眼结膜黄染，应考虑肝损害的发生，立即停止用药，及时就医，进行肝功能检查，一经确诊药物性肝损害，立即进行治疗。及早静脉应用N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcygteine,NAC）或腺苷蛋氨酸（s-adenosyl-L-metionine,SAMe）是有效措施[8,9]。NAC是一种巯醇化合物，在体内脱乙酰基后成为谷胱甘肽合成的前体，提高细胞内谷胱甘肽水平，有效减轻肝脏损伤。SAMe是人体内一种重要的生物活性物质，主要作为甲基供体参与各种酶促转甲基过程，并通过转巯基通路，作为合成牛磺酸、半胱氨酸及谷胱甘肽的前体，有效减轻药物性肝损伤。虽然APAP在体内大部分以葡萄糖醛酸结合物形式进行代谢，外源性补充葡萄糖醛酸内酯对APAP代谢无影响，对APAP所致的肝损害也无保护作用[10]。 对于一次性大剂量服用APAP急性中毒的患者，如服药不超过6h，立即清水洗胃并通过胃管注入活性炭，以吸附肠道中的药物，以减少药物的吸收。血液灌流是清除已吸收入血药物的一种有效措施[11,12]。 总之，正确的使用APAP，不超量服用，服用时不饮酒是避免APAP肝损害的重要措施。APAP仍是临床常用的安全、有效、经济的解热镇痛药物。 参考文献： [1]谢俊丽.对乙酰氨基酚的不良反应与[J].中国实用医药,2013, 8(29):127-128. [2]王倩,徐瑞娟，杨劲.对乙酰氨基酚肝毒性剂量与药物干预靶点[J].药学与临床研究, 2011,19(3):247-251. [3]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学（第17版）[M].北京：人民卫生出版社：2011. [4] Blieden M, Paramore LC, Shah D,et al. A perspective on the epidemiology of acetaminophen exposure and toxicity in the United States. Expert Rev Clin Pharmacol, 2014,7(3):341-348. [5] Mohar I, Stamper BD, Rademacher PM, et al. Acetaminophen-induced liver damage in mice is associated with gender-specific adduction of peroxiredoxin-6[J]. Redox Biol. 2014, 20(2):377-87. [6]张军丽.对乙酰氨基酚药物中毒的急救和预防[J].河南职工医学院学报, 2013, 25（5）：583-584. [7] Lopez AM, Hendrickson RG. Toxin-induced hepatic injury[J]. Emerg Med Clin North Am. 2014,32(1):103-25. [8]杜雨蒙,丁劲松.对乙酰氨基酚肝毒性及其解毒药物的研究进展[J].中南药学, 2013, 11(2):112-115. [9]Duffull SB,Isbister GK. Predicting the requirement for N-acetylcysteine in paracetamol poisoning from reported dose[J].Clin Toxicol(Phila).2013,51(8):772-776. [10]刘志红,孙晓莉,南鹏娟.葡醛内酯对小鼠对乙酰氨基酚代谢及其所致肝损害的影响[J].第四军医大学学报，2002，23(4):322-323. [11]钱世洲,谢梅珍,叶红珊.血液灌流的临床研究与应用[J].玲南急诊医学杂志, 2007,12(2):149-150. [12]Holubek WJ,Hoffman RS,Goldfarb DS, et al. Use of hemodialysis and hemoperfusion in poisoned patients[J].Kidney Int, 2008, 74(10): 1327-1334.