【doc】基于功效和物质基础的山豆根毒性研究进展

【doc】基于功效和物质基础的山豆根毒性研究进展 基于功效和物质基础的山豆根毒性研究进 展 中国药物警戒第8卷第2期2011年2月Februar2011,Vol8,No2 中图分类号:R282文献标识码:B文章编号:1672—8629(2011)O2—0105-03?综述? 基于功效和物质基础的山豆根毒性研究进展 吕莉莉谢元璋z孙蓉(山东省中医药研究院,山东济南250014;z哈尔滨商业大学, 黑龙江哈尔滨150000) 摘要:目的总结与山豆根的功效,毒性相关的物质基础研究现状,明确山豆根的功 效成分和毒性成分,为进一步研 究山豆根功效与毒性的相关性提供文献依据和研究思路.方法对山豆根近3()年来 相关文献进行整理,分析与归纳. 结果药典与现代文献均记载山豆根有毒,苦参碱是产生毒性的主要成分.关于山豆 根的体内毒性过程,毒性作用特 点,作用机制尚未见报道,也未见关于山豆根发挥功效和产生毒性的剂量范围研究 报道.结论关于山豆根的毒 性研究尚不完善,尤其是以功效和物质基础为背景的毒性研究尚属空白,亟待进行 符合中医药特色的山豆根毒性认 知研究,以期为临床合理用药提供实验依据和文献思路. 关键词:山豆根;功效;物质基础;毒性 ResearchProgressonToxicityofSophoraTonkinensisBasedonEfficacyandMaterialBasis LVLi—liXIEYuan— zhang2SUNRong(ShandongResearchAcademyofTCM,ShandongJinan250014,China; .HarbinUniversityofCommerce,HeilongjiangHarbin150000,China) Abstract:ObjectiveToidentifyitseffectiveandtoxicalcomposition,offertheaccordanceand studyideasforfurther researchontherelationshipbetweenefficacy,toxicityandmaterialfoundationofSophoraton kinensis,bysummarizing thecurrentstatesofmaterialfoundationofSopho憎 tonkinensisrelatedwithitsefficacyandtoxicity.MethodsThe publishedreferencesofSophoratonkinensiswerecollected,analysisedandsummarizedintherecent30years.Results TheobvioustoxicialeffectshavebeenreportedofSophoratonkinensisinPharmacopoeiaandcurrentreferences,dthough thereisnoobvioustoxicialeffectshavebeenrecc-rdedinangentbooks,suchas<ShennongBenCaoJing>,<Ben Caogangmu>et.Themaintoxicalsystemsandsignswerenausea,diarrhea,chestdistressandcardiopalmus.The chemicalmaterialfoundation,processinvivo,charactersandmechanismoftoxicaleffecteventhoughthedosage rangesofefficacyandtoxicityhavenotbeenreportedyet,andinvestgatedregularly.ConclusionThereislittleperfect studyreportsofSophoratonkinensisrelatedtOitstoxicity,especiallythetoxicialstudybasedontheefficacyand materialfoundation.ItSurgentthatthetoxicityofSophoratonkinensisrelatedtOthecharacteristicsofTCMtObe identifiedcorrectlyandstudiedscientificallyinordertoprovideexperimentaldata,investgatingideasandevidencesfor thegooduseinclinic. Keywords:Sophoratonkinensis;efficacy;materia2[base;toxicity 山豆根(RadixetRhizomaSophoraeTonkinensise)为 豆科槐属植物越南槐(SophoratonkinensisGagnep.)的干 燥根茎,又名广豆根,苦豆根,山大豆根,具有清热解毒, 消肿利咽,由于火毒蕴结,咽喉肿痛,齿龌肿痛.《中国药 典}2010版(一部)记载其有毒.山豆根毒性物质主要是 苦参碱,金雀花碱,对神经系统和胃肠道系统的毒副作 用较大.随着山豆根在临床上的广泛应用,其不良反应 报道与急性毒性的报道也日益增多,但对其研究还处于 基金项目:山东省科技平台建设项Ei(2008GG2NS02021):国 家重点基础研究发展汁划(973)中医基础理论专项资助项目 (2O09CB5228()2) 作者简介:吕莉莉,女,副研究员,中药药理与毒理研究. 通讯作者:孙蓉,女,研究员,硕士生导师,中药药理与毒理研 究.E,mail:sunrongl07@163.coin 功效,物质基础和毒性单一方面的研究,彼此之间缺少 关联性.近年来国内外学者对其药理作用,化学成分及 毒性也进行了较为深入,系统地研究,笔者就山豆根毒 性与功效和物质基础相关性研究综述如下. 1与毒性相关的功效记载与临床不良反应报道 山豆根功效始载于《开宝本草》:"主解诸药毒,止 痛,消疱肿毒";《本草经疏》谓山豆根为戒毒清热之上 药;《本草求真》在"解咽喉肿痛第一要药"….《本草图 经》:"含以解咽喉肿痛."《中国药典}2OLO版(一部)ifi载 其功效,清热解毒,消肿利咽,由于火毒蕴结,咽喉肿痛, 齿龌肿痛.古代文献记载本品无毒,山豆根有毒的记载 始见于《中国药典}1985年版.《简明中草药学》,《毒性本 1O5 中国药物警戒第8卷第2期2011年2月February,2011,Vol8,No2 草》,《实用有毒中药临床手册》均记载:"苦,寒,有毒". 近代研究认为山豆根生药按毒性分级属有毒,其所含生 物碱有"高毒"121. 《中药学》教材记载:"本品大苦大寒,过量服用易引 起呕吐,腹泻,胸闷,心悸等副作用".叶显纯教授提出: "本品苦寒败胃,过量可致恶心呕吐"I. 1.1神经毒性反应 山豆根含神经毒素成分,主要影响神经系统,现 为头痛呕吐,共济失调,语言不清,或有眼球震颤,视物 模糊,甚至大汗淋漓等自主神经功能紊乱的症状,严重 者有四肢发冷,血压下降,呼吸节律不整等表现.张明武II 报道有毒性反应的34例中,全部病例均在服药后30min 左右出现头晕,眼花,冒汗等症状,继而上述症状加重. 尤荣开[4t观察l5例全部出现头晕,四肢软弱无力,不听 使唤,步态不稳,大汗淋漓,四肢末端厥冷等中毒症状. 胡纪源等报道6例服用山豆根致亚急性坏死性基底节 脑病,其中5例1次煎服大剂量干品山豆根单味药约20, 40g,患者均于服山豆根后数小时至7天内出现中毒反 应及脑症状,均有头痛,头晕情况发生. 1.2胃肠道反应 李凯等[61报道证实胃肠道反应是山豆根中毒反应最 先出现的症状,大约在服药2小时左右出现恶心及频繁 呕吐.山豆根误作北豆根配预防感冒汤剂"I,且用量过 大,200多人均出现腹痛,恶心呕吐,身冷.张明武在分 析34例山豆根中毒患者时发现32.35%出现呕吐现象, 严重者吐尽胃内容物或吐出苦胆汁. 2与毒性相关的化学成分研究 山豆根主要含生物碱和黄酮类化合物,此外,山豆 根还含有多糖,皂苷类化合物及其它化学成分嘲,其生物 碱含量约为0.93%.窦金辉等】从山豆根中分离鉴定得 到苦参碱,金雀花碱,氧化苦参碱,氧化槐果碱,槐胺,槐 醇等6种生物碱.Komatsu等『lI】坝0分离得到槐酮,槐定, 槐多色烯等新的黄酮衍生物.其中毒主要是由苦参碱, 金雀花碱等生物碱引起的.苦参碱具有烟碱样毒性作 用,能使胆碱能植物神经系统兴奋,出现胃肠道平滑肌 收缩,胃肠蠕动加快,唾液腺,汗腺等分泌增强,瞳孔缩 小,神经肌肉接头阻滞,而出现一系列临床表现.金雀花 碱能反射性兴奋呼吸中枢和血管运动中枢,使呼吸急 促,心跳加快,血压升高等--.天津市药品检测,药物研 究所药检室的报道认为,苦参碱能作用于大脑引起痉 挛,可麻痹横膈膜和呼吸肌运动神经末梢n,故认为临 床上所发生的毒性反应主要与此碱有关,但至今未见多 糖,皂苷类化合物及其他成分的毒性反应报道. 1O6 3发挥药理作用时的毒副作用观察 山豆根的药理作用主要有:对免疫系统,心血管系统,中枢神经系统的影响以及抗肿瘤,消炎,抗氧化和抗 衰老,保肝等作用. 动物实验表明,山豆根水提取物及其所含有的多种 生物碱对体内外多种实验性肿瘤均有不同程度的抑制 作用.赵培荣等?研究了山豆根水提取物对体外培养的 人食管癌细胞株(Eca一]09)的作用,显示山豆根对E— ca一109有杀伤和抑制作用.姚仲青等l14】报道山豆根总生 物碱对小鼠肉瘤SI80,小鼠H22肝癌实体型肿瘤,小鼠 艾氏腹水癌(ESC)实体型肿瘤均具有一定的抑制作用, 但其抑瘤率低,毒性大. 山豆根具有消炎作用.谢世荣等I噪用多种炎症模 型研究山豆根碱的抗炎作用.结果表明,山豆根碱不仅 对急性炎症的毛细血管通透性增高,炎性渗出和组织水 肿均有抑制作用,而且对炎症后期肉芽组织的增生也有 抑制作用;还发现使用山豆根碱后,大鼠肾上腺内抗坏 血酸含量显着降低,摘除大鼠双侧肾上腺仍具有抗炎作 用,但使用相同剂量山豆根碱抑制正常大鼠角叉菜胶性 炎症显着强于摘除双侧肾上腺大鼠.可见山豆根碱既具 有直接抗炎作用,也具有通过兴奋垂体一肾上腺皮质系 统间接发挥抗炎作用. 山豆根具有显着的保肝作用,能防治多种肝病引起 的肝功能损害.陈小松等06l发观氧化苦参碱能降低乙型 肝炎病毒转基因小鼠肝脏内HBsAg和HBeAg的含量, 有抗乙型肝炎病毒作用.张红菱u研究表明氧化苦参碱 对CC1所致肝细胞损伤有明显的保护作用,其保护作 用呈剂量依赖性,在一定范围内,随氧化苦参碱浓度升 高其对肝细胞的保护作用逐渐增强,但其超过一定浓度 时,肝细胞的存活率反而会下降,表明氧化苦参碱在发 挥保肝作用时存在最佳剂量. 由上可见,山豆根主要功效成分为生物碱类,具有 抑制肿瘤,消炎及保肝作用.其主要毒性成分为苦参碱和 金雀花碱等生物碱类,使人产生呕吐,腹泻,胸闷,心悸 等副作用.山豆根毒性是在临床功效的表达过程中,被 逐步认识到的,其毒性与功效之间存在一定剂量关系. 因此,有必要对功效与毒性的关联性进行研究,明确与 功效和毒性相关的"有效剂量窗"和"安全窗"大小,为合 理控毒提供实验依据. 4山豆根毒性的研究进展 目前关于山豆根现代毒性的研究较少,其中毒主要 是由苦参碱,金雀花碱等生物碱引起的.实验表明大剂 量山豆根煎剂灌胃可抑制小鼠中枢神经系统和呼吸系 中国药物警戒第8卷第2期2011年2月February,2011,Vol8,No2 统,使之出现烦躁,多动,呼吸急促,抽搐,甚至死亡.苦 参碱小鼠腹腔注射的LD为150mg/kg,家免腹腔注射 的LD为150mg/kg;氧化苦参碱小鼠静脉内给药的LD 为150mg&g,小鼠腹腔内注射为750mg&g,小鼠肌肉 注射为256.74-4-57.36mg&g~81.孙蓉等IJI报道山豆根全组 分的最大耐受量为10.68g?kg,,水提组分,醇提组分及 总生物碱提取物的LD分别为17.469g?kg一,27.135g?kg,, 13.399g?kg,,表明其不同组分对小鼠均有较强的急性毒 性,不同组分按急性毒性大小依次是总生物碱提取物, 水提组分,全组分,醇提组分.孙蓉等1报道小鼠单次灌 胃山豆根水提组分(3.494g?kg),醇提组分(5.427g?kg.) 后1h血清ALT,AST水平开始升高,毒性高峰分别出现 在药后6h和4h,毒性持续时间分别为48h,24h;肝脏病 理学检查显示山豆根水捉组分,醇提组分给药后12h肝 脏病理损伤最明显.对山豆根不同组分致小鼠肝毒性 "量一毒"关系研究显示:小鼠单次灌胃不同剂量的山豆 根水提组分和醇提组分均可使血清ALT,AST水平升 高,肝脏指数升高,肝细胞出现细胞核固缩,浊肿,气球 样及嗜酸性变性等,且在一定范围内呈剂量依赖性. 5总结 综上所述,山豆根,苦,寒,有毒.古代文献记载本品 无毒,山豆根有毒的记载始见于《中国药典))1985年版. 其毒性反应主要表现为恶心,呕吐的胃肠道症状,以及 头痛,共济失调,语言不清,或有眼球震颤,视物模糊,甚 至大汗淋漓等自主神经功能紊乱的症状.山豆根中毒主 要是由苦参碱,金雀花碱等生物碱引起的.山豆根不良 反应与其使用剂量有关,药典规定使用剂量为3,6g,在 使用量未超出6g时,其毒性反应甚少发生;其次与山豆 根伪品入药有关,山豆根药材混乱是其产生毒性的重要 原因;山豆根不同产地和采收季节使毒性物质基础迥 异,也可令其产生不同的毒性反应;最后,注意其临床配 伍,与大黄配伍可产生毒性反应".目前山豆根体内毒 性过程,毒作用特点,毒性作用机制尚不完全明确,对功 效,毒性和物质基础的研究都是单一的,三者之问缺乏 关联性.中药的毒性是在中医理论指导下,临床辨证用药 和功效表征过程中被逐渐发现和认识的,其功效和毒性 的表达与证侯密切相关.为快速实现药物研究的现代 化与国际化,我们应当在功效与证候的背景下研究毒性. 因此,在功效和相关物质基础的背景下进行现代毒性的 研究,对功效和毒性具有相同的物质基础,可探讨与功 效和毒性相关的"有效剂量窗"和"安全窗"大小;对功效 和毒性具有不同的物质基础,需在山豆根功效和毒性的 表达过程中,进行功效物质基础与毒性物质基础的分离 与控制,最终实现摒弃或降低毒性物质基础的含量的目 的,达到增效减毒的作用,以期为临床合理用药提供实 验数据和文献依据. 参考文献: [1】张涛.山豆根药理作用与ll缶床应用研究近况….广西中医学院学 报,2008,11(3):110. 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