梅毒诊治进展

梅毒诊治进展 四川省医学科学院 四川省人民医院皮肤病性病研究所 李绍兴 流行概况 ◆ 从上个世纪80年代以来，梅毒在我国重新出现，且流行趋势日益严峻 ◆ 1991年全国梅毒1892例，报告发病率为0.16/10万，至2005年全国报告12.64万例，报告发病率为10.9/10万 ◆ 15年间全国梅毒报告发病率增长了67倍，年均增长35.19% ◆ 先天梅毒的报告病例数也呈急剧上升趋势 ◆ 1991年全国报告发病率为0.01/10万活产数，至2005年全国报告发病率为19.68/10万活产数 ◆ 由于漏报等原因，梅毒的实际发病人数远远高于报告病例数 ◆ 近年来，我国部分地区暗娼人群中梅毒感染率高达6%～19%，孕妇为0.5%～1.5%，男性同性性行为者中高达15% ◆ 梅毒的流行已经成为严重的公共卫生和社会问题 四川省04-06年梅毒流行情况 1379 04年 05年 06年 (1-3季度) 1期 1472 885 2期 820 795 488 3期 20 56 15 胎传 33 63 47 隐性 602 1150 672 合计 2854 3536 2107 与艾滋病流行关系 ◆ 梅毒和人类免疫缺陷病毒(HIV)有许多重要共性 ◆ 均有相似的传播方式，特定的潜伏期及交叉感染人群 ◆ 梅毒可促进HIV的传播，因梅毒有生殖器溃疡，使HIV易于进入及排出，因此容易受到感染或传染给他人 ◆ 而且感染了HIV的细胞受抗原(梅毒螺旋体)刺激后，可使HIV活化，并增加排毒，增强了传播HIV的可能性 ◆ Blocker ME等人的调查研究显示，美国男女梅毒患者HIV血清阳性率中位值是15.7 % , 男性为27.5% , 女性为12.4 % ,比值比(OR) 中位数在男女性为4.5 ,男性为8.5 ,女性为3.3。 概述 梅毒是苍白螺旋体所引起的一种慢性、全身性的性传播疾病。可分为后天获得性梅毒和先天梅毒(胎传梅毒)。获得性梅毒又分为早期和晚期梅毒。早期梅毒的病程在2年以内，包括一期、二期和早期潜伏梅毒。晚期梅毒的病程在2年以上，包括晚期良性梅毒、心血管和神经梅毒、晚期潜伏梅毒等。先天梅毒又分为早期(出生后2年内发病)和晚期(出生2年后发病)先天梅毒。     感染梅毒后，根据病程的长短可分为几期？各期的临床现是什么？实验室检查有哪些特征表现？ 诊断 (一) 一期梅毒： 1 流行病学史：有多性伴，不安全性行为，或性伴感染史。 2 临床表现：硬下疳、腹股沟或患部近卫淋巴结肿大 3 实验室检查： 3.1 暗视野显微镜检查：皮肤黏膜损害或淋巴结穿刺液可查见梅毒螺旋体。 3.2 非梅毒螺旋体抗原血清学试验：阳性。如感染不足2～3周，该试验可为阴性，应于感染4周后复查。 3.3. 梅毒螺旋体抗原血清学试验：阳性，少数可阴性。 (二) 二期梅毒： 1 流行病学史：有多性伴，不安全性行为，或性伴感染史，或有输血史(早期梅毒病人为供血者)。 2 临床表现： 可有一期梅毒史，病期在2年以内。 ――皮损呈多形性，包括斑疹、斑丘疹、丘疹、鳞屑性皮损、毛囊疹及脓疱疹等，常泛发对称。掌跖部易见暗红斑及脱屑性斑丘疹。外阴及肛周皮损多为湿丘疹及扁平湿疣。皮损一般无自觉症状，可有瘙痒。口腔可发生黏膜斑。可发生虫蚀样脱发。二期复发梅毒皮损数目较少，皮损形态奇特，常呈环状或弓形或弧形。 ――全身浅表淋巴结肿大。 ――可出现梅毒性骨关节、眼、内脏及神经系统损害等。 3 实验室检查： 3.1 暗视野显微镜检查：二期皮损尤其扁平湿疣、湿丘疹及黏膜斑，易查见梅毒螺旋体。 3.2 非梅毒螺旋体抗原血清学试验：阳性。 3.3 梅毒螺旋体抗原血清学试验：阳性。 (三) 三期梅毒(晚期梅毒) 1 流行病学史：有多性伴，不安全性行为，或性伴感染史，或有输血史。 2 临床表现： 可有一期或二期梅毒史。病期2年以上。 2.1 晚期良性梅毒 —— 皮肤黏膜损害：头面部及四肢伸侧的结节性梅毒疹，大关节附近的近关节结节，皮肤、口腔、舌咽的树胶肿，上腭及鼻中隔粘膜树胶肿可导致上腭及鼻中隔穿孔和马鞍鼻。 —— 骨梅毒，眼梅毒，其他内脏梅毒，累及呼吸道、消化道、肝脾、泌尿生殖系、内分泌腺及骨骼肌等。 2.2 神经梅毒，可发生梅毒性脑膜炎、脑血管梅毒、麻痹性痴呆、脊髓痨等。 2.3 心血管梅毒，可发生单纯性主动脉炎、主动脉瓣闭锁不全、主动脉瘤等。 (四) 实验室检查 1 非梅毒螺旋体抗原血清学试验：阳性。 2 梅毒螺旋体抗原血清学试验：阳性。 3 脑脊液检查：白细胞计数≥10×106/L，蛋白量＞500mg/L，且无其他引起这些异常的原因。脑脊液VDRL试验或FTA-ABS试验阳性。 4 组织病理检查：有三期梅毒的组织病理变化。 (五) 隐性梅毒(潜伏梅毒) 1 流行病学史：有多性伴，不安全性行为，或性伴感染史，或有输血史。 2 临床表现 ――早期隐性梅毒: 病期在2年内，根据下列标准来判断：①在过去2年内，有明确记载的非梅毒螺旋体抗原试验由阴转阳，或其滴度较原先升高达4倍或更高。②在过去2年内，有符合一期或二期梅毒的临床表现。 ――晚期隐性梅毒：病期在2年以上。无法判断病期者亦视为晚期隐性梅毒处理。 ――无论早期或晚期隐性梅毒，均无任何梅毒的临床表现。 3 实验室检查： 3.1 非梅毒螺旋体抗原血清学试验：阳性。 3.2 梅毒螺旋体抗原血清学试验：阳性。 3.3 脑脊液检查：无异常发现。 (六) 先天梅毒 1 流行病学史：生母为梅毒患者。 2 临床表现： 2.1 早期先天梅毒：一般在2岁以内发病，类似于获得性二期梅毒，发育不良，皮损常为红斑、丘疹、扁平湿疣、水疱-大疱；梅毒性鼻炎及喉炎；骨髓炎、骨软骨炎及骨膜炎；可有全身淋巴结肿大、肝脾肿大、贫血等。 2.2 晚期先天梅毒：一般在2岁以后发病，类似于获得性三期梅毒。出现炎症性损害(间质性角膜炎、神经性耳聋、鼻或腭树胶肿、克勒顿关节、胫骨骨膜炎等)或标记性损害(前额圆凸、马鞍鼻、佩刀胫、锁胸关节骨质肥厚、赫秦生齿、腔口周围皮肤放射状皲裂等)。 2.3 隐性先天梅毒：即先天梅毒未经治疗，无临床症状，梅毒血清学试验阳性，脑脊液检查正常，年龄小于2岁者为早期隐性先天梅毒，大于2岁者为晚期隐性先天梅毒。 3 实验室检查： 3.1 暗视野显微镜检查：在早期先天梅毒儿的皮肤黏膜损害或胎盘中可查到梅毒螺旋体。 3.2 非梅毒螺旋体抗原血清学试验：阳性。其抗体滴度高于母亲4倍或以上有确诊意义。 3.3 梅毒螺旋体抗原血清学试验：阳性。其IgM 抗体检测阳性有确诊意义。 处理 (一) 一般原则 ――及早发现，及时治疗。早期梅毒经充分足量治疗，90%以上的早期患者可以达到根治的目的，而且愈早治疗效果愈好。 ――剂量足够，疗程规则。不规则治疗可增多复发及促使晚期损害提前发生。 ――治疗后要经过足够时间的追踪观察。 ――对所有性伴应同时进行检查和治疗。 (二) 治疗的目的与要求 1 早期梅毒 要求症状消失，尽快消除传染性，血清阴转，预防复发和发生晚期梅毒。 2 晚期皮肤粘膜、骨、关节梅毒 要求症状消失，防止发生新的损害，功能障碍得到一定程度的恢复，防止发生心血管及神经系统梅毒，不一定要求血清阴转。 3 早期先天梅毒 要求症状消失，血清阴转。当患儿内脏损害多而严重时，首先要立足于挽救患儿的生命，小心谨慎地进行治疗，避免发生严重的吉海反应。 4 晚期先天梅毒 要求损害愈合及预防新的损害发生，不一定要求血清阴转。 5 潜伏病毒 主要为预防各种复发，防止病情进展和发生晚期梅毒，早期潜伏梅毒争取血清阴转，而对晚期潜伏梅毒不要求血清阴转。 6 心血管梅毒、神经梅毒与各种内脏梅毒 在用青霉素治疗前最好结合有关专科进行处理，并慎重地进行抗梅治疗，切忌在短时期内用大量抗梅药物的急速治疗，以免发生瘢痕收缩所引起的重要脏器的严重功能障碍。 (三) 治疗方案 1 早期梅毒(包括一期、二期及病期在2年以内的潜伏梅毒) 推荐方案 普鲁卡因青霉素G  80万U/d，肌内注射，连续15 d；或 苄星青霉素240万U，分为二侧臀部肌内注射，每周1次，共2次。 替代方案 头孢曲松250～500mg , 每日1次，肌内注射，连续10 d。 对青霉素过敏者用以下药物 多西环素100mg，每日2次，连服15 d；或 米诺环素100mg，每日2次，连服15 d；或 盐酸四环素500mg，每日4次，连服15 d（肝、肾功能不全者禁用）；或 红霉素500mg，每日4次，连服15 d。 2 晚期梅毒(三期皮肤、粘膜、骨骼梅毒，晚期潜伏梅毒或不能确定病期的潜伏梅毒)及二期复发梅毒 推荐方案 普鲁卡因青霉素G，80万U/d，肌内注射，连续20 d为1疗程，也可考虑给第二疗程，疗程间停药2周；或苄星青霉素240万U，分为二侧臀部肌内注射，每周1次，共3次。 对青霉素过敏者用以下药物 多西环素100mg，每日2次，连服30 d；或 米诺环素100mg，每日2次，连服30 d；或 盐酸四环素500mg，每日4次，连服30 d（肝、肾功能不全者禁用）；或 红霉素500mg，每日4次，连服30 d。 3 心血管梅毒 推荐方案 如有心力衰竭，首先治疗心力衰竭，待心功能可代偿时，可注射青霉素，但从小剂量开始以避免发生吉海反应，造成病情加剧或死亡。水剂青霉素G，第1d 10万U，1次肌内注射；第2 d 10万U，日2次肌内注射；第3d 20万U，日2次肌内注射；自第4 d起按下列方案治疗：普鲁卡因青霉素G，80万U/d，肌内注射，连续15 d为一疗程，总剂量1200万U，共2个疗程（或更多），疗程间停药2周。不用苄星青霉素。 对青霉素过敏者用以下药物 多西环素100mg，每日2次，连服30 d；或 米诺环素100mg，每日2次，连服30 d；或 盐酸四环素500mg，每日4次，连服30 d（肝、肾功能不全者禁用）；或 红霉素500mg，每日4次，连服30 d。 4 神经梅毒 推荐方案 水剂青霉素G，1 800～2 400万u静脉滴注（300万～400万u，每4h 1次），连续10～14d。继以苄星青霉素G，每周240万u，肌内注射，共3次。或 普鲁卡因青霉素G，240万u/d，1次肌注，同时口服丙磺舒，每次0.5g，每日4次，共10～14d。必要时，继以苄星青霉素G，每周240万u，肌内注射，共3次。 替代方案 头孢曲松，每日2g，肌内注射或静脉注射，连续10～14天。 对青霉素过敏者用以下药物 多西环素100mg，每日2次，连服30 d；或 米诺环素100mg，每日2次，连服30 d；或 盐酸四环素500mg，每日4次，连服30 d（肝、肾功能不全者禁用）；或 红霉素500mg，每日4次，连服30 d。 5 先天梅毒 5.1 早期先天梅毒(2岁以内) 推荐方案 脑脊液异常者 水剂青霉素G，10万U～15万U/(kg•d) ，出生后7天以内的新生儿，以每次5万U/kg，静脉注射每12小时1次；出生7天以后的婴儿每8小时1次，直至总疗程10～14 d。或 普鲁卡因青霉素G，5万U/(kg•d)，肌注，每日1次，疗程10～14 d。 脑脊液正常者 苄星青霉素G，5万U/kg，1次注射（分两侧臀肌）。如无条件检查脑脊液者，可按脑脊液异常者治疗。 5.2 晚期先天梅毒(2岁以上) 推荐方案 普鲁卡因青霉素G，每日5万U/kg，肌内注射，连续10 d为1疗程（对较大儿童的青霉素用量，不应超过成人同期患者的治疗量）。 替代方案 对青霉素过敏者，可用红霉素治疗，每日7.5～12.5mg/kg，分4次口服，连服30 d。8岁以下的儿童禁用四环素。 青霉素是所有类型梅毒的首选和最有效治疗药物，梅毒螺旋体极少对青霉素耐药。只有在青霉素过敏的情况下，才考虑使用其他抗生素。各期梅毒的治疗需选择合适的青霉素剂型，早期梅毒和晚期树胶肿梅毒选用苄星青霉素、普鲁卡因青霉素，神经梅毒及心血管梅毒选用水剂青霉素。文献报告，与普鲁卡因青霉素相比，应用苄星青霉素更常见到在孕妇、免疫正常者及合并HIV感染者中的治疗失败。 四环素、多西环素、红霉素作为替代治疗药物，其疗效不及青霉素。因需要多次用药，病人的依从性是治疗成功与否的关键。红霉素的半衰期短，对脑脊液的渗透性差，且有梅毒螺旋体耐药的报告。应用这些药物治疗早期梅毒均有治疗失败的报道。 头孢曲松治疗梅毒有效，米诺环素、阿奇霉素对部分梅毒有效，但关于这些药物的现有资料及临床经验有限，其远期疗效不明确。已有报告发现梅毒螺旋体对阿奇霉素耐药的突变株，值得关注。 梅毒治疗后可发生吉海(Jarisch-Herxheimer)反应，又称疗后剧增反应，常发生于首剂抗梅毒药物治疗后数小时，并在24小时内消退。全身反应似流感样，包括发热、怕冷、全身不适、头痛、肌肉骨骼痛、恶心、心悸等。此反应常见于早期梅毒，反应时硬下疳可肿胀，二期梅毒疹可加重。在晚期梅毒中发生率虽不高，但反应较严重，特别是在心血管梅毒和神经梅毒病人中可危及生命。为减轻此反应，可于治疗前口服泼尼松，每日30～40mg，分次给药，抗梅治疗后2～4 d逐渐停用。此反应还可致孕妇早产或胎儿宫内窒息，应给予必要的医疗监护和处理，但不应就此不治疗或推迟治疗。     对于不同的梅毒患者其随访时间跨度、随访频率有哪些不同？在随访过程中应注意哪些方面？ (四) 随访 梅毒经足量规则治疗后，应定期随访观察，包括全身体检和复查非梅毒螺旋体抗原血清学试验滴度，以了解是否治愈或复发。 1 早期梅毒 随访2～3年，第1次治疗后隔3个月复查，以后每3个月复查一次，1年后每半年复查一次。如非梅毒螺旋体抗原血清学试验由阴性转为阳性或滴度升高4倍以上，属血清复发；或有临床症状复发，均应加倍量复治(治疗2个疗程，疗程间间隔2周)，还要考虑是否需要作腰椎穿刺进行脑脊液检查，以观察中枢神经系统有无梅毒感染。通常一期梅毒在1年内，二期梅毒在2年内，血清可阴转。 少数患者在正规抗梅治疗后，非梅毒螺旋体抗体滴度下降至一定程度(一般≤1:8)即不再下降，而长期维持(>2年)在低滴度(甚至终生)，即为血清固定现象。其原因可能为：抗梅药物剂量不足或治疗不规则，或使用非青霉素药物治疗；梅毒的病期长，开始治疗的时间晚；有过复发或再感染,体内仍有潜在的病灶；发生隐性神经梅毒；或合并HIV感染。对于血清固定者，如因药物剂量不足或治疗不规则者应该补治一个疗程；进行全面体检，包括神经系统和脑脊液检查，以早期发现无症状神经梅毒、心血管梅毒。必要时作HIV检测。严格地定期观察，包括全身体检及血清随访。如滴度有上升趋势，应予复治。 2 晚期梅毒 需随访3年，第1年每3个月一次，以后每半年一次。对血清固定者，如临床上无复发表现，并除外神经、心血管及其他内脏梅毒，可不必再治疗，但要定期复查血清反应滴度，随访3年以上判断是否终止观察。 3 心血管梅毒及神经梅毒 需随访3年以上，除定期作血清学检查外，还应由专科医师终生随访，根据临床症状进行相应处理。神经梅毒治疗后3个月作第一次检查，包括脑脊液检查，以后每6个月一次，直到脑脊液正常。此后每年复查一次，至少3年。无症状性神经梅毒、梅毒性单纯性主动脉炎可完全治愈；但梅毒主动脉瓣闭锁不全、冠状动脉口狭窄、梅毒性主动脉瘤及有症状的神经梅毒等，虽经充分治疗，其症状和体征也难以完全改善。 (五) 判愈 梅毒的判愈标准分为临床治愈和血清治愈。 (1)临床治愈 一期梅毒(硬下疳)、二期梅毒及三期梅毒(包括皮肤、粘膜、骨骼、眼、鼻等)损害愈合消退，症状消失。以下情况不影响临床判愈：①继发或遗留功能障碍(视力减退等)。②遗留瘢痕或组织缺损(鞍鼻、牙齿发育不良等)。③梅毒损害愈合或消退，梅毒血清学反应仍阳性。 (2)血清治愈 抗梅毒治疗后2年以内梅毒血清反应(非梅毒螺旋体抗原试验)由阳性转变为阴性，脑脊液检查阴性。 (六) 性伴的处理 梅毒患者的所有性伴都应，进行相应的检查和治疗。 对于一期梅毒病人，应该通知其近3个月内的性伴；二期梅毒，通知其近6个月的性伴；早期潜伏梅毒，通知其近1年的性伴；晚期潜伏梅毒，通知其配偶或过去数年的所有性伴；先天梅毒，对其生母及后者的性伴进行检查。 如果性伴的梅毒血清学检查阳性，应该立即开始抗梅治疗。如果为阴性，推荐在6周后和3个月后再次复查。如果不能保证其后的随访检查，建议进行预防性抗梅治疗。同样，如果性伴无法立即做血清学检查，也应进行预防性抗梅治疗。 早期梅毒的传染性强，因此，在3个月之内有过性接触者，无论血清学检查结果如何，都应考虑进行预防性抗梅治疗。     在梅毒治疗中，常可遇到一些具有特殊情况的病人，对于这些病人该采取哪些不同的治疗方案？在整个治疗过程中应特别注意哪些？ (七) 特殊情况的处理 1 妊娠期梅毒 在妊娠早期，治疗是为了使胎儿不受感染；在妊娠晚期，治疗是为了使受感染的胎儿在分娩前治愈，同时也治疗孕妇。对曾分娩过早期先天梅毒儿的母亲，虽无临床体征，血清反应也阴性，仍需进行适当的治疗。治疗原则与非妊娠病人相同，但禁用四环素、多西环素及米诺环素。 推荐方案 普鲁卡因青霉素G，80万u/d，肌内注射，连续15d。或 苄星青霉素240万u，分为二侧臀部肌内注射，每周1次，共3次。 替代方案 对青霉素过敏者，用红霉素治疗（禁用四环素）。服法及剂量与非妊娠病人相同，但其所生婴儿应该用青霉素再治疗，因红霉素不能通过胎盘。或头孢曲松250～500mg，肌内注射，每天1次，连用10d。 上述方案在妊娠最初3个月内，应用一疗程；妊娠末3个月应用一疗程。治疗后每月作一次定量USR或RPR试验，观察有无复发及再感染。 青霉素过敏者用上述方法治疗者，在停止哺乳后，要用多西环素复治。早期梅毒治疗后分娩前应每月检查1次梅毒血清反应，如3个月内血清反应滴度不下降2个稀释度，或上升2个稀释度，应予复治。分娩后按一般梅毒病例进行随访。 对于梅毒孕妇所生婴儿的随访： (1)经过充分治疗的梅毒孕妇所生婴儿：①婴儿出生时，如血清反应阳性，应每月复查一次；8个月时，如呈阴性，且无先天梅毒的临床表现，可停止观察。②婴儿出生时，如血清反应阴性，应于出生后1个月、2个月、3个月及6个月复查，至6个月时仍为阴性，且无先天梅毒的临床表现，可除外梅毒。③在随访期间出现滴度逐渐上升，或出现先天梅毒的临床表现，应立即予以治疗。 (2)未经充分治疗或未用青霉素治疗的梅毒孕妇所生婴儿，或无条件对婴儿进行随访者，可对婴儿进行预防性梅毒治疗，对孕妇进行补充治疗。 2 合并HIV感染的处理 梅毒可促进HIV的传播，因梅毒有生殖器溃疡，使HIV易于进入及排出，因此容易受到感染或传染给他人。而且感染了HIV的细胞受抗原(梅毒螺旋体)刺激后，可使HIV活化，并增加排毒，增强了传播HIV的可能性。 艾滋病与HIV感染使梅毒病程发生改变，表现为病程进展快，可出现不典型的皮肤损害，眼部病损的发生率增加，早期神经梅毒发生率增加。 梅毒血清反应试验结果发生异常变化。在HIV感染的早期，由于激活多克隆B细胞使反应性增强，抗体滴度增高，甚至出现假阳性反应。在HIV感染的晚期，由于机体免疫力已明显降低，梅毒患者的梅毒血清反应可呈阴性即假阴性。此外，同时感染HIV的患者梅毒血清反应试验(RPR，VDRL等非螺旋体抗原血清试验)的滴度下降速度比较慢，在治疗后6个月内滴度不能下降≥4倍(2个稀释度)或阴转。 合并HIV感染时，由于免疫力受到损害，应用标准的治疗方案不能使之治愈。原因为：①经治疗后尚有极少量的活梅毒螺旋体隐藏于淋巴结、眼房水、主动脉、脊髓及肝等处。②肌内注射苄星青霉素后在脑脊液中达不到杀灭螺旋体的浓度，其梅毒感染处于未治疗的状态。 梅毒患者合并HIV感染的处理：①所有HIV感染者应作梅毒血清学筛查；所有梅毒患者应作HIV抗体筛查。②常规的梅毒血清学检查可能不能确定诊断时，可取活检，作免疫荧光染色或银染色找梅毒螺旋体。③所有梅毒患者，凡有感染HIV危险者，应考虑作腰椎穿刺以排除神经梅毒。④对一期、二期及潜伏梅毒推荐用治疗神经梅毒的方案来进行治疗。⑤对病人进行密切监测及定期随访。