腹膜透析相关性腹膜纤维化及防治

腹膜透析相关性腹膜纤维化及防治 1474内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2010年第’第12期 =:================:====:=======:==:==:====:=================一:一:.一一 一:=:=: ceus[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2008,70{)543 [28]Berrieman,CawkwelL,OkaneSL,et31ti~p’,7mayallow predictionoftheresponsetosingle—agentvinorebbeehemother— apyin11011一sInaa~celtungcancer[11,OncotRe00615(1): 283—286. [29]LudwigH,KhayatD,GiaoeconeG,etat.ProteaI勰in—hibition anditsclinicalprospectsinthetreatmentof}leah’a,Totogieand solidmalignancies[J].Cancer,2005,104(9):1791807 [30]GeorgakisGV.YounesA.Heat—shockproteinji:ahibi一tomin cancertherapy:17AAGandbeyond[J],Fulu~()acol,2005,1 (2):273,281. [31]FarokhzadOC,KarpJM,I—angerR.Nanopa,taptamerbio eonjugatesforcancertargeting[j].ExpertOpblhu《Dehv,2006. 3(3):311—324. 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Ha等认为高糖刺激腹膜间皮细胞产生TGF—B 是由蛋白激酶C(PKC)活化通路所介导的.目前大 量研究证实,TGF一日可刺激腹膜间皮细胞合成细 胞外基质(ECM)增加,并调节ECM降解酶及其抑 制因子的活性,导致ECM聚集,同时可抑制腹膜问 皮细胞增殖,抑制腹膜再间皮化功能l5],也可诱导 血管内皮生长因子(VEGF)生成,促使腹膜新生血 管增加l6J,还可以促使腹膜上皮一间质转分化 (EMT)l7J,最终导致腹膜纤维化的形成,腹膜失超 滤. 2.3CTGF在腹膜纤维化中的作用 最近报道腹透患者腹腔透出液中可检测到CT— GF,人类腹膜间皮细胞(HPMCs)表达CTGF,TGF — B刺激使HPMCs合成CTGF增加,在大鼠腹膜间 皮细胞,腹膜透析液可刺激CTGF表达及ECM成 分胶原I合成增多_8J.因此,CTGF可能参与了长 期PD过程中腹膜纤维化的形成.李建飞等人Lg]发 现在注射葡萄糖透析液4周后的大鼠腹膜中CT— GF,mRNA和蛋白质表达都上调,说明高糖腹膜透 析液能明显诱导大鼠腹膜CTGF的表达增强,并促 使腹膜纤维化发生;并同时发现,TGF—t71与CFGF 表达伴行升高,说明TGF一81在葡萄糖透析液诱导 CTGF表达过程中发挥一定作用.此前研究也有证 实,TGF—Bl在致腹膜纤维化过程中诱导了人腹膜 间皮细胞内CTGF的转录和蛋白质的表达l1..,其机 制可能是CTGF启动子上含有一个特殊的TGF— J31反应元件,以及与TGF—日通过Smad和丝裂原 活化蛋白激酶途径激活CTGF有关.CTGF作为 TGF一8的下游因子,主要介导FGF—B的负面效 应,而其正面效应却不由CTGF途径介导,因此, CTGF有可能作为今后防治腹透患者腹膜纤维化的 一 个比较理想的作用靶点. 2.4血管内皮生长因子与腹膜纤维化 血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowth factok,VEGF)是目前被公认为促进血管增生的主 要因子【u],它能增加血管的通透性,促进血管内皮 细胞增殖,血管形成【1引.Nakamura等研究发现,低 超滤患者的腹膜标本上血管增多,VEGF表达比较 强,而超滤正常患者腹膜标本上血管增多不明显, VEGF表达比较弱,而且VEGF表达强度和糖基化 终末产物(AGEs)在腹膜组织上的表达强度相平行. 越来越多的证据表明以糖为基础的PD液的潜在毒 性作用不但和糖浓度的增力VI有关,而且与葡萄糖 降解产物,AGEs的形成密切相关.葡萄糖降解产 物甲基乙二醛以时间和浓度依赖的方式刺激 HPMC的VEGFmRNA和蛋白的表达【1引.腹膜透 析时.VEGF表达上调导致腹膜血管增生及血管通 透性增加,血管增生及其通透性增加就增加了血液 与腹透液交换的有效面积,即引起腹膜的有效滤过 表面积的增加,继而出现超滤失败.因此,腹膜 VEGF表达上调,最终可导致腹膜功能障碍. 2.5血管紧张素?与腹膜纤维化 血管紧张素?是RAS系统的最主要成员.近 来的研究证实了局部RAS系统存在于多种组织中, 如肾脏,脑,血管壁,脂肪组织,性腺,胰腺和胎 盘[H],它不仅是一个循环内分泌系统,而且是全身 分布的旁分泌或自分泌系统.肾素一血管紧张素系 统通过血管紧张素?与受体结合而发挥重要作用. HyunjinNoh等[]的研究证实:?腹膜间皮细胞能 表达所有的RAS系统的成员;?腹透液中的高糖能 增加AngII的生成,分泌,同时能上调ATlmRNA 及蛋白的表达,显着地导致Ang?信号的扩增;? 1476内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2010年第嚣第l2期 product.betaig—h3:itsbiologicalimplicationsttt,nnJne8王dialy— sis[J].NephrolDialTransplant,2008,za(“?h?3s [6]DeVtieseAS,TiltonRG,StephanCC,eta1s”arendothelial growthfactorisessentialforhyperglycemia一d(cedstructural andfunctionalalterationsoftheperitonealH,a}J]JAm ScoNepbrol,2001,12(8):1734—1741. [7]MargettsPJ,BonniaudP,LiuL,eta1.Transient?rexpressionof TGF一1inducesEpithelialmesenchylmaltrans~j.mtherodent peritoneum[J].JAmSocNephrol,2005,16(245436 [8]郭群英,李晓艳,余学清,等.腹膜透析液诱导诰缔缓织生长因 子在大鼠腹膜间皮细胞表达[j].中华肾脏蠛碧恚,2006,22 (2):114—118. [9]李建飞,刘伏友,刘虹,等.高糖透析液对大藏蹉结缔组织生 长因子表达的作用[J].中国血液净化杂志8+7(1):29, 32. [1o]张浩,刘伏友,刘映红,等.转化生长因子8lx《A疆膜闯皮细胞 结缔组织生长因子的影响[J].中华肾驻瘸条誊2004,20(1): 282—285. fu]PathakAP,HochfeldWE,GoodinanSI,c{…;ircolatingand imagingmarkersforangiogenesis[J]An)gepesis,2008,4 (11):321—335. 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