马凡氏综合征

马凡氏综合征是一种原因未明的以结缔组织为 基本缺陷的遗传性疾病,合并主动脉瘤及夹层动脉 瘤时,预后凶险,需尽早行外科手术治疗,而外科手 术治疗是当前唯一的治疗手段[1-2] [1]　陈灏珠.实用内科学[M].北京:人民卫生出版社, 1998∶1016. [2]　张爱珍.临床营养学[M]. 2版.北京:人民卫生出版社, 2002∶ 70-73. 马凡氏综合征(marfan’s syndrome,MFS)大部分患者死 于心血管并发症:主动脉夹层、动脉瘤破裂、心包填塞和充 血性心力衰竭或心肌缺血。 马凡氏综合征是一种常染色体显性遗传的全身 结缔组织疾病，发病率约为4 例/10 万，疾病主要累 及心血管系统，还累及骨骼、关节和眼等组织器 官［1］ ］ 徐宏耀，吴信． 心脏外科监护［M］． 北京: 人民军医出版社， 2007: 8． 该类患者主动脉壁菲薄、缺乏弹性、质地脆弱 极易出血 马凡氏综合征　又名蜘蛛指(趾)综合征,属于一种先天 性遗传性结缔组织疾病,为常染色体显性遗传,有家族史。其 病因是人类第15号染色体上有一个叫做FBN1的基因,编码 微纤维蛋白1,这个基因发生突变后,“马凡氏综合征”便产生 了。最显著的特征就是骨骼系统的变化,他们的面部特征为: 长头、高颧骨、小下巴、大耳朵,由于下颌发育不好,语言表达 往往受影响。身材修长,体格细高,臂展大于身高。由于四肢 及手指脚趾尤其长,有时被称为“蜘蛛指(趾)” 马凡氏综合征是指原因不明的以结缔组织为 基本缺陷的遗传性疾病，表现在骨骼、眼和心血管 系统的结缔组织的异常，心血管系统主要为升主 动脉进行性扩张，伴严重的主动脉瓣关闭不全，常 因心衰或夹层动脉瘤破裂而死亡［1］ ［1］ 朱晓东，薛淦兴． 心脏外科指南［M］． 北京: 世界图书 出版公司， 1990: 654-655． 马凡氏综合征(Marfan syndrome,MFS)为1896年Marfan 描述的一种间质组织的先天性缺陷,由于编码原纤蛋白-1的 基因FBN1突变引起 马凡氏综合征因第一次描述该疾病的 法国儿科医生而命名，是一种遗传性结缔 组织病，通过基因向下一代传播。致病的基 因引起人体的胶原蛋白异常，影响心血管、 骨骼、眼睛等各个系统，其临床表现多变。 在心血管系统，主要侵犯主动脉，引起升主 动脉扩张、主动脉瓣环扩大而导致主动脉 瓣关闭不全，临床上如果是年轻患者的单 纯主动脉瓣关闭不全，需排除风湿性主动 脉瓣关闭不全外，也需排除本病。主动脉扩 张也可引起主动脉瘤、主动脉夹层，同时也 ，，，.、、，’’ 可导致二尖瓣脱垂、心律失常等。侵 犯骨骼系统可表现如下:胸廓畸形、 骨骼发育比例失调、面型狭长、四肢 和手指(趾)长，关节活动度大于正 常。眼睛最常见的表现为晶状体脱 位，部分病人甚至会出现视网膜脱 落，治疗不及时可引起失明。其中心 血管系统的表现最影响病人的生存 质量和寿命。 尽管致病基因的定位已经明朗， 但还没有特异的基因检测可用于马 凡氏综合症的诊断，所有目前诊断以各个系统的临床表现和家族史为依据。 治疗方面，主要是定期随访以观察心 血管和眼睛的病变变化。最常见的主动脉 扩张、主动脉瘤和主动脉夹层在某些因素 诱导下可出现主动脉破裂造成碎死。随访 的主要目的是观察主动脉瘤和主动脉夹层 的变化，当扩张达到某个程度，就需要预防 性的手术治疗以人工血管代替扩张的主动 脉，因为预防性手术的效果比出现破裂时 才做急诊手术好很多。眼科的随访主要为 了及时发现眼睛的并发症状，如晶状体脱 位、视网膜脱落等。 日常生活方面，患者还需要注意以下 几点:避免提重物、碰撞运动和剧烈运动; 运动工作时戴护目镜;随身携带有本人病 史信息的卡片，以便出现紧急情况时能得 到最及时的急救措施。 由于该疾病属于常染色体显性遗传， 父母一方患病，他们的后代就有50%的几 率患病，如果父母双方都患病，那么后代发 病的几率是75%。由于没有特异的基因检 测方法，胎儿早期基因诊断也就无从谈起， 只能在婴儿出生后进行体检和眼科检查， 并且在成长过程中密切随访。对女性患者， 还有另外一个问题，那就是，患者能不能安 全怀孕而不引起心血管病变恶化。能不能 怀孕取决于主动脉的扩张程度，有证据显 示，主动脉的直径小于4cm的女性怀孕分 娩是比较安全的，大于4cm的话，死亡率 就会大大升高。在怀孕之前，建议夫妇 应该首先咨询遗传学家和心血管专家以了 解可能会出现的风险。 诊断标准； ①本病多见于青壮年;②有家族史,或家族中有猝死者; ③眼部病变:晶状体向上脱位或半脱位;④心血管病变:有主 动脉根部增宽,主动脉瓣关闭不全及二尖瓣脱垂等表现;⑤骨 骼异常:表现为肢体细长、韧带松弛、脊柱侧弯以及漏斗胸 等〔2〕。 〔2〕戴汝平·心血管病CT诊断学〔M〕·北京:人民卫生出 版社,2000·167· 马凡氏综合征是在1896年由Marfan描述并提出,它是一 种间质组织的先天性缺陷性疾病;往往合并家族史,骨与关 节、眼、心脏受累为主要的临床表现。 马凡氏综合征为常染色体显性遗传与基因突变,硫酸软 骨素A或C等多黏糖堆积,弹力纤维结构与功能缺陷是造成 这种畸形的病理改变基础。但本病临床并不多见。 Pyerilz与McKusick将马凡氏综合征的体征分为大体征与 小体征。大体征:晶状体异位(近视)、升主动脉扩张、严重 脊柱后凸侧弯、胸部畸形。小体征:近视、细高、二尖瓣脱 垂、韧带松弛、蜘蛛指(趾)、拇征、腕征、膝征阳性。Jo- seph等提出必须具备2个或2个以上的大体征及一些小体征 才是肯定的马凡氏综合征〔1〕 〔1〕　吉士俊,等.小儿骨科学[M].第1版,济南:山东科学技术出版 社, 1999, 286 马凡氏综合征(Marfan′s syndrome)又名蜘蛛指 (趾)综合征,是由法国医生Marfan于1896年首先报道的一种 少见的全身结缔组织病,发病率约为万分之一,是由原纤维素-1 (fibrillin-1)编码基因突变所致[1],原纤维素-1是微纤维的主要 组成成分,是广泛分散能执行多种功能的细胞外基质成分, 由于基因突变改变了这种细胞外基质成分而发生多个器官、系统 的异常。但以心血管病变最为严重。 临床表现： (1)骨骼异常为本病最显著的特征。患者身材 高瘦,四肢细长,手指和脚趾特别长且渐细,呈蜘蛛脚样外观。 还有头和窄面(马面脸),脊柱侧弯,胸廓畸形,扁平足等。 (2)眼部 异常:由于晶状体结缔组织软弱无力,出现晶体脱位、异位等, 患者高度近视,晚期出现白内障。 (3)心血管病变为本病最常见特征,约占30%~60%。 主要表现为大动脉中层弹力纤维发育不全,主动脉或腹总主动 脉扩张,形成主动脉瘤或腹总主动脉瘤。超声心动图示;升主动 脉瘤样扩张、主动脉夹层,二尖瓣关闭不全或脱垂、主动脉瓣关 闭不全,亦可发生主动脉瓣脱垂。主动脉瓣区可闻及舒张期杂 音,并可出现明显周围血管征。 根据临床表现中骨骼、眼、心血管改变三主征 和家族史便可诊断,一般认为具备其中两项便可诊断。诊断此 病最简单手段是行CDFI,有怀疑者均可行此项检查,进一步确 诊则需要通过MRI等检查。 对心功能不全、心律失常者宜内科治疗,但 对心血管病变严重者宜手术治疗,特别是对合并有主动脉瘤或 心脏瓣膜关闭不全,则应及早手术治疗。因为动脉瘤破裂有出 血的危险,心脏瓣膜关闭不全也有致心衰死亡的危险,尽管手 术有一定风险,但目前手术成功率已在90%以上。 马凡综合征主要累及全身结缔组织,引起骨骼、心血管 和眼部病变,是一种常染色体显性遗传疾病,其家族遗传率 80%,在人群中发病率为0·04‰~0·10‰[2]。 虽然人类遗传第七次国际会议及第一届马凡综合征国 际专题讨论会明确提出的诊断标准认为:眼晶状体脱位、升 主动脉扩张、主动脉夹层动脉瘤和硬脊膜膨出为四项主要表 现,但是临床上认为:凡具备眼部病变、骨骼病变、心血管病 变、家族史四项中任意两项者,可以确立诊断[3]。 本病目前尚无特殊治疗方法,内科治疗以休息、预防感 染、对症支持为主,如纠正心力衰竭,强心利尿治疗,运用β 受体阻滞剂减少心输出量,保护心功能,长期服用可以减少 主动脉破裂的机会,延缓主动脉扩张的时间。但是一旦出现 明显的心血管病变内科保守治疗仅能改善症状时,唯有手术 治疗才能延长寿命。外科手术的主要手术方式有Bentall术 式、Button术式、Cabrol术式以及带瓣管道与远侧主动脉吻 合,此外现在的带膜支架植入术与外科开胸手术相比较有创 伤小、恢复快、并发症少、术后无胸壁切口瘢痕等优点,易于 被患者接受;凡夹层开口于左锁骨下动脉远端者均适合介入 治疗,目前介入手术的成功率已在90%以上。 本病预后较差,可发生猝死。心血管病发症占已知死因 92%[4]。主要死因:①主动脉根部扩张→升主动脉瘤→主动 脉夹层破裂;②充血性心力衰竭。 [2]　杨诗锋,黄力,杜金行.马凡综合征一家系.中国循环杂 志,2005,20(6):437. [3]　黄林,黄建明,吴建霞.马凡综合征一家四代九例报告.临床心 血管病杂志,1995,11(1):56-59. [4]　梁国芬.临床心内科讲座.人民卫生出版社,1999:564-571. 马凡氏综合征是常染色体显性遗传病,由于蛋白缺 陷所致的结缔组织病,男女发病均等,双亲之一患此病其子女 发病的风险为1/2,往往延续几代。群体患病率0.72%,基因频 率8.6×10-4,外显率71.2%,突变率3.09×10-5。临床特点为 眼部、骨骼、心血管系统异常改变。眼部:晶状体脱位、视网膜 剥离、白内障等。骨骼:四肢长骨细长,腕征阳性,手指呈蜘蛛 足样。心血管系统:主动脉根部瘤样扩张、主动脉夹层、主动脉 瓣关闭不全等。病理改变为主动脉中层弹力纤维的减少、变 性、断裂与坏死。血液从撕裂口流入血管夹层形成假腔,分离 部位多位于中膜的中外1/3之间,故瘤体扩大可引起主动脉外 壁破裂致心包填塞、大出血、休克。血肿向远端剥离可侵入升 主动脉、主动脉弓、降主动脉、腹主动脉及其分支、双侧髂动脉, 可引起相应脏器的缺血和功能改变如肠缺血、坏死、肾功能衰 竭。向近端可引起冠状动脉供血不足甚至急性心肌梗死。较 好的诊断方法是CT、MRI、超声、升主动脉造影。内科治疗病情 稳定后尽早行外科手术治疗。 马凡氏综合征(Marfan' s syndrome, MFS) 是一种 常染色体显性遗传性结缔组织病, 发病率为0.02%～ 0.03%, 其中25%～30%为散发病例, 认为是由于亲 代的生殖细胞突变所致[1]。MFS 具有高度外显率但表 现度不同, 90%的突变是某一患者或家族所特有[1]。 临床表现多样化, 主要涉及心血管、骨骼和眼等系 统, 不同家系、甚至同一家系中不同患者也可能有不 同器官、不同程度的损害 1 Judge DP, Dietz HC. Marfan' s syndrome. Lancet,2005,366( 9501) : 1965-1976 马凡氏综合征是原因不明的结缔组织为基本缺陷的遗传性 疾病［1］， 主要表现为骨骼、眼和心血管系统的结缔组织异常， 升主动脉瘤伴有主动脉关闭不全是此病的严重病变， 常因心衰 或夹层动脉瘤破裂死亡。 ［ 1 ］ 朱晓东， 薛淦兴. 心脏外科指南［M］. 北京： 世界图书版出版公 司， 1999. 65. 其根治的方法是手术。 升主动脉瘤切除Bentall 术（带主动脉瓣人工血管置换+ 冠状动脉移植术） 升主动脉瘤伴有主动脉关闭不全是此病的严重病变； Bentall 手术是采用全身麻醉加低温体外循环行升主动脉瘤 及主动脉瓣切除， 以带瓣的人造血管置换升主动脉并将左右冠 状动脉口移植于人造血管上。 马凡氏综合征( M a f a n ’s syndrome)由一位法国儿科医师 于1896 年首次描述，以骨骼、眼 及心血管三大系统的病变为主要 特征。因累及骨骼使手指细长， 呈蜘蛛指( 趾) 样，故又称为蜘蛛 指（趾）综合征。其发病率约为 1/10,000。 1.病因和发病机制　Weve 于1 9 3 1 年证明本综合征与遗传 有关，是一种少见的常染色体显 性遗传疾病，为中胚层组织的发 育异常[2]。往往有家族倾向，其涉 及范围包括骨骼肌系统、心脑血 管系统、呼吸系统及眼[2]、[3]。征是由位于第15 号人类染色体长 臂上的原纤维蛋白1 的1 编码基因 (FBN1)突变所致[4]。原纤维蛋白 1 是微纤维的主要组成成分，是广 泛分散的执行多种功能的细胞外 基质成分[ 5 ] 。微纤维形成一个框 架，使得弹性蛋白沉积以形成弹 性纤维。主动脉中膜弹力纤维的 断裂和结构破坏一直被认为是马 凡氏综合征的一个组织学标志。 马凡氏综合征具有常染色体显性 遗传的特征，但在马凡氏综合征 患者中至少有四分之一的人没有 受到父母亲的影响，因此他们的 疾病应当是起于新的突变[ 3 ]。   马凡氏综合征并非每一位遗 传有此基因者均会患此病。患者 的身高超过了他们的年龄和家庭 成员。手臂间距（双臂从体侧平伸 时手指间的距离）超过自身身高， 手指细长。胸骨常有外凸或内陷 畸形。关节极为灵活。扁平足和由 于脊柱异常弯曲（脊柱后侧凸）所 致的驼背，疝气等常见。通常皮下 脂肪少，上腭高，上下肢比例低于 平均值。眼晶体脱位。可有高度近 视和视网膜剥离。可因主动脉壁 层薄弱而逐渐引起主动脉扩张， 形成动脉瘤。或因血液渗入血管 壁层之间（壁间动脉瘤）。或动脉 瘤破裂，导致大出血。随着主动脉 扩张，导致心脏与主动脉交界处 的主动脉瓣膜闭锁不全（动脉返 流）。位于左心房和左心室间的二 尖瓣，可能出现闭锁不全或脱垂 （向后凸进入左心房）。肺部可出 现充满积液的囊肿。囊肿破裂可 引起气胸，导致呼吸困难。　 2.临床表现　马凡氏综合征 患者可出现晕厥、胸痛或意识障 碍及心血管系统疾病，常中年发 病，首发症状各异，发病初期的主 要临床表现骨骼肌肉系统：骨骼 系统表现有长头、窄面。胸廓狭长 呈鸡胸状， 四肢细长呈蜘蛛指 (趾)。肌张力低，呈无力型体质。 韧带、肌腱及关节囊伸长、松弛， 关节过度伸展。眼：主要有晶体状 脱位或半脱位、高度近视、白内 障、视网膜剥离、虹膜震颤等。男 性多于女性。60%～80% 具有心血 管形态改变，主动脉根部瘤样扩 张是马凡综合征最重要而常见的 心血管病变。合并主动脉夹层常 表现为主动脉夹层Ⅰ型，夹层起 自主动脉根部，病理所见多为升 主动脉中层囊性坏死、弹力纤维 断离、碎裂、囊性变及纤维样变 性、粘液变性等，可有平滑肌细胞 增生，血管外膜纤维化改变，病变 限于升主动脉至无名动脉近段， 少数病例见于主动脉弓及降主动 脉[ 6 ] 。由于胶原纤维和弹力纤维 产生不足或破坏增多，以及酸性 粘多糖的沉着，组织发生粘液变 性，引起升主动脉扩张，进而引起 主动脉瓣关闭不全，主动脉瓣返 流。二尖瓣脱垂、二尖瓣关闭不全 亦属本征重要表现。主动脉瓣返 流和二尖瓣返流均使左心室前负 荷增加，导致左心室扩大。可合并 先天性房间隔缺损、室间隔缺损、 法乐氏四联征、动脉导管未闭、主 动脉缩窄等。心血管异常也可合 并各种心律失常如传导阻滞、预 激综合征、房颤、房扑等，主要表 现心律失常( 房颤) 。主动脉夹层 90% 起病时有剧痛[7-8]，郑明芳等 曾报道马凡氏综合征伴无痛性全 层主动脉夹层一例。本组有2 例无 痛性起病，应注意避免漏诊。 3 . 诊断　 根据临床表现骨 骼、眼、心血管改变三主征和家族 史即可诊断。三主征俱全者称完 全型; 仅二项者称不完全型；只有 升主动脉瘤样扩张而无此综合征 的其他表现者，称为顿挫型[ 7 ] 。 本组5 例，男性4 例，女性1 例， 年龄36--52 岁。一例为顿挫型， 四例有骨骼肌肉、心血管改变为 不完全型。诊断此病的最简单手 段是UCG 超声心动图，为一种简便 可靠的方法，便于进行家系调查， 以提高检出率，及早发现，及时治 疗，但其检查视野较小。X 线平片 对本病诊断价值有限，C T 以横断 位扫描为主且需使用造影剂。 D S A 造影虽为诊断主动脉病变的 “金标准”，但属有创检查。   MRI 检查无创、不需使用造影_剂、多方位成像，可清晰显示心 脏大血管的结构和血流状况，影 像所见对确定马凡综合征心血管 病变有特征性，对治疗方案有价 值，我们认为可作为首选检查方 法及术前必须进行的检查。   M R I 由于快速流动血液的流 空效应，无需用造影剂即可显示 心脏大血管腔内的结构，清晰显 示心脏大血管壁结构，直接准确 地测量升主动脉扩张的内径以及 心室壁的厚度。M R I 并多方位成 像显示升主动脉的全貌，显示马 凡综合征主动脉窦部和升主动脉 近段明显扩张，于冠状位或斜矢 状位表现为典型的“大蒜头样” 改变（图1 ），具有定性诊断价值 [3]。MRI 测量主动脉窦和升部近段 内径为4.5-8.6 ｃｍ，平均(6.2 ± 1 . 2 ) ｃｍ，致主动脉瓣环扩 大，主动脉瓣关闭不全，引起左 心室容量负荷过重， 左心室增 大，心肌肥厚。主动脉瘤样扩张 常引起左心房受压变扁，邻近结 构受压移位( 图2 ) 。合并主动脉 夹层均清晰显示夹层的程度和范 围，多表现为主动脉夹层Ⅰ型， 对无名动脉、左颈总动脉和左锁 骨下动脉开口及近段并发主动脉 夹层、心包积液及胸腔积液等并 发症显示率较高（图3、4），结合 电影M R I 可观察到心脏大血管腔 内血液流动的状况，以弥补静态 成像的不足，可清晰显示瓣膜的 开放和关闭情况（图5 ），对瓣膜 返流程度作出半定量诊断可显示 舒张期瓣口的低信号返流（图6 ） 从而准确作出马凡综合征心血管 病变及其合并症的诊断对指导临 床治疗有重要意义。 4.治疗与预后　 对先天性 心血管病变宜早期手术修复；对 心功能不全、心律失常者宜内科 治疗；一旦确诊为合并有严重主 动脉瓣关闭不全、二尖瓣关闭不 全、主动脉瘤、主动脉夹层，则应 视情况考虑手术治疗。本组二例 升主动脉瘤切除，术后病人恢复 状况良好。手术主要是为患者切 除巨大升主动脉瘤，进行了人工 主动脉血管移植，主动脉瓣、二尖 瓣替换及左、右冠状动脉移植；切 除病变的二尖瓣组织，进行了人 工二尖瓣机械瓣移植；或分别用 人工材料修补主动脉窦瘤破裂口 的内、外两处漏口手术，心血管病 变终末期者可行心脏移植。该病 预后差，成人多死于心肌缺血、顽 固性心功能不全、房颤导致脑中 风、主动脉夹层及主动脉瘤破裂， 个别猝死。马凡氏综合征需与同 型胱氨酸尿症、Beals 综合征、Stickler 综合征等鉴别 2. Weve HJM.Ueber Arachnodaktylie (Dystrophia mesodermalis congenita, Typus Marfanis). Arch Augenheilk 1931,104:1-46. 3. Prockop DJ, Kuivaniemi H, Tromp G. Heritable disorders of connective tissue. In: Harrison’s principles of internal medicine,13th edn. 1994; 2105-17. 4. Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE， et al. Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense multation in the fibrillin gene. Nature 1991; 352:337-9. 5. Zhang H, Hu W, Ramirez F. Developmental expression of fibrillin genes suggests heterogeneity of extracellular microfibrils.J Cell Biol 1995;129: 1165-76. 6. 朱培菊,白红利,周翔平,等.马凡综合征 心血管病变的MRI诊断[J].临床放射学 杂志，2001;20(5):3584 7. 周仪 MRI 对急性主动脉夹层的诊断价 值（附7例分析）[J]. 实用放射学杂志 2000；16：（7）435-436 8. 周仪，李仕红，张蔚蔚等. MRI 对急性 主动脉夹层的诊断价值(附31例分析) [J].中国CT和MR杂志2008；6：（5）17- 19_