联苯双酯滴丸降低肾移植受者全血环孢素A浓度

联苯双酯滴丸降低肾移植受者全血环孢素A浓度 联苯双酯滴丸降低肾移植受者全血环孢素 A浓度 植杂志2005年4月第26卷第4期ChinJOrganTransplant,Apr2005,Vo1.26,No.4 联苯双酯滴丸降低肾移植受者全血 环孢素A浓度 李罄吴笑春辛华雯朱敏余爱荣 【摘要】目的观察肾移植受者术后联苯双酯(BFD)与环孢素A(CsA)合用后对全血CsA浓度 的影响.方法选择106例肾移植术后采用CsA+泼尼松(Pred)+硫唑嘌呤(Aza)三联用药方案的 受者为研究对象;其中65例服用了BFD的受者为实验组,41例未服用BFD的患者为对照组.分别 两组的全血CsA浓度及肝,肾功能,作为临床评价指标.结果实验组全血CsA浓度与服用 BFD前比较,降幅达26.5,与对照组比较,亦有显着性降低(P<0.001).实验组服用BFD后,能有 效降低异常升高的血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)含量,对其它肝,肾功能指标 无明显影响;停用BFD后,全血CsA浓度明显升高,增幅达37.2.结论服用BFD能明显降低肾 移植受者CsA血药浓度. 【关键词】药物检测;肾移植;免疫抑制剂;环孢菌素 ReductionofbloodcyclosporineAbybifendateinpatientssubjecttorenaltransplantationL, Qng, WUXiao-chun,XINH一zoen,eta1.Department0,'CIinicalPharmacology,anGeneralHDS— pital.GuangzhouMilitaryCommand,an430070,ina [Abstract]ObjectiveTostudywhetherbifendate(BFD)candecreasebloodconcentrationof cyclosporineA(CsA)inthepatientssubjecttOrena1transplantation.MethodsInthe106casesun— dergoingrena1transD1antationtreatedwithCsA,PredandAza.65wereadministratedwithBFDas experimentalgroupandtheremaining41caseswithoutBFDascontrolgroup.Bloodconcentrationsof CsA.andbiochemistryindexesfor1iverandrena1functionweredetermined.ResultsBloodconcen— trationsofCsAintheexperimentalgroupwentdownby26.5ascomparedwiththosebeforetaking BFDandhadasignificantdecreaseascomparedwithcontro1group(P<0.001).Bloodconcentrations ofCsAweresignificantlyincreasedbv37.2afterwithdrawa1ofBFD.BFDcouldeffectivelyreduce increasedALTandAST,buthadnosignificanteffectsonotherindexesof1iverorrena1function. ConclusionBFDcouldmarkedlydecreasethebloodconcentrationofCsAinthepatientssubjecttOre— naltransplantation. [Keywords]Drugmonitoring;Kidneytransplantation;Immunsuppressiveagents;Cyclosporine 在监测肾移植患者全血环孢素A(CsA)浓度的 过程中,我们发现联苯双酯(BFD)与CsA合用时, 可使后者的血浓度降低.本研究以长期服用CsA 的肾移植受者为对象,进行了BFD对全血CsA浓 度影响的回顾性临床分析. 材料与方法 1.研究对象与分组:选择本院1996年至2003 年肾移植术后的11)6例受者为研究对象;其中65例 服用了BFD的受者为实验组,41例未服用BFD的 患者为对照组.实验组男性52例,女性13例;平均 年龄为(39.9?10.8)岁;平均体重为(57.3?9.3) 基金项目:湖北省自然科学基金资助项目(2OO2AB114) 作者单位:430071)武汉,广州军区武汉总医院临床药理科 ? 243? kg.对照组男性28例,女性13例;平均年龄为 (41.2?12.5)岁;平均体重为(59.1?11.4). 2.免疫抑制剂治疗方法:两组患者术后均采用 CsA三联用药方案,即CsA+泼尼松(Pred)+硫唑 嘌呤(Aza).CsA的使用剂量:术后6个月以内为6 , 8mg?kg?d一,6,12个月4,6mg?kg?d,, 1年以上2,5mg?kg?d,;根据体重,生化检验 值和临床症状进行个体化调整.实验组患者均在血 清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST) 异常升高的情况下,加用BFD. 3.观察方法及指标:采集实验组3个阶段的观 察数据.第1阶段:肾移植术后未用BFD时;第2 阶段:合用BFD时,平均时间为(32.0?29.1)d;第 3阶段:停用BFD时.对照组尽可能采集与实验组 ? 244?中华器官移植杂志2005年4月第26卷筮期Chin』!TraPnt!垒P12{】(!!.!:4 时间同步的数据.由于对照组始终未用BFD.所以 只采集第1,2阶段的数据.采集数据区间其它药物 及其给药剂量不变.观察全血CsA浓度(TDx,美 国ABBOTT公司),血清总胆红素(TB),直接胆红 素(DB),ALT,AST,血浆总蛋白(TP),白蛋白 (A),球蛋白(G),尿素氮(BUN),肌酐(Cr),尿酸 (UA)及血糖(GLU),用日立7170A自动生化分析 仪检测.两组的观察时间均为(5.5?6.5)个月. 4.统计学分析:全部数据分析均采用t检验. 结果 1.实验组与对照组的年龄,性别,体重比较,差 异均无统计学意义(P>().05). 2.两组患者的CsA用药剂量及血浓度比较( 1):实验组第1阶段的全血CsA浓度和CsA用药 剂量与对照组比较,差异均无统计学意义(P> 0.05);第2阶段测定时,两组给药剂量仍无统计学 意义(P>0.05),但实验组全血浓度比对照组平均 降低28.84,差异有统计学意义(P<().001).实 验组自身比较,3个阶段的用药剂量均无显着性差 sA浓度与第1阶段比较,降 异,而第2阶段全血C 幅达26.5(P<().01),停用BFD后(第3阶段)全 血CsA浓度明显升高,增幅达37.2(P<0.()1). 实验组第2阶段时,部分患者的用药CsA剂量 与第1阶段相比已有变化,本组筛选出23例第2阶 段用药剂量完全未变的患者,结果可见.此部分患者 的CsA血药浓度也由第1阶段(0.163?0.073) t~mol/L降至第2阶段(0.126?0.039)t~mol/L,降 幅达22.71(P<0.05). 实验组第2阶段时,部分患者血清ALT和 ASL转为正常.本组将31例血清酶指标转为正常 者与34例仍异常者的CsA使用剂量及相应全血浓 度进行了比较,两组患者的血CsA浓度非常接近. 但服药剂量却相差较大,差异有统计学意义(P< 0.05).见表2. 3.两组患者肝,.肾功能检测:除ALT和AST 之外,实验组与对照组比较,肝,.肾功能检验值差异 均无统计学意义(P>0.05).见表3. 讨论 CsA是目前临床上使用最广泛的免疫抑制剂, 由于CYP3A4介导其代谢,可受许多药物的影响, 表1两组CsA剂量及相应全血浓度比较(-『?) 表2实验组第2阶段血清酶指标转为正常者与仍然异常者的CsA剂量及相应全 血浓度比较(a-?) 表3两组患者肝,.肾功能检测值比较(-『?) 中华器官移植杂志2005年4月第26卷第4期ChinJOrganTransplant,Apr,.!: 国内外均有大量报告.近年我国研究人员发现,一 些中成药或中药有效成分,如小柴胡冲剂1],黄连 素[2-5]等同样也可以影响CsA的浓度.联苯双酯 是我国研发的,有效的降酶药物6一,已有文献报告同 时口服BFD可使家兔CsA的血药浓度曲线下面积 (AUC)明显降低7].本研究针对这一实验结果,对 临床合理应用这两种药物作了进一步的观察. 本研究中,实验组第2阶段的CsA用药剂量与 第1,3阶段相比,均没有明显差异,但相应的血浓度 却显着下降.实验组与对照组比较,第1阶段CsA 使用剂量与相应血浓度的差异均无统计学意义;第 2阶段CsA使用剂量差异仍无统计学意义,但相应 的CsA血浓度却有极显着性差异,说明合用BFD 确实能降低肾移植患者的全血CsA浓度. 为了进一步分析,我们将实验组的65位患者经 BFD治疗至第2阶段时,ALT和ASL转为正常者 和仍然异常者进行了比较,两组的全血CsA浓度非 常接近,但服药剂量却相距较大,第3阶段的情况与 此相仿.转氨酶升高常常意味着肝细胞功能受损, 而肝细胞受损是否连带肝脏药物代谢酶一起受损? 众所周知,肝脏的药物代谢酶可以受到许多药物的 诱导或抑制,但临床上至今没有可行的办法来判断 或检测肝脏药物代谢酶的活性程度.本项调查结果 对我们有所启迪,转氨酶与药物代谢酶之间是否存 在着相关关系,如能证实存在相关,即使不是高度相 关,也会大大有助于临床合理用药. BFD能够降低全血CsA浓度的机制尚不清楚, ? 245? 是否酶诱导剂或影响其动力学过程有待证实.我们 观察发现,肾移植术后患者服用CsA在产生肝毒性 反应时,除了肝功能指标异常外,全血CsA浓度往 往也明显升高,可达中毒水平.此时合并应用 BFD,不仅缓解肝毒性反应,还可以减少CsA剂量 的调整幅度,但应注意监测全血CsA浓度,以免浓 度过低,在服用BFD一段时间后,ALT和AST降 至正常范围,需要适时调整CsA剂量.同时应尽早 减停BFD,BFD应逐步减量停用,否则个别患者的 AIT可能出现反跳现象. 参考文献 1周燕,储小曼.凌树森,等.口服小柴胡冲剂对肾移植病人环孢 素血药浓度的影响.中国医院药学杂志,1999,19:713-714. 2李罄.吴笑春,辛华雯.等.肾移植受者环孢素A与盐酸小檗碱 合用的临床研究.中国临床药理学杂志,2001,17:115-118. 3WuXC.LiQ.XinHW.eta1.Thepharmacokineticsofen— hancementofcyclosporinAbyberberineChloridecoadministra— tioninrenaltransplantedrecipients.AsianJournalDrugMetabo lismPharmacokinetics,2001,1:257—261. 4李罄,吴笑春,辛华雯,等.盐酸小檗碱对肾移植受者环孢素A 血浓度的影响.中华器官移植杂志,2001,22:21)9—211. 5辛华雯,吴笑春,李罄,等.盐酸小檗碱与环孢素A合用对大鼠 肝脏P450同工酶和mdrl的影响.中国药理学通报,2002,18: 397401. 6郑幼兰,刘子皎.乙型肝炎动物模型与药物研究进展.海峡药 学.2001,13:3-6. 7吕志勇,汪运礼,周宗华.联苯双酯对家兔体内环孢菌素A的 药动学影响.中国医院药学杂志,2002,22:456—458. (收稿日期:2003—11—17) 2005年"普乐可复杯"有奖征文通知 ? 消息? 由《中华器官移植杂志》和藤泽药品(中国)有限公司联合举办2005年"普乐可复杯"有奖征文活动.有关如下: 一 ,征文内容:与器官移植相关的基础研究和临床研究,如以普乐可复为基础的各种免疫抑制方案在各种器官移植中的 有效性和安全性的临床研究和基础研究等等,包括前瞻性研究和回顾性研究. 二,撰写要求:来稿应具有科学性,实用性,论点明确,数据准确,文字精炼,层次分明. 三,投稿须知:本次征稿只接受没有公开发表的原着性文章,来稿请附单位投稿介绍信,并注明作者姓名,职务,职称,单 位,通讯地址,联系电话(单位及个人),E—mail地址等,请在信封上注明"普乐可复有奖征文"字样.若欲同时向《中华器官移植 杂志》投稿,请在来稿时说明,并按照2005年的最新要求另行办理.征文截止日期:20()5年8月3013(以邮戳为准). 四,关于评奖:本次征文活动将由国内知名的专家组成"普乐可复有奖征文"评审委员会进行评奖.奖项设置如下: 一 等奖1名:奖励第一作者参加2()06年移植相关的国际会议一次(或约30000元人民币奖品);二等奖3名:奖励第一作 者笔记本电脑一部(或约10000元人民币奖品);三等奖1()名:资助第一作者参加2005年"全国器官移植学术会议"(或约4000 元人民币奖品);优秀论文奖3()名:奖励第一作者2006年全年《中华器官移植杂志》一套. 获奖论文将择优在《中华器官移植杂志》上发表,或推荐到相关的专业杂志发表,欢迎广大医师踊跃投稿! 来稿请寄:湖北省武汉市江岸区胜利街155号《中华器官移植杂志》编辑部"普乐可复有奖征文"活动小组收,邮政编码: 430014.本次活动最终解释权属藤泽药品(中国)有限公司.