氨苄西林钠稳定性研究

氨苄西林钠稳定性研究 学生姓名: 指导老师: 摘要:通过控制生产条件(相对湿度)、控制水分及低温贮藏等稳定性影响因素，从根本上提高氨苄西林钠的稳定性。 关键词:氨苄西林钠;β-内酰胺环;临界相对湿度(CRH) 氨苄西林钠是白色或类白色的粉末或结晶，有很强的引湿性，在生产和贮藏过程中含量下降很不稳定，主要是β-内酰胺环的破裂。水、酸、碱及青霉素酶均可造成β-内酰胺环的水解而失去活性。通过对氨苄西林钠的稳定性研究，重点探讨影响其稳定性的因素及解决的途径。 1 鉴别 1.1 项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液的主峰的保留时间一致。 1.2 取本品0.25g,加水5ml溶解，加2mol/l醋酸溶液0.5ml,摇匀后，于冰浴中 (9:1)混合溶液2~3ml洗涤，静置10分钟，用垂熔漏斗滤取析出物，用丙酮-水 置60?干燥30分钟，照红外分光光度法(《中国药典2005版 二部 》附录IVC)测定。本品的红外光吸收图谱应与安苄西林三水物色对照图谱一致。 1.3 本品显钠盐的火焰反应(《中国药典2005版 二部 》附录III) 2 检查 2.1 碱度 取本品，加水制成每1ml中含0.1g的溶液，依法(《中国药典2005版 二部》附录VIH)测定，PH为8.0-10.0。 2.2 溶液的澄清度与颜色 取本品5份，各0.6g，分别加水5ml溶解后，溶液应澄清无色;如显浑浊，与1号浊度液(《中国药典2005版 二部》附录IXB)比较,均不得更浓;如显色，与黄绿色5号标准比色液(《中国药典2005版 二部》附录IXA第一法)比较，均不得更浓。 2.3 有关物质考察 取本品约30mg,精密称定，用流动相溶解并制成每1ml约含3mg的溶液，作为供试品溶液;精密量取1ml置于100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件进行实验。安苄西林主峰保留时间为8-10分钟。取20ul对照液注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。立即精密量取供试品溶液与对照液个20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图。氨苄西林主峰保留时间约2.8倍处的较大杂质峰为氨苄西林二聚物峰。氨苄西林二聚物峰面积不得大于对照溶液主峰面积的4.5倍。 2.4 水分测定 取本品，照水分测定法(《中国药典2005版 二部》附录VIIIM第一法A)测定，含水不得超过2.0%。 2.5热原检查 取本品，加灭菌注射用水制成每1ml中含25mg的溶液，依法(《中国药典2005版 二部》附录XID)检查，剂量按家兔体重每1kg注射1ml，应符合规定。 2.6 无菌 取本品，用适量溶剂溶解后，转移至不少于500ml0.9%无菌氯化钠溶液中，用薄膜过滤法处理后，依法(《中国药典2005版 二部》附录XIH)检查。 2.7 含量测定 照高效液相色谱法(《中国药典2005版 二部》附录VD)测定 2.7.1 色谱条件与系统适用性实验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以有关物资项下的流动相A-流动相B(85:15)为流动相，流速为1.0ml/min;检验波长为254nm，取氨苄西林对照品和头孢拉定对照品各适量，加流动相A溶解并制成每1ml中约含0.3mg和头孢拉定0.02mg的混合物，取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图。氨苄西林峰与头孢拉定峰的分离度应大于3.0. 2.7.2 测定法 取本品约50mg精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释成主刻度。精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图;另取氨苄西林对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C16H19N3O4S的含量。 3实验与结果 〔1〕3.1相对湿度的影响和临界相对湿度的测定 1氨苄西林钠在各种相对湿度下的重要变化 (开始样品水分1.01%，温度25?) 相对 样品开始 24小时 50小时 90小时 15天 现象 湿度 重量g 重量增加% 重量增加% 重量增加% 重量增加% 7.03 0.29997 -0.01 -0.037 -0.263 -0.263 - - 11.05 0.29995 0.08 0.19 0.14 0.22 22.45 0.29995 0.22 0.28 0.20 0.32 很少结块 33.00 0.30124 0.86 0.67 0.65 0.70 结块(小) 42.76 0.30133 0.92 0.93 1.01 1.12 结块(小 相对 样品开始 24小时 50小时 90小时 15天 现象 湿度 重量g 重量增加% 重量增加% 重量增加% 重量增加% 47.06 0.31007 3.18 2.99 2.82 3.08 结块 57.70 0.30022 6.82 10.24 20.02 19.76 结块发粘 75.28 0.30085 20.87 28.38 32.49 32.95 粘团浅黄 84.26 0.30033 31.97 46.56 59.61 63.80 凝胶浅黄 92.48 0.29993 37.37 52.63 67.52 80.10 凝胶浅黄 氨苄西林钠临界相对湿度为47% 〔2〕 3.2水分含量对氨苄西林钠的稳定性的影响 表2水分含量对氨苄西林钠的影响 样品分组 1 2 3 水分1.01% 水分2.60% 水分5.16% 时间 含量 时间 含量 时间 含量 0小时 93.50 0小时 90.82 0小时 87.03 8小时 92.45 4小时 87.78 3小时 82.35 24小时 92.09 8小时 86.85 6小时 81.13 48小时 91.82 24小时 86.81 24小时 80.85 72小时 91.59 48小时 85.74 48小时 80.40 1 2 3 水分1.01% 水分2.60% 水分5.16% 时间 含量 时间 含量 时间 含量 85.52 4天 80.13 7天 90.74 4天 15天 90.56 6天 84.99 6天 79.83 9天 84.89 9天 79.73 15天 84.50 15天 79.67 样品原始含量均为93.50%，在室温加入水分过程中，第2、3组样品含量即下降。水分含量越高，分解越多。 3.3温度对氨苄西林钠稳定性的影响。 25? 40? 60? 时间 含量 时间 含量 时间 含量 时间 含量 0小时 93.50 0小时 93.50 63天 91.75 0小时 93.50 9天 93.03 6天 92.40 66天 91.49 8小时 92.74 28天 92.30 12天 92.37 68天 91.56 24小时 92.38 95天 91.58 19天 92.04 98天 90.92 48小时 92.11 110天 90.74 27天 91.90 113天 90.41 72小时 92.05 180天 88.67 51天 91.12 180天 88.23 4讨论与结论 4.1湿度对本品影响很大，生产条件应控制在临界相对湿度以下(47%以下)且操作中暴露空气中的时间不宜过长。 4.2水分含量是影响本品稳定性的关键因素，水分含量越高，本品含量下降越快。在贮藏期内要保持本品含量在97%以上。则水分最好控制在1%左右，不宜高于2%。 4.3温度对氨苄西林钠稳定性有一定影响，温度越高，含量下降越快。 4.4从水分和温度对本品稳定性的影响来看，含量变化有一个特点，即开始一段时间含量急剧下降，以后含量下降较缓慢，最后一段时间趋于平衡，这可能是一种平衡现象，水分越高，平衡含量越低.?K=-?H/RT+а求25?的平衡常数和平衡含量，也就知道本品含量下降的限度。(氨苄西林钠分解的活化能为18.3,22.3千卡/克分子，PH4.93,9.78) 4.5解决本品稳定性除控制生产条件(湿度)、水分含量及低温贮藏外，从根本上解决本品的稳定性，建议改革成盐工艺，制备I型结晶(实验样品为无定型)〔3〕。I型结晶水分含量可达0.5%，含量在95%以上，在相对湿度52%温度41?时，经过6个月加速实验，按稳定性重点考察项目检测，各指标无显著变化其稳定性良好。 参考文献 〔1〕 国家药典委员会，中华人民共和国药典2005年版(二部)〔S〕.北京:化 学工业出版社，2005:附录176 〔2〕 李子熊，林玲.进口氨苄西林钠质量分析〔J〕.福建药学杂志，1993，5 (3):3,5 〔3〕 倪维华，顾毓玲.氨苄西林钠的多晶型与稳定性研究〔J〕.药学学报，1987， 22(2):13.