局限于单侧腺叶甲状腺乳头状癌原发灶外科手术范围探讨

局限于单侧腺叶甲状腺乳头状癌原发灶外科手术范围探讨 上海交通大学 硕士学位局限于单侧腺叶甲状腺乳头状癌原发灶外科手术范围 探讨 姓名:孙庭钰 申请学位级别:硕士 专业:耳鼻咽喉-头颈外科 指导教师:王 家东 20090401 上海交通大学硕士学位论文 局限于单侧腺叶甲状腺乳头状癌 原发 灶外科手术范围探讨 摘 要 目的 探讨局限于单侧腺叶的甲状腺乳头状癌外科手术 处理范围对患者术后无瘤生存率的影响。 方法 回顾性分析 1993 年 1 月至 2007 年 10 月我院就诊，术前确诊局限于单侧甲状腺腺叶、手术病理确诊为单侧甲状腺 乳头状癌者 348例。根据手术方式不同分为三组，组 1:仅进行患侧腺叶处理(患 侧次全切或全切除术)，共 46 例;组 2:进行患侧手术的同时行对侧甲状腺腺叶 部分切除者，共 297 例;组 3:行甲状腺全切除术，共 5 例。术后进行平均约 62.54 个月的随访，通过术后随访结果，结合比较术前与术中诊断，术前与病理检查结果 等进行统计学分析。同时，比较双侧腺叶处理与单侧腺叶处理两组手术方式术后无 瘤生存率的区别。 结果 ?通过 Kaplan-Meier 法统计显示双侧腺叶处理与单侧腺 叶处 。?组 2、组 3 患理两组之间术后无瘤生存率无统计学意义(P0.1748)者术 ?随访资料后病理检查于对侧腺叶发现肿瘤细胞的仅为 9 例，为双侧腺叶处理 。 表明单侧甲状腺乳头状癌组的 2.98(占总病例数 2.59) ，其中组 1 中 1 例，组 2 对侧术后对侧复发的仅 3 例(占总数的 0.86) 上海交通大学硕士学位论文复发 2 例。 结论 对于术前确诊局限于单侧的甲状腺乳头状癌行单侧腺叶次全或全切除， 对患者术后无瘤生存率及复发率无影响。关键词:甲状腺乳头状癌，原发灶，手术 范围 上海交通大学硕士学位论文 SURGICAL EXTENT IN UNILATERAL PAPILLARY THYROID CARCINOMA ABSTRACT Objective To examine whether the extent of surgery affectspostoperative disease-free survival rate in unilateral papillary thyroidcarcinoma patients. Method Retrospectively analyze the 348 papillary thyroid carcinomapatients in Shanghai Renji Hospital from January 1993 to October 2007 whowere defined as unilateral thyroid tumor before operation by thyroidultrasound test or neck CT scan. Patients were divided into three groupsaccording to the extent of surgery which are Group 1 unilateral lobeexcision only lobectomy or less than lobectomy n46 Group 2 less thantotal thyroidectomy including subtotal near-total thyroidectomy n297Group 3 total thyroidectomy n5. A mean time of 62.54 months’ follow-upwas carried after surgery. Survival was estimated by the Kaplan- Meiermethod and compared using log-rank tests between unilateral lobe surgicalgroup and bilateral lobe surgical group. Meanwhile statistically analyze the 上海交通大学硕士学位论文difference in pathological diagnosis between pre- and intra-operation alongwith the follow-up results. Results ? Kaplan-Meier method reveals no statistical difference indisease-free survival rate between unilateral lobe surgical group and bilaterallobe surgical group (P0.1748) ? post-operative pathological examinationfound tumor cells in opposite lobe in only 9 specimens 2.98 of the bilaterallobe group 2.59 of the total cases ? follow-up outcome shows only 3patients recurrent in opposite lobe after unilateral lobe surgery 0.86 of thetotal cases one in Group 1 and two in Group 2. Conclusion Unilateral lobe excision only lobectomy or less thanlobectomy in papillary thyroid carcinoma patients which confirmedunilateral lobe lesion before surgery has no influence in postoperativedisease-free survival rate and recurrence rate.KEY WORDS: papillary thyroid carcinoma tumor extent of surgery 上海交通大学 学位论文原创性声明 本人 郑重声明:所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得 的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名: 日期: 年 月 日 上海交通大学 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密?，在 年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 不保密?。 (请在以上方框内打“?”) 学位论文作者签名: 指导教师签名: 日期: 年 月 日 日期: 年 月 日 上海交通大学硕士学位论文 前 言 甲状腺癌是最为常见的甲状腺恶性肿瘤，占全身恶性肿瘤的 1-1.5，近年来随着医疗水平的不断提高，甲状腺癌的发病率呈明显增高趋势。据美国肿瘤中心的统计报道1，预计 2007 年美国新增甲状腺癌病例约 33550 例，1530 例患者将因甲状腺癌死亡，目前在美国，甲状腺癌已成为女性恶性肿瘤排位中的第七位。我国上海市疾病预防控制中心 2004 年统计资料显示，甲状腺癌年发病率为男性 3.71/10 万，女性 10.49/10 万较 2003 年明显增长2。甲状腺癌按照病理类型主要可以分为四类，其中最常见的病理类型为乳头状癌，约占 60-80。 对于甲状腺乳头状癌手术治疗的经历着巨大的变化，一直以来都存在着争议。在发现甲状腺癌初期，手术根据外科根治肿瘤的“en bloc”大范围整体切除要求进行，即根治要在正常组织内进行，切除肿瘤时以肉眼看不到肿瘤才为最佳手术。那时对于甲状腺癌治疗行甲状腺全切除的同时还需进行切除胸锁乳突肌、颈内静脉和副神经的根治性颈淋巴结清扫。即对于甲状腺癌，无论年龄老少、无论分化好坏、无论病期早晚，一律行甲状腺癌根治术的方式成为了指南。从 20 世纪 60 年代起随着对甲状腺癌认识的深入，人们开始意识到这种破坏性较大的手术可能过激，作为肿瘤外科医生，我们应该权衡手术创伤的严重性与肿瘤的危害性利弊，制定恰当的手术治疗方案，于是开始出现以清除包括气管旁及颈内静脉区域淋巴和脂肪组织为主的功能性颈淋巴结清扫的概念，在不影响根治切除肿瘤的基础上尽可能保留正常 1 上海交通大学硕士学位论文组织和器官的想法也渐渐成为主导趋势。然而，对于甲状腺原发灶的处理仍成为国内外众多学者争论的焦点。 随着人们对于甲状腺乳头状癌生物学特性及其患者生存率特点的了解，针对甲状腺乳头状癌各诊疗指南和 TNM 分期都在发生着改变，例如鉴于原发灶 1cm 及 2cm患者生存率无显著差异，从 2002 年 TNM 分期中将原来 T1 的 1cm 改为 2cm，之后相继也有其他指南从 1cm 改为 1.5cm、2cm 等，尽管国内外不少诊疗指南上推荐对于原发灶大于 1cm 的甲状腺乳头状癌应采取甲状腺全切除的术式，但因为甲状腺乳头状癌本身具有良好的生物学特性存在较高的生存率，目前对于甲状腺乳头状癌的手术方案仍有较大争议，是否应该积极行甲状腺全切除术引起很多国内外学者的研究和兴趣。不少国外学者在临床工作中会选择甲状腺全切除术治疗所有的甲状腺乳头状癌，因为他们认为全切除术存在有效去除了多灶性肿瘤病灶及残余甲状腺组织， 131降低术后复发率、利于术后 I 同位素治疗与全身扫描和甲状腺球蛋白(Tg)对于肿瘤复发与转移监测等优势，同时认为甲状腺作为一个靶器官，双侧甲状腺应该视为一个整体的结构，当发生病变时应一并切除。Karl 等3近来通过美国国家癌症中心数据资料中 90382 例甲状腺乳头状癌患者的 手术方式进行了研究，发现从 1985 年至2003 年间，选择甲状腺全切除术治疗甲状腺乳头状癌的医生明显增加(分别为 70.8和 90.4，P,0.0001)，Hundahl4 Haigh5，Hay6等学者的资料也支持这一选择。 然而甲状腺全切除术后患者将面临甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、双侧喉返神经损伤等一系列手术并发症的可能性。虽然这些并发症可能并不会引致死亡，甲状旁腺功能减退引起的术后低钙血症等也可以通过补钙的方式得到弥补，但目前 2 上海交通大学硕士学位论文统计表明手足抽搐仍然是严重影响患者生存质量的因素之一。另外，甲状腺全切除术后药物是不能替代全部甲状腺功能的，有学者提出甲状腺全切除术后的儿童生长发育是受到影响的。那么如果手术范围减小能够有效降低手术并发症，而又不影响术后生存率及复发率，不是两全的选择吗,于是不少学者开始研究是否可以行小于甲状腺全切除术治疗甲状腺癌这一问并且通过长期随访资料统计分析提出了小于甲状腺全切除术的治疗方式并不影响患者术后生存率、复发率并能有效减少手术并发症的观点，从而提倡不应积极行甲状腺全切除术。 目前我国采纳较多的手术方案为对于单侧甲状腺乳头状癌患者行甲状腺患侧全切除术对侧腺叶部分切除术，国内一些专家的随访资料反映其不影响术后生存率及复发率的事实也极大的支持了这一观点。 另外，甲状腺癌，尤其是甲状腺乳头状癌，其独特的生物学特性又在组织病理学方面提供了依据。甲状腺乳头状癌一般呈缓慢浸润性生长或长期膨胀性生长。李树玲等通过对 1984-1986 年间连续甲状腺乳头状癌腺叶切除术 93 例标本中病变包膜及生长情况的观察，发现甲状腺乳头状癌在生长过程中常引起明显的局部反应性纤维组织增生，可出现在癌组织间或其周围缓慢生长并逐渐包绕病变而形成包膜;当癌体逐渐增大时，多数仍能保持其原有的生长方式，即使有时因瘤体过大，癌组织突出包膜时，仍见纤维组织再度生长形成包膜，并再包绕病变的情况，从而影响了病变的临床扩展。这一现象通常较少发生在恶性肿瘤中，也从某一方面解释了甲状腺乳头状癌生物学性质良好的原因。同时也为似乎违反肿瘤外科手术“en bloc”原则的小于甲状腺全切除术的手术操作找到了病理学方面的理论支持。 3 上海交通大学硕士学位论文 考虑到甲状腺乳头状癌的病理性及临床独特性，试想对于局限于单侧甲状腺腺叶的乳头状癌是否一定需要处理对侧腺叶呢,即可否仅行患侧腺叶外科处理,旨在能够以最小的手术范围获得最低的术后复发率、保留患者生活质量。目前国内尚未找到针对单侧甲状腺乳头状癌手术范围的理论依据和临床资料分析的依据，故本研究拟通过对于临床资料的研究获得统计学方面证据支持这一观点，从而指导临床手术操作，在不影响患者生存率和复发率的基础上减少患者痛苦、减少手术并发症的发生。现我科自 1993 年以来手术确诊的 348 例单侧甲状腺乳头状癌患者的治疗经验，就外科治疗问题进行讨论。 4 上海交通大学硕士学位论文 材料与方法1 入选标准 选取 1993 年 1 月至 2007 年 10 月手术确诊的甲状腺乳头状癌 400 例，其中术前均通过甲状腺 B 超或甲状腺 CT 作为客观依据确定为局限于单侧腺叶并排除甲状腺峡部受累的甲状腺肿块者 348 例。2 临床资料 男性 63 例，女性 285 例(男性:女性1:4.52);年龄 1678 岁，平均 44.56 岁。术后病理均确诊为甲状腺乳头状癌，根据 AJCC 分期标准(2006 年第六版)7，I 期为 281 例， II 期为 12 例， III 期 14 例， IV 期 41 例。肿瘤原发灶大小为 0.1cm 至7.0cm，其中小于 1.0cm 115 例，1.0cm1.9cm 138 例，2.0cm2.9cm 63 例，3.0cm3.9cm23 例，大于 4.0cm 9 例。在原发灶处理同时行颈择区性淋巴结清扫(VI 区或 II、III、IV、VI 区) 284 例患者，其中存在淋巴结转移的患者共 133 例(占行颈清扫者的46.83)。3 手术方式 手术方式主要有:患侧腺叶次全切除术，双侧腺叶次全切除术，患侧腺叶全切除术，患侧腺叶全切除术对侧腺叶次全切除术，患侧腺叶全切除术功能性淋巴结 5 上海交通大学硕士学位论文清扫，患侧腺叶全切除术对侧腺叶次全切除术功能性淋巴结清扫，双侧腺叶全切除术，双侧腺叶全切除术患侧功能性颈清扫。总共 348 例病例，根据手术方式将其分为三组，分别为组 1:仅进行患侧腺叶处理(患侧次全切或全切除术)，共 46 例;组 2:行患侧手术的同时行对侧甲状腺腺叶部分切除，共 297 例;组 3:行甲状腺全切除术，共 5 例。术后所有患者均服用甲状腺素片或优甲乐(左旋甲状腺素片)进行辅助内分泌治疗，通过定期复查甲状腺功能调整药量，控制血 TSH 在 0.10mU/L左右(正常参考值:0.25-5mU/L)而不发生药物性甲状腺功能亢进为宜。4 统计学分析 采用 SPSS10.0 统计学软件包(SPSS 10.0 for windows SPSS Inc. Chicago IL)进行统计学分析，采用独立样本 T 检验对单侧腺叶处理组和双侧腺叶处理组中各临床资料如性别、年龄、肿瘤大小、淋巴结转移情况、TNM 分期进行统计。采用Kaplan-Meier 法对各组生存率及各种危险因素对生存率影响情况进行统计，组间采用log-rank 法比较，以 Plt0.05 定义为具有统计学差异。 COX 比例危险度模型的分析，将年龄、性别、肿瘤原发灶大小、是否存在淋巴结转移、TNM 分期作为手术方式的协变量考虑在内进行回归分析。 6 上海交通大学硕士学位论文 结 果1 手术并发症 全组病例无手术死亡，术后声音嘶哑 3 例 例0.58，乳糜漏 2 例0.58，加压包扎后于 2 周(0.86)，一过性甲状旁腺功能减退 2 左右好转。2 随访 通过门诊、电话、信件等方式随访。随访内容主要包括患者主诉、颈部扪诊、甲状腺 B 超及甲状腺功能检查等。348 例患者进行了平均随访时间为 62.54 个月(11-188 个月)的随访调查，其中大于 3 年者 236 例(占总数的 67.82)，大于 5年为 142 例(40.80)，大于 10 年为 44 例(12.64)，失访 20 例(失访率 5.75)，均按照随访当年死亡计算。随访结果(具体见表 1)，示同侧局部复发 4 例，对侧腺体或淋巴结复发 3 例，肺转移 1 例，死亡 5 例(分别为 3 例死于甲状腺癌，1 例死于恶性淋巴瘤，1 例死于原发性肝癌)。 7 上海交通大学硕士学位论文 表 1:各种手术方式术后随访结果 复发或转移 死 亡 、远 总 各组例 同侧 对侧 处转移 数 数 单 患侧次全切 1 16 46 侧 患侧次全切VI 1 5 腺 患侧次全切颈清 4 叶 患侧全切 1 3 处 患侧全切VI 10 理 患侧全切颈清 1 1 8 双侧次全切 1 34 302 双 双侧次全切IV 3 侧 双侧次全切颈清 12 腺 患侧全切对侧次全切 10 叶 患侧全切对侧次全切VI 64 处 患侧全切对侧次全切颈清 3 2 2 174 理 双侧全切VI 1 双侧全切颈清 43 术前与术后病理比较 手术标本常规送病理检查，在行对侧腺叶部分切除术的组 2 中术后病理检查于对侧腺叶发现肿瘤细胞的仅为 9 例，为 2.98(占总病例数 2.59)。4 随访结果与术前诊断比较 随访资料表明单侧甲状腺乳头状癌术后对侧复发的仅 3 例(占总数的 0.86) ，其中组 1 中 1 例，组 2 中对侧复发 2 例，之间无统计学差异。另外，我们的统计资料中有 3 例患者在随访过程中，B 超发现对侧存在小结节，再次手术后病理发现对侧小结节为良性病变或腺体组织，并未发现癌细胞。 8 上海交通大学硕士学位论文5 各种手术方式术后随访结果 鉴于组 3 病例数较少，将各组病例根据原发灶手术范围是否为单侧合并组 2 和组 3，分为两大组，即组 A:仅处理患侧腺叶者(包括患侧腺叶部分切除，全切除，加或不加颈淋巴结清扫术);组 B:处理双侧甲状腺腺叶者(包括 甲状腺全切除、近全切除、次全切除，加或不加颈淋巴结清扫术)。从而比较单侧腺叶手术处理组及双侧腺叶处理组患者术后无瘤生存率的影响。 先采用独立样本 T 检验对组 A 和组 B 两组中各临床资料包括性别、年龄、肿瘤原发灶大小、淋巴结转移情况、TNM 分期进行统计，确定两组间各数据之间无统计学差异(各组 P 值均大于 0.05，具体数据见表 2)，排除因数据偏差引起的生存率计算时的统计学偏差。Kaplan-Meier 法对各组患者术后 5 年、10 年无瘤生存率进行统计，如表 3 所示，组间采用 log-rank 法比较显示两组之间无统计学意义(P0.1748)绘制生存曲线如图 1 所示。 9 上海交通大学硕士学位论文 表 2:348 例单侧甲状腺乳头状癌病例临床资料统计 组A 组B P值 总计 性 别 男性 1226.1 5116.9 6318.1 0.132 女性 3473.9 25183.1 28581.9 年 范围 1778 岁 1676 岁 1678 岁 龄 ,45 岁 2145.7 14447.7 0.798 16547.4 ?45 岁 2554.37 15852.3 18352.6 范围 0.105.50cm 0.107.00cm 0.107.00cm 肿 ,1.0cm 1532.6 10033.1 11533.0 .