天麻胶囊生产工艺验证方案

天麻胶囊生产工艺验证方案 天麻胶囊工艺验证方案 验证方案组织与实施 该工艺验证工作由生产部负责组织，质检部、动力设备部、生产车间有关人员参与实施。 验证小组成员 组 长: 副组长: 小组成员 所 在 部 门 职 务 动力设备部 质 检 部 化 验 室 制剂车间 目 录 1验证的目的和范围 2工艺验证小组成员及划分 3有关背景材料 3.1产品概况 3.2背景 3.3 生产工艺 3.4 主要生产设备 3.5 饮用水、纯化水 3.6 生产环境 3.7 与本验证方案相关文件及规程 4工艺验证 4.1原药材的拣选和清洗 4.1.1目的 4.1.2操作方法 4.1.3 评价标准 4.1.4收集验证资料 4.1.5小结 4.2 原药材的干燥 4.2.1目的 4.2.2操作方法 4.2.3 评价标准 4.2.4 收集验证资料 4.2.5 小结 4.3提取、浓缩 4.3.1目的 4.3.2 操作方法 4.3.3评价标准 4.3.4 收集验证资料 4.3.5 小结 4.4 药材的粉碎 4.4.1目的 4.4.2 操作方法 4.4.3 中间控制标准 4.4.4 收集验证资料 4.4.5 小结 4.5 干膏粉 4.5.1目的 4.5.2 操作方法 4.5.3 中间控制标准 4.5.4 收集验证资料 4.5.5 小结 4.6批混 4.6.1目的 4.6.2 操作方法 4.6.3 中间控制标准 4.6.4 收集验证资料 4.6.5 小结 4.7胶囊充填 4.7.1目的 4.7.2 操作方法 4.7.3 中间控制标准 4.7.4 收集验证资料 4.7.5 小结 4.8铝塑包装 4.8.1目的 4.8.2 操作方法 4.8.3 中间控制标准 4.8.4 收集验证资料 4.8.5 小结 4.9外包装 4.9.1目的 4.9.2 操作方法 4.9.3 中间控制标准 4.9.4 收集验证资料 4.9.5 小结 5天麻胶囊成品质量检查及成品率 6包装材料的物料平衡 7验证批次 8验证周期 9验证结果收集及整理 10验证结果评定与结论 11附件 验证的目的和范围 1目的 1.1天麻胶囊生产过程包括原辅料的准备、粉碎、过筛、制粒、批混、胶囊充填、铝塑包装等步骤。 为评价天麻胶囊提取生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量。根据GMP要求，制定天麻胶囊生产工艺验证方案。 生产过程进行同步验证，以保证在正常生产条件下生产出质量合格、均一、稳定的产品。 验证过程应严格按本验证方案内容进行。 1.2本验证方案适用于在本方案指定的厂房设旋、设备、工艺条件下天麻胶囊的生产。 2工艺验证小组成员职责划分 2.1 组 长: 副组长: 组 员: 2.2 验证小组人员分工 2.2.1 组长:负责验证方案起草，并对验证结果进行分析后起草验证，报验证委员会。 2.2.2 副组长:负责验证方案规定范围的产品安排协调及实作。 2.2.3 组员: 负责产品的生产现场及设备清场、清洁、消毒、管理、产品取样及安排样品的检验工作。 2.2.4 负责设备的操作及维护保养工作。 2.2.5 负责收集各顶验证记录。 3有关背景材料。 3.1产品概况本品为 3.2背景 天麻胶囊所用的厂房、设施、空调系统、制水系统、公用工程系统及设备在安装完成后，已于 年 月完成了全面的验证。 3.3生产工艺 天麻胶囊是按照下述工艺文件进行生产的。 3.3.1工艺规程:天麻胶囊生产工艺规程DS--- 3.3.2工艺流程图:天麻胶囊生产工艺流图(附录) 3.4主要生产设备 生产天麻胶囊的主要设备均已经过验证并符合生产工艺的要求。 3.5饮用水、纯化水 生产天麻胶囊所用饮用水和纯化水均已经过验证符合工艺要求。 3.6生产环境 空调系统、压缩空气系统、臭氧消毒均已经过并符合工艺要求。 3.7与本验证方案相关文件及规程 提供天麻胶囊产品生产相关的房屋净化系统、纯化水系统、厂房及设备的有关验证文件名及验证文件编号。 4工艺验证(同生产验证) 4.1原药材的拣选 4.1.1目的 确认原药材经过筛选后达到工艺要求。 4.1.2操作方法:参见 操作文件 4.1.3中间控制标准 项 目 标 准 外 观 洁净 损耗率 ?5% 损耗率=领取的药材总重量-筛选后药材的重量×100% 所领取的药材总重 4.1.4收集验证资料 对天麻胶囊的原药材筛选后的外观及各种药材损耗率进行分析，并记录所得结 果。 4.1.5小结 对所得结果进行分析总结并得到结论。 4.2原药材的干燥 4.2.1目的 确认清洗后的原药材经切制后干燥，其质量能符合生产要求。 4.2.2操作方法 参见:《净、选、润、切岗位标准 》操作文件 4.2.3评价标准 项目 标 准 外观 应符合质量要求 水份 ?5.0% 收率 ?90.0% 干燥后的外观:指药材经过干燥后，无焦糊等现象。 收率=干燥后药材的重量×100% 拣选后药材的重量 4.2.4收集验证资料 按工艺要求控制干燥温度时间，对干燥后的药材进行水份分析，外观检查，收 率计算并记录试生产所得的数据。 4.2.5小结 对干燥后的药材进行水份、外观结果，收率情况进行总结，并得出按此工艺生 产所达到的结果。 4.3提取、浓缩 4.3.1目的 确认原药材的提取液或浓缩液符合生产的要求。 4.3.2操作方法:参见DS 操作文件 4.3.3评价标准 项 目 标 准 性 状 为棕褐色清膏 水 份 20-30 相对密度 1.32-1.38(50?) 4.3.4收集验证资料 对按生产工艺分次对原药材进行提取，对天麻胶囊的原药材提取浓缩后，所得 浓缩液进行考查，收集并记录所得结果。 4.3.5小结 对所得数据进行分析，总结并得出结论。 4.4中药材的粉碎 4.4.1目的 确认干燥后的中药材经粉碎后能达到工艺要求。 4.4.2操作方法:参见 操作文件 4.4.3中间控制的标准 项 目 标 准 性 状 应符合质量标准规定 细 度 应能全部过100筛 微生物限度检查 含细菌数不得超过5000个/g霉菌总数不得 超过50个/g ;霉变，长螨者以不合格。 收 率 ?98.0% 4.4.4收集验证资料 收集天麻胶囊干燥中药材的粉碎过程中所得的细粉的细度、 4.4.5小结 对所收集的数据进行分析并得出结论。 4.5干膏粉(浸膏与药材粉末的混合、真空干燥、粉碎) 4.5.1目的 确认粉碎后的药材粉末与浓缩后的浸膏混合，真空干燥，并对真空干燥后的药物进行粉碎后的粉末质量能达到工艺与质量要求。 4.5.2参见 《粉碎岗位标准操作规程》操作文件 4.5.3中间控制标准 项目 标 准 性状 为棕色颗粒，气微香，味微甜，略苦麻。 细度 应能全部过100目 收率 ?98.0% 收率= 所得的合格膏粉重量 ×100% 所领取的物料总重(折干重)(kg) 4.5.4收集验证资料 收集天麻胶囊干粉过程中的所得的药粉的外观、粒度、收率及药粉的卫生学检查情况，并记录所和的数据。 4.5.5小结 对所得的数据进行分析、总结，并得出结论。 4.6批混 4.6.1目的 确认中间体细粉经批混及批混后的情况达到工艺及中间产品质量标准的要求。 4.6.2操作方法:参见 4.6.3中间控制标准 项目 标准 性状 为棕色颗粒，气微香，味微甜，略苦麻。 水份(干燥失重) ?5.0% 均匀度 应符合中间产品质量标准 鉴别 应符合中间产品质量标准 收率 ?98.0% 4.6.4收集验证资料 对按生产工艺进行批混后的所得细粉效果进行外观性状检查，水分测定及鉴别 检查，并计算物料平衡收率，记录所得数据。 4.6.5小结 对所得数据进行分析、总结，得出结论。 4.7胶囊充填 4.7.1目的 确认所得的细粉经充填后质量符合内控要求。 4.7.2操作方法:参见 4.7.3评价标准 项目 标 准 外观 应符合质量标准 装量差异 0.4g×Z(1? 8.5%) 崩解时限 应在30分钟内全部崩解 收率 ?98.0% 外观指光亮整洁，无粘结、变形或破裂，无沙眼，无瘪囊体，囊帽锁扣严紧， 无空心胶囊，无药粉，无杂物。 填充的胶囊总重量 收率= ×100% 领取的药粉总重量+使用的空囊重量 4.7.4收集验证资料 对天麻胶囊充填的胶囊各项控项目进行检测，记录检测结果，并计算充填结束 的收率。 4.7.5小结 对所得数据进行分析、总结。 4.8铝塑包装 4.8.1目的 确认铝塑包装后的各项指标符合要求 4.8.2操作方法:参见 4.8.3评价标准 项 目 标 准 外 观 应符合质量要求 每板数量 应12粒/板 收 率 ?99.0% 外观指泡罩完整，切边整齐方正，封合严密、无气泡，批号压制清晰完整，无 破损，无漏药、无杂物;内装药粒无变形或破裂，无污点。 4.8.4收集验证资料 抽样检查铝塑包装后，铝箔板的外观是否合格，每板数量是否准确，并计算铝 塑包装工序的物料平衡收率，记录所得的结果。 4.8.5小结 对所得数据进行总结，得出结论 4.9外包装 4.9.1目的 确认外包装操作过程能符合生产工艺要求。 4.9.2参见《包装岗位标准操作规程》 操作文件 4.9.3标准 全部检查结果应符合天麻胶囊生产工艺规程之规定。 4.9.4收集验证次料 收集天麻胶囊铝塑后的半成品经过包装时装量是否准确，外观是否符合质量要 求。 4.9.5小结 对收集数据进行总结，得出结论 5(天麻胶囊成品质量检查及成品率 5.1目的 经过成品质量检验，评价天麻胶囊生产工艺是否符合规定。 5.2评价方法 收集三批检验结果是否符合质量标准规定。 5.3标准 全部检验结果应符合天麻胶囊成品质量标准 成品的收率应为94.0%-99.9%. 6包装材料的物料平衡 6.1目的 评价包装材料平衡的控制情况 6.2 评价方法 审核包材的物料平衡表 6.3标准 小盒、封签、说明书、大箱的物料平衡应为100%。 7验证批次 本验证试验应连续进行三批。、 8验证周期 验证周期二年 9验证结果收集及整理 工艺验证小组负责人收集各项验证结果，根据验证结果起草验证报告，报验证 委员会 。 10验证结果评定与结论 验证委员会负责对验证结果进行综合评审做出验 证结论，发放验证证书。 11附件: 11.1附件1验证方案审核批准表 附件1 验证方案审核批准表 编号: 验证方案名称:天麻胶囊 方案起草人: 起草时间: 方案审核人: 审核意见: 年 月 日 方案批准人: 批准意见: 备注: 天麻胶囊工艺验证报告 目 录 1处方工艺与工艺流程 1.1处方工艺 1.1.1生产处方 1.1.2生产工艺 1.2生产工艺流程 2.批生产记录与操作规程 2.1批生产记录 2.2标准操作规程 3与本工艺验证相关的验证文件 4工艺验证 4.1原药材的净选与清洗 4.1.1验证资料 4.1.2数据分析 4.1.3小结 4.2原药材的干燥 4.2.1验证资料 4.2.2数据分析 4.2.3小结 4.3提取、浓缩 4.3.1验证资料 4.3.2数据分析 4.3.3小结 4.4药材粉碎 4.4.1验证资料 4.4.2数据分析 4.4.3小结 4.5干膏粉碎 4.5.1验证资料 4.5.2数据分析 4.5.3小结 4.6批混 4.6.1验证资料 4.6.2数据分析 4.6.3小结 4.7胶囊充填 4.7.1验证资料 4.7.2数据分析 4.7.3小结 4.8铝塑包装 4.8.1验证资料 4.8.2数据分析 4.8.3小结 5外包装检查 6包装材料物料平衡控制限度 7天麻胶囊成品检验结果 8验证总结 9验证报告书 10验证项目合格证书 1处方工艺与工艺流程 1.1处方工艺 1.1.1工艺处方 1.1.2天麻胶囊工艺处方 物料名称: 处方 制造处方 天麻 60g 67.54kg 羌活 100g 112.57kg 独活 50g 56.29kg 杜仲(盐炒) 70g 78.80kg 牛膝 60g 67.54kg 粉萆薢 60g 67.54kg 附子(制) 10g 11.26kg 当归 100g 112.57kg 地黄 160g 180.11kg 玄参 60g 67.54kg 理论产量 1066粒 120万粒 注:每粒装0.25g 1.1.3生产工艺 以上十味，羌活的半量、天麻、附子粉碎成细粉，过筛;剩余的羌活、独活、 当归提取挥发油，药渣与其余五味，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2 小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏，加上述药粉，混匀，干燥，粉碎，制 粒，干燥，喷入羌活等挥发油，混匀，装入胶囊，制成1066粒，即得。 1.2生产工艺流程 生产工艺流程详见附录一 2. 批生产记录、批包装记录与标准操作规程 2.1批生产记录、批包装记录 批生产记录和批包装记录应能及时、准确、真实地记录生产过程中的每一具体，步骤及各工艺控制点，具有质量的可追踪性。其内容包括:产品名称、产品批号、生产数量、日期、操作者及复核者签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问的记录。其具体形式可见天麻胶囊批生产记录和批包装记录。 与本验证有关的 三批天麻胶囊批生产和批包装记录存放在质检部，应保存至有效期后1年。 2.2标准操作规程 与本验证有关的标准操作规程，详见各相关工序的岗位操作SOP，设备操作SOP，设备清洁SOP，中间控制SOP等。 3与本工艺验证相关的验证文件如下表: 序号 验 证 名 称 验证文件编号 1 洁净厂房验证文件 2 空气净化系统验证文件 3 纯化水系统验证文件 4 空气压缩系统验证文件 35 3m多功能提取灌验证文件 空气压缩系统验证文件 36 1m多功能提取灌验证文件 7 单效蒸发器验证文件 8 真空干燥箱验证文件 9 三维运动混合机验证文件 10 全自动胶囊充填机验证文件 11 泡罩包装机验证文件 4工艺验证 4.1原药材的拣选与清洗 4.1.1验证资料 按工艺要求对原药村进行挑选并用流动水进行清洗，检查筛选后的药材损耗率及清洗的外观，记录结果如下 : 名 称 项 目 批 粉萆薢 当归 玄参 地黄 羌活 独活 牛膝 次 外 观 损耗率 外 观 损耗率 外 观 损耗率 表中，以“?”表示性状符合要求，反之则以“×”表示 4.1.2数据分析 通过以上三批原药材的挑选和清洗，其外观和收率结果均符合工艺规程规定的范围。 4.1.3小结 说明天麻丸胶囊挑选和清洗工艺均符合工艺规程要求。 执 行 部 门 执 行 人 执行日期 前处理提取车间 生 产 部 质 检 部 4.2中药材的干燥 4.2.1验证资料 按工艺要求对清洗后的药材用热风循环烘箱机进行干燥，应检查其外观是否有烘焦、糊化现象，检查干燥后药材的水分，并对干燥后药材的收率进行计算，天麻胶囊中原药材干燥结果记录如下表:(水分指药材干燥粉碎后用快速水分测定仪所测得的数据) 天麻胶囊工艺验证报告 文件编号: 版本号: 第 页共 页 名 称 项 粉萆 羌活 独活 牛膝 当归 玄参 地黄 目批 项 薢 次 外观 水分 收率 外观 水分 收率 外观 水分 收率 表中，以“?”表示性状符合要求，反之则以“×”表示 4.2.2数据分析 通过以上三批干燥各项指标经检测都合格。 4.2.3小结 说明天麻胶囊干燥工艺均符合工艺规程要求。 执 行 部 门 执 行 人 执行日期 前处理提取车间 生 产 部 动力设备部 质 检 部 4.3提取、浓缩 4.3.1验证资料 按工艺要求进行天麻胶囊的中药材的水提、挥发油提取。按《多功能提取罐标准操作规程》操作收集挥发油;用单效循环浓缩器对水煎液上清液进行浓缩。检查浸膏的外观、相对密度、水分及出膏率的检测结果如下 : 项 目 批 性 状 相对密度 水 分 理论出膏率 次 表中，以“?”表示性状符合要求，反之则以“×”表示 4.3.2数据分析 通过三批煎煮、浓缩、提取挥发油，各项指标经检测都合格。 4.3.3小结 说明天麻胶囊煎煮、浓缩、提取挥发油工艺符合工艺规程要求。 执 行 部 门 执 行 人 执行日期 前处理提取车间 生 产 部 动力设备部 质 检 部 4.4中药材的粉碎 4.4.1验证资料 干燥后的药材经粉碎后，药粉的性状、细度、收率情况记录结果如下 : 项 目 微生物限次 性状 细度 收率 批 名 度检查 称 天 麻 附子(制) 羌 活 表中，以“?”表示性状、细度及微生物限度检查达到工艺要求，反之则以“×”表示 4.4.2数据分析 通过三批天麻、附子(制)、羌活净药材，经粉碎后各项指标经检测都合格。 4.4.3小结 说明天麻胶囊粉碎工艺符合工艺规程要求。 执 行 部 门 执 行 人 执行日期 前处理提取车间 生 产 部 动力设备部 质 检 部 4.5干膏粉(浸膏与药材粉末的混合、真空干燥、粉碎) 4.5.1验证资料 干燥后的药材粉末与浓缩后的浸膏混合，真空干燥，并对真空干燥后的药物进行粉碎后的粉末进行检查，记录结果如下 : 项 目 批 性 状 细 度 收 率 次 表中，以“?”表示性状、细度符合要求，反之则以“×”表示 4.5.2数据分析 通过三批真空干燥后的干膏，经粉碎后各项指标都 合格。 4.5.3小结 说明天麻胶囊真空干燥粉碎工艺均符合工艺规程规定。 执 行 部 门 执 行 人 执行日期 前处理提取车间 生 产 部 动力设备部 质 检 部 4.6批混、制粒 4.6.1验证资料 粉碎后的细粉加入投入三维混合机中，混合30min，随机取样。合格后，加入湿法混合制粒机中，干燥后，将挥发油喷入颗粒中，批混后，检查混合后颗粒的水分，性状等，并计算批混工序的物料平衡收率，记录所得数据如下 表: 项 目 收号 性 状 水 分 鉴 别 均匀度 品 率 批 样 次 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 表中，以“?”表示性状符合要求，反之则以“×”表示 4.6.2数据分析 三批批混后的中间产品经检测后各项指标均符合格。 4.6.3小结 说明天麻胶囊批混、制粒工艺均符合工艺规程规定。 执 行 部 门 执 行 人 执行日期 前处理提取车间 生 产 部 动力设备部 质 检 部 4.7胶囊充填 4.7.1验证资料 经检查合格后的中间产品颗粒按工艺要求进行填充，其充填后胶囊的外观、装量差异、崩解时限、水分等 指标，并计算填充物料平衡收率等 ， 检测情况如下表: 批 次 样品号 1 2 3 1 2 3 1 2 3 外 观 崩解时 限 装量差 异 收 率 表中，以“?”表示性状符合要求，反之则以“×”表示 4.7.2数据分析 三批胶囊充填后的半成品，各项指标经检测后均符合要求。 4.7.3小结 说明天麻胶囊充填工艺符合工艺规程的要求。 执 行 部 门 执 行 人 执行日期 制剂车间 生 产 部 动力设备部 质 检 4.8铝塑包装 4.8.1验证资料 检查铝塑包装时每板的数量是否准确，外观是否符合质量要求，铝箔封口是否严密，记录结果见下表: 批次 时间 30min 60min 90min 120min 150min 180min 240min 数量 外观 收率 数量 外观 收率 数量 外观 收率 表中，以“?”表示性状符合要求，反之则以“×”表示 4.7.2数据分析 通过三批铝塑包装，各项指标经检测后均符合要求。 4.7.3小结 说明铝塑包装工艺符合工艺规程的要求。 执行部门 执 行 人 执行日期 制剂车间 生 产 部 动力设备部 质 检 部 5.外包装 铝塑后的半成品经过包装时装量是否准确，外观是否符合质量要求等，记录结果如下: 产品名称:天麻胶囊 规格: 0.25g×12粒×2板×200盒 批 号 外 观 打 印 说明书 贴 签 装 箱 表中，以“?”表示性状符合要求，反之则以“×”表示 5.1结果分析 通过三批外包装，各项指标经检测后均符合要求。 5.2小结 说明牙外包装工艺符合工艺规程的要求。 执行部门 执行人 执行日期 制剂车间 生产部 质检部 6包装材料物料平衡控制限度，记录结果见下表: 项 目 批 小盒 中盒 说明书 大箱 封签 备注 号 6.1结果分析 通过三批包装材料物料平衡限度检查，各项指标经检测后均符合要求。 6.2小结 说明天麻胶囊包装生产过程，符合生产工艺规程的要求。 执行部门 执 行 人 执行日期 制剂车间 生 产 部 质 检 部 7天麻胶囊成品检验结果及成品率 批 次 项 目 性 状 鉴别(1) 鉴别(2) 微生物限度 崩解时限 装量差异 水 分 成品率 7.1结果分析 通过三批成品检验，各项指标经检测后均符合要求。 7.2小结 说明天麻胶囊生产工艺稳定，在正常生产条件下，能够生产出质量合格、均一、稳定的产品。 执行部门 执 行 人 执行日期 制剂车间 生 产 部 质 检 提取工艺流程图 图例: 30万级洁净区 牛膝、杜仲、独活、当归、天麻、附子 粉萆薢、地半量的羌活 半量羌活 黄、玄参 收集挥发油 粉碎 药渣 过筛 细粉 水提1 检验 水提2 浓缩 检验 干燥 粉碎 过筛 制粒 制剂工艺流程图 制粒 挥发油 批混 ,1胶囊 分装 防潮袋 检验 内包装 包材 外包装 全检合 格 成品 入库 验 证 报 告 书 验证项目名称 验证起止日期 负责验证部门 人员 参加部门 人员 验 参加部门 人员 证 工参加部门 人员 作 参加部门 人员 检验部门 人员 验证结果报告概括: 结 论: 验证小组成员会签: 生产使用部门意见: 验证委员会意见: 备 注: 验 证 项 目 合 格 证 书 验 证 项 目 验证报告编号 验证报告名称 验证完成日期 该验证项目已按验证方案进行验证，各项验证结果符合标准要求，验证报告 已经审核无误，批准投入使用。 特此证明 验证总负责人: 日期: 年 月 日 (企业盖章)