青蒿素概述

青蒿素概述 姓名: x x x 学号: 年级: 2011级 专业: 日期:20 年12月12日 青蒿素综述 摘要:青蒿素是从中药黄花蒿中提取的一种抗疟有效成分，具有抗白血病 和免疫调节功能。从发现到应用于治疗疟疾，一直备受世人瞩目，因而，作 为对世界抗疟疾做出最大功能贡献的中国，我们有必要对青蒿素所认识。本 文正是从基础层面来进行阐述使人们有个基本了解。 关键词:青蒿素;研究历史;提取工艺;用法用量;注意事项 The Outline Of Artemisinin Summary: Artemisinin is an antimalarial active ingredient extracted from Artemisia annua of Traditional Chinese Medicine who has anti-leukemia and immune regulatory function. From discovery to applied to the treatment of malaria, it has been attracted by the world.So, As we have the necessary to know the artemisinin. This article is from the basic level to be explained so that people have a basic understanding. Keywords: artemisinin; study of history; extraction process; Usage and dosage; Note 1、青蒿素定义及简介 青蒿素(Artemisinin)定义:从中药黄花蒿(Artemisa annua)中提取的 一种抗疟有效成分，具有抗白血病和免疫调节功能。 简介:通用名称:青蒿素 英文名称:Artemisinin ;分子式:CHO15225; 分子量:282.33;理化性质:无色针状晶体，味苦,在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、 苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不 溶;熔点:156-157? ( 水煎后分解)。 1 分子结构如下图所示: 2、主要来源 青蒿素来源主要是从青蒿中直接提取得到;或提取青蒿中含量较高的青蒿酸，然后半合成得到。 目前除青蒿外，尚未发现含有青蒿素的其它天然植物资源。青蒿虽然系世界广布品种，但青蒿索含量随产地不同差异极大。据迄今的研究结果，除中国重庆东部、福建、广西、海南部分地区外，世界绝大多数地区生产的青蒿中的青蒿素含量都很低，无利用价值。据国家有关部门调查，在全球范围内，目前只有中国重庆酉阳地区武睦山脉生长的青蒿素才具有工业提炼价值。酉阳是世界上最主要的青蒿生产基地，其青蒿生产种植技术已通过了国家GAP认证，享有“世界青蒿之乡”的美誉，全球有80%的原料青蒿产至酉阳。对这种独有的药物资源，国家有关部委从80年代开始就明文规定对青蒿素的原植物(青蒿)、种子、干鲜全草及青蒿素原料药一律禁止出口 3、研究历史 有资料显示，江苏高邮县一直有使用青蒿治疟疾的做法。双氢青蒿素发明人李英回忆称，1958年高邮就有用青蒿汆汤治疗疟疾的，在1969年， 2 当地农村医生和群众还利用当地青蒿开展疟疾的群防群治，取得了“良好的效果” 中国于1969年开始抗疟药研究。历经380多次鼠疟筛选，1971年10月取得中药青蒿素筛选的成功。1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。1973年经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国《青蒿素的化学研究》的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步合成新药指出方向”。1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。 4、提取工艺 提取分离青蒿素的方法有多种，适合中型生产的工艺如下: 青蒿叶 70%乙醇浸出 浸提液 活性炭脱色，减压浓缩至1?5 浸膏 上清液 70%EtOH溶解、浓缩 静置析晶、滤过 粗晶? 母液 重结晶 加石灰乳净化，滤过 青蒿素 滤液 沉淀 加乙酸调pH6-7，减压浓缩、 静置析晶、滤过 粗晶(与粗晶?合并)母液(弃去) 3 5、合成方法 半合成路线:从青蒿酸为原料出发，经过五步反应得到青蒿素，总得率约为35,50%。 第一步:青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应，再在氯化镍存在的条件下，被硼氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯; 第二步:二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇; 第三步:青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物，抽干后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚; 第四步:环状烯醚溶解于溶剂中，在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化合生成二氧四环中间体，再用酸处理得到脱羧青蒿素; 第五步:脱羧青蒿素在四氧化钌氧化体系或铬酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。 全合成路线:可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schmil等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线，反应以(-)-2-异薄荷醇为原料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。许杏祥等于1986年报道了青蒿素的化学合成途径，其合成以R-(+)-2香草醛为原料，经十四步合成青蒿素。 生物合成 青蒿素等倍半萜类的生物合成在细胞质中进行，途径属于植物类异戊二烯代谢途径，可分为三大步:由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再内酯化形成青蒿素。:FPP?4,11-二烯倍半萜?青蒿酸?二氢青蒿酸?二氧青蒿酸过氧化物?青蒿素。目前在青蒿芽、青蒿毛状根和青蒿发根农杆菌等培养体系中进行的青蒿素合成技术极有可能被应用于工业生产。 6、药动学 青蒿素青篙素是从中药青篙中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青篙素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青篙素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基 4 酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。 青蒿素口服后由肠道迅速吸收，0.5,1小时后血药浓度达高峰，4小时后下降一半，72小时血中仅含微量。它在红细胞内的浓度低于血浆中的浓度。吸收后分布于组织内，以肠、肝、肾的含量较多。本品为脂溶性物质，故可透过血脑屏障进入脑组织。在体内代谢很快，代谢物的结构和性质还不清楚。主要从肾及肠道排出，24小时可排出 84%，72小时仅少量残留。由于代谢与排泄均快，有效血药浓度维持时间短，不利于彻底杀灭疟原虫，故复发率较高。青蒿素衍生物青蒿酯，T1/2为0.5小时，故应反复给药。 青蒿素空间结构示意图 7、适应症 主要用于间日疟、恶性疟的症状控制，以及耐氯喹虫株的治疗，也可用以治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等。亦可用以治疗系统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮。 8、用法用量 成人常用量:(1)控制疟疾症状(包括间日疟与耐氯喹恶性疟)，口服，首次1g，6- 8小时后 0.5g，第 2、3日各0.5g;直肠给药，首次0.6g，4小时后 0.6g，第 2、3日各0.4g。 (2)恶性脑型疟，肌内注射，首剂 0.6g，第 2、3日各肌注0.15g。 (3)系统性红斑狼疮或盘状红斑狼疮，第 1个月每次口服0.1g，一日 2次;第 2个月每次0.1g，每日 3次;第 3个月每次0.1g，每日 4次。 制剂与规格:青蒿素片(1)50mg(2) 100mg 青蒿素栓(1) 400mg(2)600mg 青蒿素混悬注射液(1) 1ml:150mg(2) 2ml:300mg 青蒿素 5 肌肉注射:首次剂量0.2g,6-8小时以后给药0.1g,第二,第三日各肌肉注射0.1g,总量0.5g.重症第4日再给0.1g,或连用3日,每日0.3g,总量0.9g.小儿每公斤体重15mg,分3日肌肉注射.口服,首次剂量1g,6-8小时以后再服0.5g,第2,3日各服0.5g,三日一疗程,总量2.5g.小儿每公斤体重15mg,按上述方法3日内服完.注射部位疼痛,硬块. 给药说明:口服青蒿素的抗疟活性不及注射。栓剂亦优于口服，但采用栓剂时，如肛塞后 2h内排便，应补给 1次。 青蒿素治疗系统性红斑狼疮及盘状红斑狼疮均可获不同程度的缓解。治疗初期病情可能有所加重，全身出现蚁走感，半个月后逐渐减轻，月余后一般情况改善。 9、注意事项 1(青蒿素毒性低，使用安全，一般无明显不良反应。少数病例出现食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，但不严重。水混悬剂对注射部位有轻度刺激。 个别人一过性转氨酶升高,轻度皮疹.少数人有恶心,呕吐,腹泻等,可自行恢复. 2(妊娠早期慎用。 3(本品必须与伯氨喹合用根治间日疟。 4. 与甲氧苄胺嘧啶合用有增效作用，并可减少近期复燃或复发。 5. 有轻度恶心、呕吐及腹泻等，不加治疗能很快恢复正常。 6. 注射部位浅时，易引起局部疼痛和硬块。 7. 个别病人，可出现一过性转氨酶升高及轻度皮疹。 8.妊娠早期妇女慎用。 10、讨论 世界卫生组织在对全世界抗疟工作进行总结和后，认为使用单方青蒿素易使疟原虫产生耐药性，提出了停止使用单方青蒿素，改用复方青蒿素的建议。注:中国科学家早在1981年世卫组织在北京召开的青蒿素及其衍生 6 物学术讨论会上就提出了研发复方青蒿素以防止和延缓抗药性出现的设想，但并未受到重视，中国遂开始自行研发复方药物，成功开发出复方蒿甲醚等系列复方药。2005年，著名医学杂志《柳叶刀》发表文章，指出研究发现使用单方青蒿素的地区疟原虫对青蒿素敏感度下降，这意味着疟原虫有开始出现抗药性的可能，世卫组织才对我国的建议加以重视，开始全面禁止使用单方青蒿素。在此我们不得不佩服中国科学家的远见卓识。 11、参考文献 [1]匡海学、董小萍等，中药化学，中国中医药出版社，2003 [2]陈有根，青蒿素类抗疟活性成分的生物转化及构效关系的研究.[学位]-中国药科大学.2004 [3]吴立军，等，天然药物化学，人民卫生出版社，第五版 [4]崔德福，等，药剂学，人民卫生出版社，第六版 7