原发性肝癌治疗进展

原发性肝癌治疗进展 【摘要】原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,死亡率较高,近年来随着医疗水平的 提高,治疗方法不断更新,其5年生存率逐年提高,应根据患者病程、病变特点、肝功等情况,合理选择具体治疗方法,以提高患者生存率,改善生存质量。本文旨在对目前原发性肝癌的治疗进展做一综述。 【关键词】原发性肝癌治疗 原发性肝癌(以下简称肝癌)是由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤,是我国常见的恶性肿瘤之一,其死亡率仅次于胃癌和食管癌。其发病率呈逐年上升趋势,据统计,每年全球肝癌发病率位居恶性肿瘤发病率的第5位,死亡率位居第3位,新患肿瘤患者中55%发生 在中国。【1】其起病隐匿,进展迅速,生存质量差,生存期短,是迄今全部肿瘤中治疗效果较差的恶性肿瘤。但随着医疗水平的提高,肝癌的5年生存率在逐年提高,这给肝癌患者带来了新的希望。尤其是在治疗方面有了新的突破,现综述如下: 1、外科治疗 外科治疗是目前肝癌的首选方法和最有效的措施,包括部分肝切除(LR) 和肝移植(L T) 两种[2]。 1.1部分肝切除(LR)肝切除手术目前仍然是肝癌治疗最有效的方法,对于可切除的肝癌来说,手术是首选[,拟手术切除前应行充分的术前评估,必须考虑剩余肝脏的代偿能力和有无肝硬化等情况,一般要求患者全身情况良好,无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变;肝功能Child A 级,或肝功能Child B 级经短期治疗后明显改善,恢复到Child A 级,肝储能在正常范围内;无广泛肝外转移性肝癌癌灶肿瘤;病变局限于一叶或半个肝脏,未侵及门静脉;无黄疸腹腔积液、肝萎缩。但是LR术后最主要的问题是复发率较高,因此联合其它疗法如TACE术、放化疗、中药治疗等可以大大提高患者生存质量。 1.2 肝移植(LT)肝移植是一种更彻底的肝癌潜在根治疗法, 能同时去除肿瘤和硬变的肝组织, 避免残余病肝组织的恶变可能, 是目前最彻底、最有效的治疗手段。在我国这样一个乙肝、肝硬化、肝癌高发国家中更具现实意义和应用价值。然而, 目前紧缺的供肝资源、昂贵的费用及术后高复发转移率是影响肝癌肝移植开展的主要障碍。因此, 有选择地实施肝癌肝移植, 对更多能获得较好预后的肝癌患者尽早实施肝移植以达到供肝资源的最合理利用是当前国际肝移植领域的主流意见。目前国际上常用的肝癌肝移植患者选择标准主要有以下两种: ( 1) 米兰标准: ①单一结节直径≤5 cm; ②多结节≤3 个, 每个直径≤3cm; ③无大血管浸润及肝外转移【3】.。(2)UCSF标准:①单一癌灶直径≤615cm; ②多癌灶≤3 个, 每个癌灶直径≤415 cm, 累计癌灶直径≤8 cm; ③无大血管浸润及肝外转移【4】。一般来说符合米兰标准或是UCSF标准的患者LT术后4年存活期在75 %以上,肿瘤复发率小于10 %。【5】这个结果具有划时代意义,说明经过挑选符合特定标准的肝癌患者行肝移植术后的长期存活率有了 很大的改善。 2、局部治疗 2.1 肝动脉化疗栓塞治疗(TACE)为原发性肝癌非手术治疗的首选方案,疗效好,可提高患者三年生存率。但是因为肝动脉主干栓塞后,远端末梢动脉压降低,大量吻合支重新开放,肿瘤侧支循环很快建立,使肿瘤组织重新获得血供,肝癌细胞得以复活。同时沉积于肿瘤内的碘化油有可能随肝脏双重向供的血流而离散,影响疗效,且滞留瘤内的碘化油可被瘤细胞代谢及完全清除。因此,即使反复多次肝动脉化疗栓塞治疗,仍然无法提高患者的长期生存 率。【6】 2.2 无水酒精注射疗法(PEI)在影像学的精确引导下如超声、CT引导下,经实质性脏器把细穿刺针刺入肿瘤中心,向肿瘤内局部注射无水酒精,选择性地使肿瘤组织凝固坏死的治疗方法。因其具有操作简单、适用范围广、疗效确切、并发症少、重复性好、费用低和容易被患者接受等优点,可以满足肝癌治疗上肝脏损伤小可以反复治疗的要求,因而在肝癌的非手术治疗方面得到广泛应用。PEI治疗肝癌的适应症【7】: ①少血供型肿瘤; ②单发肿块,直径小于5cm,肿块有包膜; ③为多发性癌肿,如左右叶均有肿快,不超过3个; ④肿瘤未侵犯肝 内血管; ⑤全身情况差不能耐受肝局部切除,肝硬化、心功能衰竭、血压低等不易肝叶或肝段切除; ⑥肝癌的部位特殊,如在肝门部、第二肝门处,与动脉紧贴等; ⑦患者拒绝手术。对于小肝癌(肿瘤直径小于5 cm) ,尤其是直径小于3 cm的肝癌, PEI治疗疗效可以和肝癌手术相媲美,对于直径超过5 cm的大肝癌 ,由于无水酒精使肿瘤组织立即产生蛋白凝固坏死、纤维形成,从而阻止酒精进一步扩散;并且肿瘤体积大,纤维组织间隔多,也影响酒精的弥散。所以,对于大肝癌PEI治疗效果较差。对于术后复发的肝癌,受肿瘤生长部位,肝功能代偿能力和手术操作困难等许多条件限制而无法再次手术的患者,PEI可有效延缓病情,减轻患者痛苦,提高生存质量。 2.3 射频消融术(RFA)是一种新兴技术,与其他局部消融治疗相比, RFA可取得更确切的组织坏死和更小的创伤,是一种安全、有效的方法【8】。虽然RFA治疗已取得较好临床效果,但治疗范围小是限制RFA应用的主要因素。 RFA主要适用于单发病灶小于5 cm或3~4个多发小于3 cm的肝癌结节,目前普遍认为对直径> 3 cm的肝癌, RFA难以根治,较大病灶损毁不彻底的机会较多,肿瘤越大疗效越差。肝硬化代偿期的患者(Child A,B级)可以考虑RFA治疗, C级患者难达到理想效果。【9】 2.4 联合治疗 TACE联合RFA综合治疗研究发现TACE与RFA联用的综合治疗总有效率及生存率均明显较单独采用TACE或RFA者高,治疗后AFP改善情况也均明显较单独采用TACE 或RFA 者好,提示TACE与RFA联合治疗通过协同互补能明显提高疗效。【10】临床上比较了TACE 与RFA两种措施先后不同顺序联合治疗的疗效,结果发现TACE后行RFA综合治疗总有效率及生 存率均明显较RFA后行TACE综合治疗高,治疗AFP改善情况也均明显较RFA后行TACE综合治疗好,说明TACE后行RFA治疗能更好起到协同增效的作用, 临床疗效优于RFA后行TACE治疗【11】。 2.5 其它微波组织凝固技术、高功率聚焦超声治疗、激光等局部高温疗法不仅可以使肿瘤细胞变性、坏死,而且还可以增强肿瘤细胞对放疗的敏感性。冷冻疗法和直流电疗法也可以杀伤肝癌细胞。 3、放射治疗 由于近年来放射源设备的进步和定位方法的改进,使放疗在肝癌治疗中地位有所提高。一些病灶较为局限、肝功较好的早期病例,如能耐受4000rad以上的放射剂量,疗效可显著提高。若联合其它支持疗法,效果会更好。毕品端等人研究明单纯用体部伽玛刀,治疗8~13次,总放射剂量30.8Gy~50Gy;每日或隔日治疗,治疗后3个月复查CT或MRI显示:病灶缓解及有效率为75%,而用TACE术联合体部伽玛刀治疗病灶缓解及有效率为89%,患者生存质量及其毒副反应也教之减轻。【12】 4、化学治疗 化疗在原发性肝癌的综合治疗中的作用备受争议。虽然原发性肝癌不是化疗敏感的恶性肿瘤,但随着化疗途径、化疗方案的改进,以及新化疗药物和特异性分子靶向药物的临床运用,原发性肝癌化疗的有效率有望大幅提高,成为原发性肝癌治疗中不可或缺的重要手段之一。【13】 肝癌细胞通常具有抗药性,肝硬化患者对细胞毒性药物通常耐受性很低,尽管近年随着新药的开发,不同药物的全身化疗方案对HCC有一定疗效,但是毒性反应严重,并不能提高生存率。因此,对有肝硬化进展期原发性肝癌全身化疗不宜采用。 5、生物治疗 生物治疗已成为继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第四种模式,并显示出了良好的应用前景。目前生物治疗主要包括:基因治疗、免疫治疗、分子靶向治疗、内分泌治疗等。 5.1 肝癌基因治疗:指将人的正常基因或有治疗作用基因通过一定载体系统导入肝癌靶细胞,诱导癌细胞凋亡、死亡或刺激抗肿瘤免疫或改变肿瘤生存环境发挥抗肿瘤作用。目前肝癌基因治疗尚处于实验研究和临床研究阶段,取得了一些有意义的结果,但仍存在许多问题,如目前肝癌基因治疗载体多为腺病毒载体,虽能很好转导,但仅能短暂表达,重复内注射可产生中和抗体影响临床疗效。随基因载体的不断改进和新的功能基因的不断发现,以及肝癌信号途径认识的深入,肝癌基因治疗特别是针对肝癌生长调控的分子靶向基因治疗会成为临床上可行的医疗方案。 5.2 肝癌的分子靶向治疗是针对肝癌发生、发展过程中的关键大分子,包括参与肿瘤发生发展过程中细胞信号传导和其他生物学途径的重点靶点(参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中,从DNA至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子),经特异性阻断肿瘤细胞信号传导,控制其基因表达和改变生物学行为,或通过强力阻止肿瘤血管生成,抑制肿瘤生长和增殖,发挥抗肿瘤作用。多吉美作为一种新型的分子靶向治疗药物, 已被列为中晚期肝癌治疗的标准用药,有报道多吉美可显著延长晚期肝癌患者的生存期【14】。 5.3 肝癌免疫治疗目前免疫治疗对临床已生长的实体瘤的消除能力尚十分有限,对大量的肿瘤细胞也难以奏效,在临床上多用于手术、介入等方法的辅助治疗,或不能耐受化疗以及不能手术切除的PLC患者。 5.4 内分泌治疗有报道指出在PLC患者中有33%的病例可查出雌激素受体,使用抗雌激素的三苯氧胺治疗PLC已有报道。有学者认为大剂量口服三苯氧胺可作为逆转多药耐药基因的药物。 5.5 干细胞治疗干细胞移植现已成为恶性血液病、实体瘤等疾病的根治性方法之一。近年来,已有多个学者研究报道了造血干细胞参与了肝组织的再生和修复过程。它是利用血液成分分离装置处理血液,采取存在于末梢血中的造血干细胞进行移植的手段。由于PLC化疗敏感性较低,以现有水平,行造血干细胞、骨髓移植有一定的困难。 6、中西医结合治疗 目前原发性肝癌的治疗以手术和局部介入治疗为主要手段,但手术和介入治疗几乎都可能对患者机体功能造成不同程度的损害,导致患者免疫力低下。中药能有效增强患者正气,明显减轻病人在放、化疗中出现的毒副反应,增强肿瘤对化疗的敏感性,起到增效减毒的作用。多项研究已证实中医药在原发性肝癌的综合治疗中发挥着积极作用,近年来其作为一种辅助治疗手段广泛应用于临床,主要配合手术和放、化疗使用,能有效减少复发转移、提高生存质量、延长患者生存期。目前主要有以下几种使用方式: 6.1 辨证治疗中医学讲求整体理论,将肝癌看作是全身性疾病的一个局部表现,由于先天禀赋、年龄、病程、病理类型、治疗措施等的不同,肝癌患者往往存在着个体差异,表现出同病异症,故辨证论治、辨证与辨病相结合仍然是目前中医药治疗肝癌的主流。原发性肝癌属中医“癥瘕”、“肝积”、“臌胀”范畴。中医认为其发生多是由于感受湿热毒邪迁延留滞、七情郁结、饮食内伤等致肝脾失和,气血痰毒 瘀结脉络,日久渐聚积成块停于胁腹而成。但关于肝癌的辨证分型尚不统一,临床上多以医家的临床经验而划分证型。尹先达认为肝癌初期以肝失疏泄,气机郁结为主,临床表现以肝区胀痛不舒,寒热往来,食欲欠佳,口苦,脉弦为主。治当或以小柴胡汤化裁以和解少阳,舒肝和胃;或以柴胡疏肝散或逍遥散之属加减以舒肝解郁,理气和营。中期则以木郁土虚,肝脾同病为主。常见症状以上腹胀满、肝区疼痛肿块,胃纳减退、倦怠乏力、腹泻或便秘、发热、多汗等看似为脾胃病的证候。治疗时用柴芍六君子汤调理肝脾以治其本,佐以三棱、莪术、鸡内金、鳖甲等软坚散结以治其标。末期则似应辨为精气血虚极,肝脾肾同病,患者除右胁下痞块在短期内迅速增大,明显腹胀伴迅速出现腹水、进行性消瘦等肝脾症状外,多伴有面色黧黑、大便稀溏、精神衰颓等肾阳衰微之证。此期治当理脾补虚,扶正缓治为上,仍可以柴芍六君汤加鹿角、黄芪、紫河车、仙灵脾、怀山药治之,以图挽其垂危之势,重振其生机。【15】 6.2 外治疗法中晚期肝癌患者常有肝区疼痛、大量腹水等不适症状,严重影响患者生活质量。外治法具有疗效明显、无创、价廉、易接受、易推广、无成瘾性的特点,给中晚期肝癌患者带来了福音。何子强【16】用速效镇痛膏贴敷于肝区, 2 - 3 d贴敷1次治疗肝癌疼痛26例, 10次1疗程,完全缓解13. 4例,明显缓解11. 18例,总有效率92. 3% ,优于以强痛定为主的26例对照组。 6.3 中药介入治疗复方莪术油作为一种新的油性中药肝动脉栓塞剂,具有抗肿瘤、毒性低、栓塞和滞留肿瘤局部的特点,治疗肝癌疗效确切。韩铭钧等【17】用莪术油、鸦胆子油联合碘油配制成复方莪术油,经肝动脉栓塞治疗原发性肝癌84 例。治疗后肿瘤平均缩小率39.2%;1、2、3年生存率分别为80%、43.4%和24%。部分患者治疗后肝功能明显改善。 6.4 联合治疗手术切除是目前治疗肝癌的首要方法,但手术后5 a生存率也不高,傅凤霞等【18】对60例肝癌术后患者进行辨证分型治疗,结果60例患者中基本痊愈13例,显著好转25例,好转18例,总有效率93. 33%。单纯放、化疗治疗肝癌的疗效不理想,在杀伤肿瘤细胞的同时,也损伤了机体的免疫、造血、消化等系统功能,中药配合放、化疗,能改善症状、延长生存期和提高患者生存质量。介入治疗虽然疗效显确,但是多数患者会有肝功损害、骨髓抑制等不良反应,中药配合介入疗法可显著改善其不良反应。邬晓东等【19】用疏肝健脾、解毒软坚的中药护肝软坚方(黄芪、茯苓、白花蛇舌草等)配合介入治疗30例Ⅱ、Ⅲ期肝癌患者,结果显示有效率为63. 3%。 7 、结语 原发性肝癌因其起病隐匿、进展迅速、生存质量差、生存期短等特点,是迄今全部肿瘤中治疗效果较差的恶性肿瘤。这给我们中医药的发展提供了极大的空间,为提高治疗的整体水平,应根据患者病程、病变特点、肝功等情况,合理选择具体治疗方法,以手术切除为首选,对中晚期肝癌的治疗应以肝动脉栓塞为主,选择放疗、化疗、电化学疗法、局部无水酒精注射、中医中药、免疫生物导向疗法等两种以上的多种疗法,以提高患者生存率,改善患者生存质量。 参考文献: 【1】陈公英,李敏伟. 低分子肝素抗肝癌细胞增殖及机制研究[ J ]. 中国肿瘤, 2006, 15 (5) : 3432345. 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