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高危型HPV

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高危型HPV高危型HPV 高危型HPV 第27卷第4期 2010年8月 甘肃中医学院 J.GANSUCOLLEGEOFTCM V01.27No.4 Aug.2010 从图3可以看出,3种不同产地的金莲花药材 它们的峰面积的大小有所 的峰形和出峰时间一样, 差别,表明这3种不同产地金莲花药材中所含的黄 酮苷成分相同,含量不同,1号样品的含量最高. 3讨论 通过金莲花鉴定学研究表明,金莲花为毛茛科 植物金莲花的干燥花,柱头表皮上的气孔,花粉粒, 黄酮类成分检识反应可作为该药材的鉴别特征,还 可以看出不同产地的药材中所含的黄酮类...
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高危型HPV 高危型HPV 第27卷第4期 2010年8月 甘肃中医学院 J.GANSUCOLLEGEOFTCM V01.27No.4 Aug.2010 从图3可以看出,3种不同产地的金莲花药材 它们的峰面积的大小有所 的峰形和出峰时间一样, 差别,明这3种不同产地金莲花药材中所含的黄 酮苷成分相同,含量不同,1号样品的含量最高. 3讨论 通过金莲花鉴定学研究表明,金莲花为毛茛科 植物金莲花的干燥花,柱头表皮上的气孔,花粉粒, 黄酮类成分检识反应可作为该药材的鉴别特征,还 可以看出不同产地的药材中所含的黄酮类成分相 同,但是其含量不同. 金莲花1号(内蒙古)醇溶性浸出物含量为 35.08%,金莲花2号(甘肃)醇溶性浸出物含量为 29.04%,金莲花3号(山西)醇溶性浸出物含量为 29.58%.提示优质金莲花药材以内蒙古,山西为 道地,符合该药材的主产区.单味药材药典上虽没 有收载,但金莲花成方制剂金莲花润喉片,金莲清 热颗粒已收入药典,建议浸出物含量可以作为金莲 花药材质量评价指标. 参考文献: [1]国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[M].北 京:化学工业出版社,2005:29. [2]白云娥,漆晓梅,高云玲.金莲花的生药学研究[J].山 西医科大学,2001(2):32. [3]白宇明.中药材金莲花[J].中草药,1994,25(6):291. [4]马英丽,胡冰,田振坤,等.金莲花药材HPLC指纹图谱 研究[J].中草药,2006,12(12):1873. ?卜{?}_{?}{?H?H?H?H?H?H?}_{?}_{?卜{?}'{?H?H?H?}_{?卜{?}_{?}_{?H?H?H?H?H?}_{?}_{?H?H?}'{?}_{?卜{?H?}_{?H?}_{?卜{?H?H-H?卜{?卜{?HI} ? 文献综述? 高危型HPVE6,E7蛋白致宫颈癌的分子机制研究 任睿一,刘会玲,祝秉东,杨毓琴 (1.兰州大学第一临床医学院,甘肃兰州730000;2.甘肃省人民医院妇产科,甘肃兰州730000; 兰州大学病原生物学研究所,甘肃兰州730000) 3. 摘要:对近年来高危型人乳头瘤病毒(HPV)E6,E7蛋白诱导宫颈癌发生的分子机制的研究进展 进行了综述,为今后宫颈癌的防治提供思路. 关键词:高危型人乳头瘤病毒E6,E7蛋白;宫颈癌;致癌机制 中图分类号:R737.33文献标识码:A文章编号:1003—8450(2010)04—0070—04 0前言病例,其中约1/3为死亡病例.高危型人乳头瘤病 宫颈癌发病率居全球女性恶性肿瘤的第2位,毒(Humanpapillomaviruses,HPV)感染是诱发宫 发病率仅次于乳腺癌,每年约有50万宫颈癌新发颈癌的首要启动因素,90%以上的宫颈癌组织携 收稿日期:2010—04—12;修回日期:2010一o4—23 基金项目:教育部新世纪优秀人才支持计划(NCET一07—0403) 作者简介:-f~:-(1981一),女,住院医师,在读硕士研究生.研究方向:妇科肿瘤. 通讯作者:杨毓琴(1955一),女,主任医师,N-学学士.研究方向:妇科肿 瘤.E-mail:yangyuqin3212@sina?com 祝秉东(1971一),男,教授,博士后.研究方向:病源微生 物.E-mail:bdzhu@lzu?edu?12n 一 70— 第27卷第4期 2010年8月 甘肃中医学院 J.GANSUCOLLEGEOFTCM V0l_27No.4 Aug.2010 带高危型HPV(16,18,3l型)DNA,而高危型 HPV的E6,E7蛋白在肿瘤的发生发展中起重要作 用,现将近年来高危型HPVE6,E7蛋白与宫颈癌 致癌机制方面的研究进展做一综述. 1高危型HPVE6蛋白 1.1高危型HPVE6蛋白的结构与功能 高危型HPVE6基因开放读码框的编码约有 150个氨基酸的蛋白,分子量为16,18kD,包含有 2个锌指结构,每个锌指结构含有2个C—x—X— C(x为任意氨基酸)的序列,锌指结构与其功能如 转录激活,恶性转化,永生化等密切相关.高危型 HPVE6蛋白C端是由4个氨基酸残基x一(S/T) 一 x一(V/L/I)构成的高度保守的序列,为PDZ结 合域,介导与宿主细胞的PDZ蛋白间的相互作 用. 1.2高危型HPVE6蛋白致宫颈癌的分子机制 高危型HPVE6蛋白通过E6-AP(E6associat— edprotein)的介导,结合并降解p53,激活端粒酶, 结合并降解宿主PDZ蛋白等途径,最终导致宫颈 癌的发生发展. 1.2.1高危型HPVE6蛋白结合并降解p53的机 制及生物学效应p53是抑癌蛋白,参与细胞周 期负调控,促进细胞凋亡,DNA复制及损伤后的修 复,能够稳定基因组和抑制突变细胞的产生,从而 避免肿瘤的发生.E6蛋白通过E6一AP的介导,促 使p53蛋白进入泛素依赖的降解途径,p53蛋白的 降解,使G,/S期及G/M期的调控点失控,利于感 染细胞克服因遗传物质损伤引发的细胞周期停止 的压力,从而导致DNA的完整性受损,细胞过度增 殖,致使基因突变增加和细胞染色体不稳定及外源 DNA整合到宿主染色体中的几率升高,导致肿瘤 在高危型HPV16感染致永生化的细胞和宫 发生. 颈癌细胞中,p53蛋白含量比正常细胞要低2—3 倍,半衰期则从几个小时降到20min左右,E6的 表达降低了p53的水平,阻断了p53诱导凋亡的途 径,是HPV感染细胞增殖的关键环节,促使基因异 常的细胞持续增殖_3j.活化的p53蛋白N端可以 与转录辅助活化因子CBP/p300结合,促进靶基因 转录,其中一个重要的靶基因编码021蛋白是G 期特异的细胞周期抑制物,其作用是阻止G/S节 点,使其停留于G期.AnnyShai等_4研究表明, HPV16型E6蛋白能够抑制p53的转录辅助活化 因子CBP/p300,从而抑制p53的作用,是导致 HPV感染的免疫抑制机制之一.p53蛋白家族的 p73与p53蛋白有相似的结构和功能,LABrooks 等研究表明,将携带p73基因的重组腺病毒载 体导人表达E6基因的Hela细胞,使Hela细胞的 DNA合成减少,G/S节点阻止及细胞凋亡的出 现,同时p2l蛋白表达水平也相应升高,表明p73 与宫颈癌及癌前病变的发生有关,可以作为治疗宫 颈癌的新的靶点. 1.2.2高危型HPVE6激活端粒酶的机制端 粒酶由RNA和相关蛋白质组成,能以其自身RNA 为,逆转录合成端粒DNA并添加于染色体末 端,从而维持端粒长度及基本细胞染色体的稳定 性.现克隆出的端粒酶亚单位有:端粒酶逆转录酶 (humantelomerasereversetranscriptase,hTERT), 端粒酶RNA(humantelomeraseRNA,hTR)及端粒 酶相关蛋白(telomerase—associatedprotein1,TP1). hTERTmRNA表达水平和端粒酶活性发现 hTERTmRNA仅表达于端粒酶阳性组织中,hTERT mRNA的表达上调与端粒酶的激活,细胞永生化相 平行,可见,hTERT的表达对端粒酶的激活是必需 的,hTERT是端粒酶激活的限速因素.S. Renaud等..检测25例宫颈癌和14例正常宫颈组 织的端粒酶活性及各亚单位表达水平,发现只有 hTERT在宫颈癌细胞和8O%以上宫颈癌组织中 有较高表达,在正常宫颈组织中为阴性.Tim Veldman等和Baege等研究证实HPV16E6对 端粒酶的激活主要是通过激活hTERT的转录活性 而实现的.关于E6对hTERT的诱导作用,现在已 经发现了2个独立的并且都不依靠p53的作用机 制:1)E6/c—Myc复合物对hTERT启动子转录水平 的调节;2)间接地通过E6与E6AP的结合,降解 hTERT启动子的天然的抑制物NFX1.91[10].在第 1种作用机制中,c—Myc先和Max蛋白形成异二聚 体,再与hTERT启动子的E.box结合,从而活化 hTERT的转录,故c.Myc为端粒酶激活途径的核心 之一,但Mad蛋白为c.Myc的拮抗剂,与Max蛋白 形成异二聚体,抑制hTERT启动子的活性.Veld— man等研究发现E6与c.Myc结合可以增强E6 介导的hTERT启动子转录水平,而Mad蛋白能抑 制该作用,认为E6与c—Myc复合物可以激活 hTERT的转录.近年来发现了hTERT启动子的抑 一 71— 第27卷第4期 2010年8月 甘肃中医学院 J.GANSUCOLLEGEOFTCM V01.27No.4 Aug.2010 制物NFX1—91,而E6与E6AP结合形成的复合体 E6/E6AP,促使NFX1—91进入泛素依赖的降解途 径,NFX1—91的降解,解除了其对hTERT启动子的 抑制,使hTERT启动子的转录增强.总之,E6通 过激活c.Myc及抑制hTERT的转录抑制物,使 hTERT激活,最终导致了HPV感染细胞的永生化, 促进宫颈癌的发生发展. 1.2.3高危型HPVE6降解宿主PDZ蛋白的机制 及生物学效应PDZ蛋白多为细胞膜蛋白,其结 构域位于膜内或膜外,与细胞骨架有广泛的联系. 功能包括:细胞信号转导,细胞黏附,维持紧密接头 的完整性以及蛋白复合组装的分子框架,可能还有 抑制肿瘤活性的作用lo].JamesMA等的研究 显示:HPV16型E6C末段序列的缺失会抑制E6 介导的小鼠细胞恶性转化和鼠模型系统中上皮细 胞过度增生,提示HPV16型E6C末段序列可导致 细胞增生及转化活性的增高.SanclementeG等 研究显示:高危型HPV的E6蛋白的PDZ结合域 与宿主体内PDZ蛋白相互结合作用后,通过泛素 一 蛋白酶体系统将宿主体内PDZ蛋白加以降解, 而在低危型HPVE6蛋白C端不具备PDZ结合 域,所以低危型HPVE6蛋白不能与宿主体内PDZ 蛋白结合.目前发现的含PDZ结构域蛋白如 hDIg,hScfib,MAGI.1,MUPP1等,高危型HPVE6 均可与它们结合,从而降解宿主PDZ蛋白,导致宿 主PDZ蛋白水平降低,导致细胞骨架,细胞间连接 和细胞极性的破坏,导致恶性肿瘤的发生和发展以 及肿瘤细胞的浸润和转移.这些均说明高危型 HPVE6与PDZ蛋白结合及泛素一蛋白酶体系统 介导的宿主PDZ蛋白降解,是导致高危型HPV致 宫颈癌的原因之一. 1.2.4高危型HPVE6与其他致癌因子的作用 E6可以与干扰素调控因子一3(interferonregula— toryfactor.3,IRF一3)结合,并不使其降解,而是抑制 IRF一3的转录活性,使IRF一3的表达水平下降,导致 HPV病毒逃逸机体正常免疫反应…,使HPV感染 的细胞得以在宿主体内长期存在.在体外对正常 人角蛋白细胞进行培养,角蛋白细胞在血清和钙的 诱导下发生分化,2,3周后细胞发生凋亡,而转入 HPV16E6基因的人角蛋白细胞可以形成抗血清 和钙活性的细胞克隆,而不再发生细胞凋亡,并且 测到凋亡抑制基因Bcl一2活性的升高和凋亡促进 一 72一 基因Bax活性的降低,细胞表面Fas的表达降低, E6阻止FasL与Fas结合,还可以抑制Caspase活 化等,共同作用抑制细胞凋亡1]. 2高危型HPVE7蛋白 2.1高危型HPVE7蛋白的结构与功能 高危型HPVE7基因编码1个约100个氨基 酸的小分子蛋白.E7蛋白包括3个CR区(con. servedregions),CR1区是细胞转化及pRb降解所 必需的,但不直接作用于与pRb的结合;CR2区含 有与pRb结合的序列(LxCxE)及2个丝氨酸位点, 其可被蛋白激酶II(CaseinKinaseII,CKII)所磷 酸化;在猿病毒40大T抗原(SV40LTAG),腺病毒 的E1A蛋白中也发现含有CR1区和CR2区;CR3 区包含2个C—x—x—C的序列,构成一锌指结 构,与pRb及其他宿主细胞蛋白质的相互作用及 E7蛋白二聚体的形成有关. 2.2高危型HPVE7蛋白致宫颈癌的分子机制 高危型HPVE7蛋白通过结合并降解pRb蛋 白,与AP一1(activatorprotein一1)转录因子家族结合 等途径,最终导致宫颈癌的发生发展. 2.2.1高危型HPVE7结合并降解pRb蛋白的机 制及生物学效应pRb是抑癌蛋白,正常情况 下,非磷酸化pRb与核转录因子E2F特异性结合, 形成二者的复合物后,抑制E2F对靶基因的转录, 使细胞停留在G期,从而抑制细胞增殖.高危型 HPVE7蛋白通过CR2区的LxCxE结构与pRb第 649—72位氨基酸的口袋结构特异性结合,释放核 转录因子E2F,诱发细胞从G期进入S期,同时E7 促使pRb蛋白进入泛素依赖的途径降解.除了 pRb,E7还可以与pRb家族的其他2个成员—— p107和p130结合,同样竞争与核转录因子E2F的 结合,使E2F释放,致使细胞过度增殖,细胞周期 调控失控,导致细胞的永生化,促进宫颈癌的发 生_1.研究发现,高危型HPVE7蛋白同pRb的 结合能力比低危型HPVE7蛋白高5,10倍,这与 HPVE7蛋白的转化能力有关,同时这与CR2区的 LxCxE结构附近的序列有关,HPV16E7蛋白第20 位为氨基酸天冬氨酸,而HPV6E7蛋白在相应位置 则为甘氨酸?. 2.2.2高危型HPVE7与AP-1转录因子家族的 相互作用E7能与AP一1转录因子家族作用, AP一1转录因子家族包括C-Jun,JunB,C-Fos等,AP— 第27卷第4期 2010年8月 甘肃中医学院 J.GANSUCOLLEGEOFTCM Vo1.27No.4 Aug.2010 1转录因子介导早期有丝分裂.有研究发现,一方 面E7锌指状结构能与C—Jun的第224,249位氨 基酸结合,激活细胞周期早期进展基因,在E7转 化进程中起重要作用.另一方面E7的LxCxE结 构能抑制pRb对C.Jun转录的兴奋,使细胞分化脱 离细胞周期进展?. 2.2.3高危型HPVE7与其他致癌因子的作用 E7蛋白的表达导致多种细胞周期负性调控的信 号失效,包括p53介导的G生长停滞,TGF—p介导 的生长抑制,p16所介导的细胞周期停滞,p21和 p27所介导G/S期阻滞等.高危型HPVE7 蛋白可诱导宿主细胞中心粒数目的异常,从而导致 在E7蛋白表达细胞中非整倍体的出现,进而导致 宿主细胞基因组的不稳定. 3高危型HPVE6和E7蛋白的协同作用 HPVDNA在机体内可有2种形式存在,即游 离形式和整合形式.HPVDNA在良陛病变中多以 游离形式存在,而在恶性肿瘤中则多以单拷贝或多 拷贝与宿主细胞基因整合状态存在.在HPV感染 细胞及宫颈低级鳞状上皮内病瘤变细胞中 随着细胞异型程度的加 HPVDNA常成游离状态, 重,高危型病毒基因组发生断裂,诱发病毒序列整 合到宿主基因组中,而这种整合状态是导致宿主细 胞恶化的重要环节之,.整合发生时,El,E2,E5 及大部分的壳蛋白基因序列断裂丢失,而E6和E7 基因及其上游的LCR总是被选择性保留,以E2基 因的破坏尤为重要.E2基因编码的E2蛋白的失 活会引起E6,E7基因过表达,使其转化能力增强, 众多研究显示:高级鳞状上皮内瘤变及宫颈癌中 E6和E7蛋白的表达水平显着提高,表明E6及E7 蛋白的表达水平与病变的进展程度及细胞的恶性 转化密切相关.HPV一18及HPV一16阳性的肿瘤细 胞系及宫颈癌细胞中病毒基因序列整合形式存在 的比例很高,仅少量病毒基因组DNA呈游离的形 式存在,E6及E7癌蛋白呈高水平表达. E6和E7蛋白都具有独立地导致人类细胞的 永生化的能力,但二者共同表达具有协同作用,可 以增强转化能力j.E6和E7可协同作用,使中心 体复制与细胞周期脱藕联,干扰纺锤体检测点功 能,导致中心体数目变化,分裂,基因组完整性变 化,进一步导致肿瘤发生发展….E6使p53调节 的G/S节点失控,抑凋亡作用,激活端粒酶,E7灭 活CDK抑制物pRB,p21和p27,激活cyc|inA和 E,干扰INF产生,抑制抗原递呈等途径共同作用, 使染色体不稳定性和基因突变等肿瘤促发的事件 不断积累,使细胞永生化和转化,所以E6蛋白和 E7蛋白在抗凋亡,细胞周期调控等方面有协同作 用. 一 般而言,E7蛋白的转化能力强于E6蛋白, 但E6蛋白仅 E7蛋白可转化不同的人体上皮细胞, 能转化人乳腺上皮细胞和成纤维细胞?,E6癌基 因可增加E7癌基因转化上皮细胞的能力,E7蛋白 在疾病早期表达,E6蛋白多在疾病晚期表达,所以 E7蛋白多在良性病变表达,E6蛋白多在恶性病变 中表达. 4结论与展望 高危型HPV感染与宫颈癌的关系已经得到了 确认,慢性持续性高危型HPV感染是宫颈癌发生 的主要诱因,但HPV感染导致宫颈癌发生的分子 机制仍不太明了.随着近几年对HPV研究的深 入,人们已初步揭示了HPV致癌的分子机制,E6 和E7蛋白与宫颈癌发病机制的研究是其中的热 点,如E6蛋白,E7蛋白诱导端粒酶活化,干扰细胞 周期检验点,抗细胞凋亡等,为宫颈癌的防治提供 思路.目前宫颈癌治疗性疫苗,主要是靶向高危 HPVE6和E7癌基因的疫苗,通过提高病毒抗原 识别,改善细胞免疫功能,从而期待达到阻止肿瘤 发生发展的目的;同时也可将E6和E7基因作为 重要的靶基因,采用RNAi等技术,或者开发针对 E6和E7基因的药物,从而抑制E6和E7基因表 达,以达到治疗癌症的目的. 参考文献: [1]TakashiYugawa,TohruKiyono.Molecularmechanismsof cervicalcarinogenesisbyhigh—riskhumanpapillamaviru— ses:novelfunctionsofE6andE7oncoproteins[J].Rev MedVirol,2009,19:97—113. 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