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重组人干扰素α2b阴道泡腾片制备工艺的研究

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重组人干扰素α2b阴道泡腾片制备工艺的研究重组人干扰素α2b阴道泡腾片制备工艺的研究 重组人干扰素α2b阴道泡腾片制备工艺的研究 [摘要] 目的:研究重组人干扰素α2b阴道泡腾片的制备工艺。方法:采用酸碱混合 非水制粒,微粉硅胶吸附干扰素原液室温干燥,与酸碱颗粒混合压片制备干扰素阴道泡腾片, 对泡腾片处方采用正交设计的方法进行优化。结果:微粉硅胶吸附干扰素能够较好地保持干 扰素生物学活性不受损失,酸碱混合非水制粒泡腾效果好、片剂更均匀。处方中硼酸、酒石 酸、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠的质量在片剂中所占的百分比分别为20%、15%、20%、2%。结 论:该制备工艺简单,...
重组人干扰素α2b阴道泡腾片制备工艺的研究
重组人干扰素α2b阴道泡腾片制备工艺的研究 重组人干扰素α2b阴道泡腾片制备工艺的研究 [摘要] 目的:研究重组人干扰素α2b阴道泡腾片的制备工艺。方法:采用酸碱混合 非水制粒,微粉硅胶吸附干扰素原液室温干燥,与酸碱颗粒混合压片制备干扰素阴道泡腾片, 对泡腾片处方采用正交设计的方法进行优化。结果:微粉硅胶吸附干扰素能够较好地保持干 扰素生物学活性不受损失,酸碱混合非水制粒泡腾效果好、片剂更均匀。处方中硼酸、酒石 酸、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠的质量在片剂中所占的百分比分别为20%、15%、20%、2%。结 论:该制备工艺简单,合理可行,操作性强,成本低,适合工业大生产。 [关键词] 干扰素α2b;阴道泡腾片;制备;非水制粒 [中图分类号]R94[文献标识码] B[文章编号] 1673-7210(2009)05(b)-065-03 Study on preparation procedure for recombinant human interferon α2b vaginal effervescent tablets XU Xiao, GUAN Jinghua, CHEN Xinling, ZHANG Chunli, LIN Yanhong (Beijing Kayin Bio-Tech Co.,LTD & National Engineering Research Centre for Viral Bio-Technology, Beijing100176, China) [Abstract] Objective: To study the production processes of recombinant human interferon α2b vaginal effervescent tablets. Methods: Granulation by mixing acid & alkaline under no naqueous condition. Used silicone powder to absorb concentrated solution of Interferon α2b, let it dry under room temperature. Then mixed the silicone powder with the acid & alkaline granule and squash to produce the vaginal effervescent tablets. Orthogonal design was employed to optimize the prescription. Results: Interferon absorbed by silicone powder could remain high biological potency. The effervescent effect produced by mixing acid & alkaline under nonaqueous condition was very good; and the ingredients were also better-distributed. In the prescription, the weight of boric acid, tartaric acid, sodium bicarbonate and sodium carboxy nethy accounted for 20%, 15%, 20% and 2% respectively of the total weight. Conclusion: This production method is simple and feasible. And due to its strong operability and low cost, it is suitable for large scale production. [Key words] Interferon α2b; Vaginal effervescent tablets; Production; Nonaqueous granulation 干扰素作为广谱抗病毒的生物制品,局部外用使损害处干扰素浓度高,可充分发挥其抗 病毒、抗增生及免疫调节作用,以较小剂量取得较好疗效[1]。干扰素阴道泡腾片,经阴道给 药,直接作用于病变部位,作用直接、安全、有效;泡腾片有起效快、吸收完全、不伤黏膜 等特点[2],能够遇体液快速崩解、均匀分散,利用气泡产生的推动力,使药物充分地分布于 宫颈口和阴道中,并与感染病灶部位充分接触,从而达到更加有效的治疗效果。邵为荣等[3] 报道重组人干扰素α2b阴道泡腾片治疗宫颈糜烂疗效确切,使用安全,并对HPV、HSV-?及 HCMV感染有一定的转阴作用,值得临床推广和使用。但干扰素为蛋白类药物,性质不稳定, 容易受到酸碱度、温度等的影响而失活,所以在干扰素阴道泡腾片的制备过程中如何保持其 生物学活性,是干扰素阴道泡腾片制备的难点,本文以制备过程中干扰素生物学活性的保持 和发泡量等为检验指标,研究和优化了干扰素阴道泡腾片的处方和制备工艺。 1 仪器与试药 1.1 仪器 FW-100型高速万能粉碎机(北京市永光明医疗仪器厂),DP-30A单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司),VERSAMAX酶标仪(美国典奥),XDS-1B倒置显微镜(重庆光电仪器总公司),Biofuge primor超速冷冻离心机(美国Heraeus)。 1.2 试药 重组人干扰素α2b原液(北京凯因生物技术有限公司生产,批号为20050301-13);硼酸(批号为I0374590)、酒石酸(批号为L370901)、淀粉(批号为20051024)、碳酸氢钠(批号为20060107)、硬脂酸镁(批号为20060126),均为北京凤礼精求化工有限公司分装);羧甲基淀粉钠(批号为2006031304)、微粉硅胶(批号为2006031302)、PVPK30(批号为2006031303),均为安徽山河药用辅料有限公司生产;人羊膜细胞Wish株、水泡性口腔炎病毒(VSV),北京凯因生物技术有限公司保存;MEM培养基(Gibco),胎牛血清(Hyclone),干扰素品(购自中国药品生物制品检定所,批号为97/04,效价为7 500 U)。 2 方法与结果 2.1 重组人干扰素α2b阴道泡腾片中干扰素生物学活性测定方法 取本品10片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于干扰素α2b 25万U),置25 ml容量瓶中,用测定培养液定容至刻度,充分溶解后取药液离心(10 000 rpm,10 min),取上清液,然后用测定培养液稀释至103 U/ml,按照《中国药典》2005版三部附录?C“干扰素生物学活性测定法(细胞病变抑制法)”进行测定[4]。 2.2 重组人干扰素α2b阴道泡腾片处方和制备工艺研究 2.2.1 辅料选用泡腾片常用的酸源有柠檬酸、酒石酸、富马酸、硼酸、苹果酸等[5],硼酸对干扰素活性有保护作用,但经过预实验发现其发泡量不好,所以加酒石酸改善发泡量。选择碳酸氢钠作为二氧化碳源。分别对淀粉、甘露醇、微晶纤维素3种稀释剂进行了预试验,发现甘露醇可压性不好,容易黏冲和裂片;微晶纤维素崩解不好,发泡量低,且影响干扰素生物学活性,最终选择不易吸湿的淀粉作为稀释剂。选择羧甲基淀粉钠作为崩解剂。选择适用于泡腾片的PVPk30作为黏合剂。 2.2.2 制备工艺的选择泡腾片的制备方法有4种。?湿法制粒:将酸或碱加辅料分别制粒,在压片前混合;?非水制粒:将处方中组分用非水液体制粒后混合压片;?直接压片:选择合适的组分,将混合物直接混合压片;?干法制粒:用滚压或重压法制粒,由于直接压片对辅料的高,不易实现产业化,干法制粒的设备昂贵且损耗较大[6],所以笔者选择湿法制粒和非水制粒进行研究。 2.2.2.1 湿法制粒将淀粉、酒石酸、硼酸分别于60?干燥2 h,过100目筛,将PVPk30溶于水中制成5%的溶液,称取酒石酸7.0 g、硼酸14.0 g,加入淀粉10.5 g混匀,加入干扰素原液0.64 ml(含干扰素1.0×108 U),混匀,再用5%的PVPk30水溶液做黏合剂制软材,过20目筛制粒。另取碳酸氢钠15.0 g,加入淀粉10.5 g,用5%的PVPk30水溶液做黏合剂制软材,过20目筛制粒。两种颗粒分别于42,45?鼓风干燥4,6 h,测定水分含量为0.5%,1.0%时,取出,过20目筛整粒,加入硬脂酸镁1.0 g、羧甲基淀粉钠2.0 g混匀,用椭圆的异形冲模压片。 2.2.2.2 非水制粒将淀粉、酒石酸、硼酸分别于60?干燥2 h后,过100目筛,将PVPk30溶于无水乙醇中制成5%的溶液,称取酒石酸7.0 g、硼酸14.0 g、淀粉21.0 g、碳酸氢钠15.0 g混匀,用5% PVP的无水乙醇溶液做黏合剂制软材,过20目筛制粒,40?鼓风干燥2.5 h,过20目筛整粒;另称取微粉硅胶1.0 g,在搅拌下加入干扰素原液0.64 ml(含干扰素1.0×108 U),继续搅拌至充分吸收,室温鼓风干燥2 h,将吸附好的含药微粉硅胶及制得的 酸碱颗粒混合均匀,加入羧甲基淀粉钠2.0 g混匀,用椭圆的异形冲模压片。 2.2.2.3 工艺研究结果1为两种工艺所制样品的考察结果,结果表明,非水制粒能够较好地保持干扰素的生物学活性,具有更好的流动性和均匀性,泡腾片的发泡量更好、更均匀。 2.2.3 处方优化通过正交试验方法对处方中辅料的比例进行筛选。笔者重点选择了硼酸(A)、酒石酸(B)、碳酸氢钠(C)、羧甲基淀粉钠(D)4个因素(A、B、C、D为其质量在片剂中所占的百分比),每个因素选择3个水平(表2),根据泡腾片的使用特点以及干扰素的生物学特性,选择发泡量和生物学活性作为处方评价的指标,并对试验结果进行级差分析(表3)。 表中发泡量的评分满分为10分,根据平均发泡量适中与否、泡沫细密与否、维持时间长短进行评分,生物学活性按实际测量数据为准。K代表各水平结果之和,D代表级差。 比较各因素的极差值可以看出,影响发泡量和生物学活性的因素顺序为A,D,B,C,最优处方为A1B1C1D1,即硼酸、酒石酸、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠的质量在片剂中所占的百分比分别为20%、15%、20%、2%。 3 讨论 泡腾片通过碳酸氢盐或碳酸盐与酸在水中发生中和反应,生成二氧化碳,起到泡腾作用,但因干扰素为蛋白类药物,性质不稳定,故处方设计原则基于既保证主药的稳定性又符合泡腾片的质量要求。笔者曾选择柠檬酸作为酸源,由于其吸湿性很强,导致黏冲、顶裂等现象,无法实现生产,而硼酸作为干扰素复性缓冲液的成分[7],对干扰素的生物学活性有保护作用,它与酒石酸组合作为干扰素泡腾片的酸源,是干扰素泡腾片制剂的最佳选择。 湿法制粒的工艺研究中,取酸碱湿颗粒,置于37、42、45、50、56?的鼓风干燥箱中,在0、2、4、6、8 h取样测定水分和干扰素生物学活性,结果表明,42,45?干燥4,6 h颗粒水分在0.5%,1.0%之间,而干扰素的生物学活性损失了67%。本文利用微粉硅胶比表面积大、吸湿性能强[8]的特点,用微粉硅胶吸附干扰素原液,有利于干扰素生物活性的保持,微粉硅胶作为干扰素吸附剂的同时又是良好的助流剂,在压片过程中能够保证物料充填均匀,使片剂成型更好、重量差异更小、含量更加均匀。 上述重组人干扰素α2b阴道泡腾片的制备工艺简单、合理可行,可以有效保护干扰素生物学活性不受损失,操作性强,成本低,适合工业大生产。 [参考文献] [1]林玳.干扰素的非注射途径给药及临床应用[J].综合临床医学,1997,13(2):115-116. [2]颜芬,陈静.妇科外用药门诊住院使用情况分析[J].安徽医药,2005,9(9):703. [3]邵为荣,张雪涛,李凡,等.PCR和免疫组化SP法评价重组人干扰素α2b阴道泡腾片治疗宫颈糜烂患者相关病毒感染的疗效[J].中国妇幼保健,2007,22(36):5185-5187. [4]中华人民共和国药典委员会.中国药典[S].三部.北京:化学工业出版社,2005:附录56-57. [5]王淑华,林勇强.泡腾片的常用辅料及制备方法[J].现代食品与药品,2006,8(3):70-72. [6]李俊杰,刘永琼,祝宏,等.复合维生素B泡腾片制备工艺的研究[J].今日药学,2008,18(2):42-44,54. [7]王秀,刘金毅,牛晓霞,等.干扰素α2b His89/His159的分子获得及性能分析[J].中国生物工程杂志,2008,28(12):18-23. [8]古一雯.微粉硅胶在制剂工艺中的应用[J].安徽医药,2008,12(10):981-982. (收稿日期:2009-03-25)
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