扑炎痛的合成

扑炎痛的合成 扑炎痛(Benorylate)的合成(18学时) 一、目的要求 1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的 注意事项。 2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为: OCOCH3 COONHCOCH 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178?，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 合成路线如下: COOHCOOH HSOOCOCH243OHCHCOOH(CHCO)O3++327080?? ~ NHNHCOCH23(CHCO)O32 OHOH COOHCOClNSOClHClSO+++22OCOCH3OCOCH3 OHONa NaOH NHCOCHNHCOCH33 ONaOCOCH3COCl +OCOCHCOONHCOCH3NHCOCH3 [主要仪器及试剂] 100mL圆底烧瓶、温度计、水浴器、酒精灯、干燥管、滴液漏斗、铁架台及其附件、玻璃棒、吸滤瓶(布氏漏斗)、漏斗、滤纸、烧杯、天平及砝码、结晶皿，量筒，试管。 水杨酸、醋酸酐、浓硫酸、无水乙醇、95乙醇、无水丙酮 对氨基酚、活性炭、氯化亚砜、10%氢氧化钠溶液、吡啶 三、实验方法 (一)乙酰水杨酸(阿斯匹林)的合成 4g水杨酸，将它放入100mL干燥圆底烧瓶中，再缓缓地加入10mL醋酐，振荡后随即加入浓硫酸2滴。然后把圆底烧瓶放在80,98?水浴中加热5,8min，取出立即加进4mL水，分解过量醋酐。再加入30mL水并将锥形瓶放在冷水中，用玻璃棒不断地磨擦瓶壁，使结晶析出。这时再加入30mL水，使结晶完全。过滤，用水洗涤沉淀2次，在滤纸上便得到阿司匹林的粗制品。将粗产物放入锥形瓶中, 滴加饱和NaHCO溶液至无气泡产生，抽滤，少量蒸馏水洗滤渣2次。将3 滤液转移至锥形瓶中，滴加浓HCl至固体不再增加。抽滤，洗涤后得白色晶体。 (二)对乙酰氨基酚的合成 将5.5g对氨基酚溶解于盛有15ml水的烧杯中，加入6ml醋酸酐，置圆底烧瓶中剧烈振荡并同时在100?恒温水浴上加热10分钟，反应完毕后，空气中冷却，真空抽滤，再用冰水洗涤抽滤3次，即得对乙酰氨基酚粗品。 粗产品用适量无水乙醇重结晶(若颜色较深可加适量活性炭脱色)，干燥后备用(mp169~170?C)。 (三)乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亚砜5.5 mL，迅速按上球形冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口)。置油浴上慢慢加热至70?(约10~15 min)，维持油浴温度在70?2?反应70 min，冷却，加入无水丙酮10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。 (四)扑炎痛的制备 在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛10 g，水50 mL。 冰水浴冷至10?左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液(氢氧化钠3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴加)。滴加完毕，在8~12?之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在20 min左右滴完)。滴加完毕，调至pH?10，控制温度在8~12?之间继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。。 (五)精制 取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量(w/v)95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定)，加热回流30 min，趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干;用少量乙醇洗涤两次(母液回收)，压干，干燥，测熔点，计算收率。 (四)结构确证 1. 红外吸收光谱法、物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释: 1. 对氨基酚易被氧化，若颜色较深刻按以下方法纯化:对氨基酚18g加入到盛有85ml水的烧杯中，再在玻璃棒搅拌下缓慢加入98%浓度的浓硫酸，稍加热使粗品对氨基酚溶解，再加入1g活性炭电热炉上共煮进行脱色，约5分钟后趁热过滤分离出活性炭，将滤液用氨水中和到PH7.0，再冷却到7?，静置20分钟，真空泵过滤，干燥，即得较纯的对氨基酚。 2. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥;加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60?干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。 3. 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱;成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应;此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。 思考: 1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项, 2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化, 3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。