[doc] 合理应用人血白蛋白——正确认识生理物质在病理过程中的作用

[doc] 合理应用人血白蛋白——正确认识生理物质在病理过程中的作用 合理应用人血白蛋白——正确认识生理物 质在病理过程中的作用 中国临床营养杂志 CHINESEJOURNALOFCLINICALNUTRITION ? 专家论坛? 合理应用人血白蛋白——正确认识生理物质在病理过程中的作用 Albumin:AngelorDevil?——TheRoleofaPhysiologicalSubstanceinDise ases 安友仲# (北京大学人民医院SICU,北京100044) 近10年来,有关白蛋白临床应用的争论日益增 加,从国外到国内,从基础到临床,牵涉到几乎内, 外,妇,儿乃至药剂科等各个科室;甚至因此而影 响到临床日常工作,乃至加重了医患关系的紧张. 笔者不揣冒昧,在此谨就自己对于该问题的认识, 呈于众位同道,以期求得专家指正. 白蛋白输注:临床认识的衍变与现状自从上 世纪早期一系列临床观察和研究报道低白蛋白血症 的营养不良患者的死亡率显着升高之后,几乎所有 的临床医师都认识到低白蛋白血症是危重患者死亡 的独立危险因素;第二次世界大战血浆和白蛋白首 先被应用在军队中救治低血容量休克的伤员,显着 降低了严重战伤士兵的失血性休克的死亡率.其后, 白蛋白迅速在临床上得到广泛应用.但同时,也有 很多同道简单地将低白蛋白血症与营养不良和疾病 危重划等号,习惯于将白蛋白作为”万能支持药 物”,动辄即予输注.近半个多世纪的时间里,许多 医师曾经或仍然刻意追求着以血清白蛋白水平变化 为主的”氮平衡”,特别是所谓”正氮平衡”.对于 危重患者,特别是合并低蛋白血症的患者,给予大 量白蛋白输注,在众多国家地区都曾经是所谓”不 成文”的规则:”既营养,又治病”.一度甚至在部 分同道的医疗实践中:”白蛋白+呋噻咪(速尿)” 似乎成了救治所有危重患者的万应灵丹.直至10年 前《英国医学杂志》的轰动性,才引发了人们 对于输注人血白蛋白的进一步思考. 1998年,《英国医学杂志》(BritishMedicalJour. nal,BMJ)发表了着名的Cochrane研究中心创伤研 社通信作者电子邮件:ay扣723@yah00.corn 究组对于30项随机研究中的1419例低血容量患者 进行的荟萃分析,其结论指出:与输注晶体液相比, 输注白蛋白能使患者死亡率增加6%,是导致患者死 亡的危险因素,而在烧伤患者死亡危险更高(RR= 2.50)J.此文一出,国际医学界一片哗然,临床白 蛋白的用量迅即下降,英国的白蛋白使用量当年即 下降了40%以上.一时间在国外谈白蛋白即色变, 甚至有媒体公然宣称:要求起诉给患者输注白蛋白 的医生,并且在”大规模临床研究中应该禁止使用 白蛋白制剂”. 对于白蛋白这个已经在临床上应用超过半个世 纪,且来自于人体的生理物质,人们已相信其水平 的降低与不良预后密切相关,并且习惯于积极补充 白蛋白以保持其于正常水平.这种骤然的理念变化 自然引起全球临床医师的关注与思考J,于是在 2003年由澳大利亚和新西兰重症医学学会组织了一 项病例数高达6997例的随机双盲对照多中心研究, 即”生理盐水与白蛋白用于液体复苏治疗的评价 (Saline狐AlbuminFluidEvaluation,SAFE)研究”o SAFE研究的结果发表于2004年的《新英格兰医学 杂志》J,该研究包括了全身感染性炎症,创伤和急 性呼吸窘迫等多组患者,结果提示在全部和各个亚 组患者的比较中,输注白蛋白与生理盐水相比,并 未增加危重患者的死亡率,在新发生功能衰竭脏器 数,住ICU和住院时间,机械通气时间和肾脏替代 治疗等方面也无统计学差异.在预设亚组比较中没 有任何确定的不同.在严重感染的患者中,使用白 蛋白较使用生理盐水的相对死亡危险性为0.87 中国临床营养杂志 (95%置信区间为:0.74,i.02,P=0.09).在创伤 患者中,使用白蛋白较使用生理盐水的相对死亡危险 性为I.36(95%置信区间为:0.99,i.86,P= 0.06).在创伤性脑损伤的患者中,使用白蛋白较使 用生理盐水的相对死亡危险性为i.62(95%置信区 间为:1.12,2.34,P=0.009). sAFE研究以其高质量的设计与严谨的随机对照 方法而被誉为近年来重症医学领域最好的循证医学 研究J,美国FDA在2005年5月也发表公告,高度 评价了SAFE研究的临床意义,认为其澄清了当前对 于白蛋白临床应用的混乱认识,同时指出:此前Co— chrane研究中心的荟萃分析所选择的30项研究中, 有3项的病例选择为大面积严重烧伤患者,这3组 患者接受了大量的白蛋白输注,而其大面积重度烧 伤本身即具有很高的死亡率,这一偏差缺陷影响了 整个研究的结论.’ 2004年,Cochrane合作组发表了更新版的荟萃 分析,其中包括了SAFE研究结果J.总的来看, 胶体液与晶体液的相对死亡危险性是1.02(95%置 信区间为,o.93,1.11),这是基于7576例患者其 死亡病例为1547例,其中有6933例来自SAFE研究 (91.5%),其死亡病例为1455例.作者对复苏用的 胶体液种类进行了汇报:l9项研究报道中所用的胶 体为白蛋白或血浆蛋白组分.Cochrane中心也接受 了SAFE研究的结论,同时已将其1998年发表的研 究结果从其中心图书馆中撤除. Cochrane中心虽然撤回了其1998年的结论,但 这一事件却引发了人们的思考:白蛋白输注的指征? 如何衡量白蛋白输注对不同患者的利弊?同时,随 着血液制品生物安全性问题的日益严峻,特别是我 国的血液及其制品供应日益紧缺;不加选择地大量 应用白蛋白势必将加重这种紧张;而且,尽管SAFE 研究证明白蛋白与生理盐水相比,并不增加患者的 死亡率,回答了白蛋白输注的安全问题,但并未证 明白蛋白对于总体预后的影响优于作为晶体液代表 的生理盐水.我们也注意到在SAFE研究中,白蛋白 与生理盐水对于不同亚组患者的预后似乎确有不同 的影响趋势.因此,SAFE研究组进一步扩大了研究 范围,在25个国家对5000多例患者进行了将研究转 化为实践(SAFETranslationofResearchIntoPractice Study,SAFE.TRIPS)的进一步联合调查.我国也有 57个ICU的1000多例患者被纳入了此项研究.初步 研究结果将在今年发表. 白蛋白的生理作用白蛋白是人体细胞外液中 含量最多的蛋白质,由585个氨基酸组成单一肽链, 分子量约66.2kD.人体中白蛋白的总量约为300g, 其中40%分布于血液,60%分布于细胞外液中,在 二者之间维持动态交换,交换速率约为4%,5%/:b 时,循环半衰期约16,18小时.白蛋白荷负电,具 有亲水性,可通过内皮细胞孔道(如肾小球)进入 细胞外液,又进入毛细淋巴管经胸导管引流回归上 腔静脉.白蛋白在肝脏中合成,每日约合成9,14 g,同时几乎相同数量的白蛋白在组织中代谢分解以 及经肾或粪便排出.白蛋白的合成速率基本稳定, 主要受肝脏血管内外间隙渗透压和胰岛素,甲状腺 素,皮质激素等神经内分泌活动调节.白蛋白在组 织中并无储存,其半衰期约为14,21天. 白蛋白的主要生理作用包括: (1)维持胶体渗透压:血浆胶体渗透压的80% 来自于白蛋白,是机体血管内外水分的主要调节物 质. (2)物质代谢的最主要载体:体内的许多物质 需要白蛋白作为配体助溶和载体运输,如胆红素, 某些电解质(钙,镁等),多种药物(所谓”蛋白 结合率”),甚至脂类,等等. (3)重要的自由基清除剂:荷有负电的白蛋白 可以结合清除包括OH’在内的某些自由基基团. (4)稳定水电解质,酸碱平衡:作为蛋白酸根 的主要成分,白蛋白在血浆阴离子间隙的变化和体 液酸碱平衡调节中有着不可替代的重要作用;而且 间接影响着血清钠等电解质的水平. (5)调节凝血与血管通透性:白蛋白通过抑制 血小板聚集和增强抗凝血酶III(AT—Il1)对X因子 的抑制作用而协助维持正常的凝血与抗凝平衡.同 时通过胶体渗透压和对血管内皮细胞的保护而维持 血管通透性的正常. 需要强调指出的是,白蛋白仅仅分布于体液中, 并不在组织中储存.因此,在饥饿和应激时并不增 加消耗分解,血清中白蛋白水平受到体液分布容积 变化,疾病丢失,底物供应以及肝脏功能等诸多因 素的影响,不宜作为机体”氮平衡”计算和营养状 态判定的主要指标. 合理应用人血白蛋白——正确认识生理物质在病理过程中的作用 病理状态下机体白蛋白的变化与作用既往认 为在创伤应激和严重疾病或饥饿时,蛋白质分解增 加,合成减少.但近年来的研究证实,严重疾病和 创伤应激时机体的蛋白质合成速率是增加的,分解 的主要为肌肉等结构蛋白,而白蛋白的分解并不加 快,但由于有效循环容量和细胞外液容量的变化而 使白蛋白重新分布,白蛋白大量进入细胞外液,导 致稀释性或漏出性的低白蛋白血症.即所谓”分布 性低白蛋白血症”.临床上经常可见:许多原本健康 的青壮年患者因为创伤等急症在24小时内白蛋白水 平急骤下降,其变化速度远远快于白蛋白的半衰期, 即反映了这种伴随体液重新分布和毛细血管渗漏而 造成的低白蛋白血症. 此外,在许多疾病,特别是其急性期,机体要 合成大量的”急性相蛋白”(acutephaseprotein), 如:各种细胞因子,抗体,补体,激肽,激素,凝 血因子等等,这都需要与白蛋白竞争原料——氨基 酸.所以尽管急性创伤应激时机体的总体蛋白质合 成是增加的,但作为平时最主要的”非急性相蛋 白”,白蛋白的合成会有一过性的相应减少.若通过 某些干预手段强制性增加白蛋白的合成,则势必减 少”急性相蛋白”的产生,削弱机体的免疫功能, 甚至增加死亡.这也可能是当年欧洲重症医学界应 用重组人生长激素反而增加危重患者死亡率的原 因. 临床上确有患者其白蛋白总量绝对减少.主要 是严重肝功能衰竭(白蛋白不能合成),严重肾小球 病变和大面积(烧伤)皮肤缺失(白蛋白大量丢 失)的患者.对这些患者必须考虑积极补充白蛋白. 白蛋白的应用指征与被替代指征白蛋白既是 生理物质.又在许多病理生理过程中发挥着重要的 “药理”作用.根据其作用及不同病理生理过程的特 点.应该细化白蛋白输注的适应症. 若单纯为提高血浆胶体渗透压,目前多数人工 胶体(如:右旋糖酐,羟乙基淀粉,明胶等)都可 以起到类似白蛋白的作用,具有一定的胶体渗透压 和保留时间.但所有的人工胶体都受到一定的容量 限制,长期过量输注可能干扰凝血过程并在体内组 织蓄积,甚至导致组织变性,器官功能损害.在动 物实验中部分羟乙基淀粉溶液等似乎还显示出减轻 毛细血管渗漏的效应.因此,也仅仅在提高m浆胶 体渗透压方面,人工胶体显示出可以替代白蛋白的 部分作用.由于白蛋白还是重要的物质交换载体, 以及具有清除自由基,调节酸碱平衡的作用,因此 人工胶体并不能完全替代白蛋白. 目前国际上一般认为,若血清白蛋白<20,25 L,即提示白蛋白水平已不能完成El常的物质代谢 交换功能,需要补充外源白蛋白.此外,当严重肝 功能障碍内源性白蛋白合成不足,以及严重肾脏疾 病大量蛋白(含白蛋白)丢失时,临床都应考虑输 注白蛋白.在某些急速大量失血(>40%血容量) 病例,由于肝脏来不及合成足量的白蛋白以补充丢 失,也可酌情考虑补充白蛋白. 另外,必须根据治疗目的选择合理的方法与剂 型剂量.补充白蛋白的主要目的在于保证和改善物 质代谢及提高血浆胶体渗透压,而且正常情况下每 El机体要分解丢失9,14g白蛋白;因此,只要tl,功 能允许,应在1,2天内尽快将血清白蛋白水平提高 至25g以上或正常范围,不宜采取每El5,10g的所 谓”细水长流”式的方法. 白蛋白在细胞外液的生理浓度为4%,5%,而 我国多数的白蛋白制剂的浓度为20%,25%;因此, 大量输注20%,25%的高渗白蛋白溶液时.随着细 胞外组织间液大量回流人血管内,细胞外液的(晶, 胶体)渗透压均会发生骤然的改变,从而改变细胞 生存的内环境,损伤细胞乃至器官功能,这在同时 伴输注葡萄糖溶液时尤为突出.因此,输注20%, 25%的白蛋白溶液时,最好以生理盐水或林格氏液 作为溶媒,尽量保证细胞外液渗透压等环境的稳定. 综上所述,白蛋白是细胞外液最重要的蛋白质, 具有调节血管内外渗透压与容量,改善血管通透性, 维持细胞外液水与电解质及酸碱平衡,参与机体物 质代谢交换,清除自由基,调节凝血等重要作用. 其上述的部分作用可以被人工胶体溶液所替代,从 而减少输注血液制品的生物安全隐患.节约El益紧 缺的血液资源用于更需要的患者.但当其严重合成 不足或丢失过多过急,血清水平显着降低(<20, 25g/L)而影响机体物质代谢和内环境稳定时,则 必须积极予以补充.同时需要根据补充的目的合理 地选择方法与剂型剂量. 中国临床营养杂志 [2] [3] 参考文献 Humanalbuminadministrationincriticallyillpatients:sys- tematiereviewofrandomisedcontrolled仃ials.Cochraneu- tiesGroupAlbuminReviewers[J].BMJ,1998,317 (7153):235-240. 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