从对肠运动的影响探讨生姜泻心汤的君药

从对肠运动的影响探讨生姜泻心汤的君药 从对肠运动的影响探讨生姜泻心汤的君药 第31卷第5期 2007年9月 山东中医药大学 JOURNALOFSHANDOnIGUNIVERSITYOFTOM Vo1.31.No.5 SeD.2007 从对肠运动的影响探讨生姜泻心汤的君药 宋小莉,牛欣,高艳青 (1.山东中医药大学,山东济南250355;2.北京中医药大学,北京100029) [摘要]目的:从药效学角度探讨生姜泻心汤君药问.方法:采用均匀设计法对生姜泻心汤进行拆方,测定 配比组方对正常,肠运动抑制模型,肠运动亢进模型小鼠小肠推进率的影响,针各 对实验数据建立药味与药效指标 (小肠推进率)的非线性映射模型,并应用该模型分析生姜泻心汤中各药味在全方背景下的量效关系.结果:半夏 对小鼠肠运动抑制及亢进模型具有双向调节作用;生姜对小鼠肠运动具有轻微的促进作用.结论:半夏的药效学 作用与生姜泻心汤具有某种程度上的一致性,提示半夏可能为生姜泻心汤之君药,生姜泻心汤君药为生姜的说法 有待进一步探讨. [关键词]生姜泻心汤;君药;BP神经网络;建模 [中图分类号]R285.5[文献标识码]A[文章编号]1007—659X(2007)05—0428—04 生姜泻心汤出自张仲景之《伤寒杂病论》,主治 寒热错杂之痞证.该方由半夏,干姜,黄连,黄芩,人 参,大枣,甘草,生姜组成.多数学者认为生姜泻心 汤君药为生姜,这一观点多是从古文献考证得出的, 那么,生姜泻心汤之君药确为生姜吗?本文从' 泻心汤中各药味对肠运动影响的角度,对此问题作 一 探讨. 1实验 1.1药品与试剂 生姜,半夏,炙甘草,黄芩,党参,干姜,黄连,大 枣均购自同仁堂,并经生药专家进行鉴定.取干浸 膏若干,研碎,加水适量,煮沸,调整生药浓度为 1g/ml,4?贮存.硫酸阿托品注射液,天津金耀氨 基酸有限公司生产,批号:010312.新斯的明注射 液,山东天福制药厂生产,批号:0206301. 1.2动物 ICR小鼠,雌雄各半,体质量25--30g.随机分 为三大组,第一大组为正常动物,第二大组为阿托品 所致肠运动抑制模型组(以下称肠运动抑制模型), [收稿日期】2006.12.28 [基金项目】国家中西医结合基础重点学科2l1资助课题 (编号:20oo.004) [作者简介】宋小莉(1976一),女,山东济南人,讲师,博:亡研究 生,主要从事复方配伍及中药药性研究. 428 第三大组为新斯的明所致肠运动亢进模型组(以下 称肠运动亢进模型).再分别将三大组随机分为24 组,每组15只,其中实验组1,20组,21组为正常 对照组.22,24组分别为半夏泻心汤,甘草泻心 汤,生姜泻心汤组. 2实验方法 2.1组方配比 以各药味作为考察因子,以各药味的用量作为 考察水平,取20水平.按均匀设计表得到20个配 比组合(1--20组).第21组为空白对照组,第22, 23,24组分别为半夏泻心汤组,甘草泻心汤组及生 姜泻心汤组.组方配比见表1. 2.2实验方法 实验组按常人用量的9倍灌胃给药,每日两次, 连续给药3d,对照组给等体积的蒸馏水.第三天 15:00开始禁食,禁食18h,实验组,经方组于次日 9:00给药1次.营养性半固体糊的配制参照相关文 献…1,略作修改.各组小鼠平行操作.胃排空及肠 推进实验:给药1h后按0.6ml/只灌营养性半固体 糊,20min后将小鼠脱颈椎处死,打开腹腔,结扎幽 门,分离出自幽门至回盲部的全部小肠,测量小肠全 长及炭末糊头端至幽门距离,按下列公式计算小肠 推进率:计算炭末推进率(%)=炭末头端至幽门距 2007年9月宋小莉等:从对肠运动的影响探讨生姜泻心汤的君药第31卷第 离?小肠全长×100%. 2.3数据处理 各组实验数据的组问比较采用方差分析.所有 实验数据均应用MATLAB6.5软件,建立基于BP 神经网络的数学模型,创建生姜泻心汤的药味药量 与药效指标(肠运动亢进模型小肠推进率,正常小鼠 小肠推进率,肠运动抑制模型小肠推进率)的非线性 映射模型. 3结果 3.1药物不同配比组方对肠运动亢进模型,正常, 肠运动抑制模型小鼠小肠推进率的影响 结果见表2. 表1拆方各组药昧剂量配比组成表 3.2神经网络建模 选取组成生姜泻心汤的8味药物(半夏,生姜, 黄芩,黄连,党参,甘草,大枣,干姜,生姜)作为输入 层神经元,以表示复方的配伍要素.选取不同模型 小鼠小肠推进率作为输出神经元,以表示不同配比 的影响结果.中间层选择1层神经元.所有实验数 据在输入前应用规格化函数进行处理,使所有输入, 输出样本规范到[一1,1]的范围内.隐层单元数的 确定采用"试错法".设置最大的循环迭代为5000; 设定收敛误差为0.001.BP神经网络算法采用动 量法和学习速率自适应调整两种策略相结合. 将所得的药理实验数据及生姜泻心汤各药味的 不同配比输入,通过4000余次训练,网络收敛致目 标误差为0.001,从而建立起拓扑结构为8—10—3的 药味药量与药效学指标的非线性映射模型. 3.3模型评价 通过测定组与拟合组数据组间的误差,均方误 差,拟合图等可以看出,模型对学习过和未学过的样 本均具有良好的拟合与预测能力,学习过的样本误 差<10%,未学习过的样本误差<20%.肠运动模 429 2007年9月山东中医药大学第31卷第5期 型均方误差为9.9978e一004.反映药味,药量与肠运指标的网络模型建立. 动关系模型网络预测性能良好.药味药量与药效学 表2药物不同配比对不同模型小鼠小肠推进率的影响(?) 3.4模型应用 通过应用药味与药效学指标的非线性映射模 型,可以得出各药味在全方背景下的量效关系.结 果显示:生姜对小鼠肠运动亢进模型,正常小鼠抑制 模型肠运动均具有促进作用,剂量小于15g时,随 剂量增加作用增强,剂量大于15g时,随剂量增加作 用减弱.半夏对小鼠肠运动亢进模型肠运动及小鼠 肠运动抑制模型肠运动均具有拮抗作用,且随剂量 增加,相应的拮抗作用增强;对正常小鼠肠运动作用 不显着.黄芩对于小鼠肠运动抑制,亢进及正常模 型剂量小于6g时,均具有抑制作用,且随剂量增加 而增强.黄连对于小鼠肠运动抑制,亢进及正常模 型肠运动均具有抑制作用.党参对小鼠肠运动抑制 模型肠运动具有促进作用,且随剂量的增加作用增 强.干姜对于小鼠肠运动抑制,亢进模型肠运动均 430 具有拮抗作用,且随剂量的增加拮抗作用增强.大 枣剂量小于15g时,对于小鼠肠运动亢进模型肠运 动具有拮抗作用,且随剂量的增加拮抗作用增强. 甘草对小鼠肠运动抑制模型肠运动及胃排空,亢进 模型肠运动及胃排空均具有促进作用,其中对于抑 制模型的促进作用较为显着,且随剂量的增加拮抗 作用增强. 4讨论 关于生姜泻心汤的君药问题,多数学者认为生 姜为君.如《伤寒来苏集》有"用干姜芩连之苦人心 化痞,人参甘草之甘泻心和胃,君以生姜,佐以半夏, 倍辛甘之发散,兼苦寒之涌泻,水气有不散者乎,名 日泻心"的论述.《伤寒杂病论会通》日:"此方即小 柴胡汤去柴胡,增生姜加干姜,黄连也.君以生姜 2007年9月宋小莉等:从对肠运动的影响探讨生姜泻心汤的君药第31卷第5期 者,以其善解食臭,而有和胃散水之长也".陈平 伯_2j日:"君生姜之辛温善散者,宣泻水气".刘渡 舟_3j也认为生姜泻心汤以"生姜为君,健胃消水饮 以散痞气;佐半夏以涤痰饮之凝;芩连以清上热;干 姜以温下寒;参,草,枣扶中气之虚,以运四旁,而斡 旋上下."但也有与此不同的看法,如姬元璋L4]日: "方中以生姜,半夏,甘草和胃降逆,为主药;干姜温 中化湿,为辅药;芩连清中焦郁热,得甘草之和,同姜 夏利胃中之湿,为佐;人参,大枣补中健脾,为使". 生姜泻心汤君药到底为何药?仅凭古文献之说 难免有些偏颇.为探讨生姜泻心汤君药问题,本文 从药效学的角度,通过实验研究,探讨生姜泻心汤君 药的具体内涵.研究通过对生姜泻心汤进行拆方, 得出半夏等8味药在生姜泻心汤全方背景下的量效 关系.结果显示:生姜对小鼠肠运动亢进模型,正常 小鼠及抑制模型肠运动均具有轻微的促进作用.半 夏,干姜对小鼠肠运动亢进模型肠运动及小鼠肠运 动抑制模型肠运动均具有拮抗作用,即对肠运动具 有双向调节作用. 《伤寒论》日:"伤寒汗出,解之后,胃中不和,心 下痞硬,干噫食臭,胁下有水气,腹中雷鸣,下利者, 生姜泻心汤主之."本证病机与半夏泻心汤证病机有 相同的一面,也有不同的一面,相同的一面为两证均 为脾胃气机不和,痞结于心下;不同的一面为半夏泻 心汤属痰热互结,而本证为饮邪结于心下,故治用生 姜泻心汤重在散水邪消痞结.认为生姜泻心汤所治 痞证为水气痞.结合生姜,干姜的药效学作用,认为 张仲景加大生姜用量的用意,并非为调节胃肠运动 的紊乱.本实验结果也同样显示,生姜仅有轻微的 促进肠运动的作用,考虑增加生姜用量的目的并非 为增强其调节肠运动的功效. 临床应用经验的诸多文献显示,生姜泻心汤并 非仅为治疗胃肠抑制病证的复方,对于胃肠功能亢 进的病证也有治疗作用,因此,认为在调节肠运动方 面,生姜的功效与生姜泻心汤功效并不一致,提示生 姜泻心汤君药为生姜的观点有待进一步研究.同 时,诸多文献显示生姜泻心汤主治病证仍为胃肠运 动功能紊乱[5,,胃分泌功能障碍[,在这一点上, 半夏的功效与整方的功效更为一致.提示生姜泻心 汤的君药有可能为半夏. 另外,以往医学预测模型的建立多选用回归方 法进行建模,本实验也尝试采用该方法建模,但模型 效果比较显示,对于该问题,多元回归分析模型的拟 合及预测能力不如神经网络模型8.如果考虑到 复方配伍中存在非线性的问题,而应用非线性回归 模型时,又会遇到模型选择困难的问题,即目前对于 中医复方配伍的非线性关系,尚无成功的,可引用的 模型可以借鉴,难以选择应用何种模型建模.而BP 神经网络通过对数据的学习建立模型,不需要现成 的数学模型建模,适合应用于中医复方的非线性配 伍的研究中_9J.该研究结果也显示了BP神经网络 对学习过的样本有非常优秀的拟合能力,而对未学 过的样本也有较好的预测能力. 综上所述,本研究不支持生姜泻心汤君药为生 姜的说法,并认为生姜泻心汤君药可能为半夏.该 研究为生姜泻心汤君药问题提供了客观的药效学依 据.较以往研究相比,该研究采用全方背景下药效 学预测研究与中医证相结合的方法,这种探讨确定 君药的思路,符合中医对君药的认识,为君药的确立 提供了新的方法. [参考文献] [1]FrancisJ,CritchleyD,L~urishCq",etat.Compari~nsbetweenthe effectsof孓THanddbfenflurarnineon矗)0dintakeandgastricemp— tyingintherat[J].PharmacolBiochem1%~hav,1995,50(4):581, 585. [2]贺有琰.伤寒论纵横[M].湖jE:湖北科学技术出版社,1986: 250. 【3]刘渡舟,聂惠民.伤寒挈要[MJ.北京:人民卫生出版社,1983: 91. [4]姬元璋.伤寒类证探析[M].北京:人民卫生出版社,2004:117. [5]牛久旺.生姜泻心汤加减治疗肠易激综合征34例[J].中国中医 急症,2005,14(2):99. [6]刘雪梅.生姜泻心汤治疗急性胃肠炎157例[J].四川中医, 2005,23(5):36--37. [7]高艳青,司银楚,牛欣,等.半夏泻心汤及其类方不同配伍对正常 大鼠胃液成分的影响[J].北京中医药大学,2006,29(3): 168,171. [8]宋小莉,牛欣,司银楚.基于BlP神经网络的半夏泻心汤及其类 方配伍模型研究[J].中华中医药杂志,2005,20(6):383--384. [9]宋小莉,牛欣,司银楚,等.基于人工神经网络的半夏泻心汤及其 类方配bE的研究『J].山东中医杂志,2005,24(2):1O9,111. 431