18.复方乙酰水杨酸片工艺规程

18.复方乙酰水杨酸片工艺 山西信谊制药有限公司 质量保证部 二OO二年 复方阿司匹林片工艺规程 目 录 1、 产品概况 2、 处方和依据 3、 生产工艺图 4、 操作过程及工艺条件 5、 设备一览表及主要设备生产能力 6、 工艺(环境)卫生、技术安全及劳动保护 7、 原辅料消耗定额、技经指标及计算方法 8、 包装要求、说明书、贮藏方法 9、 原辅料、中间产品及成品的质量和技术参数 10、劳动组织与岗位定员 11、支持文件 12、附页 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 2 页 复方阿司匹林片工艺规程 复方阿斯匹林片 工艺规程 1. 产品概况: 1.1 产品名称:复方阿斯匹林片(复方乙酰水杨酸片) 汉语拼音:Fufang Asipilin Pian 英文名称:Compound Aspirin Tablets 1.2 规 格:0.405g,即每片含乙酰水杨酸0.22g,非那西丁0.15 g, 咖啡因0.035 g。 1.3 执行标准:卫生部药品标准:WS,-65(B)-89 剂 型:片剂 1.4 含量限度: 乙酰水杨酸、非那西丁为标示量的95-105%;咖啡因 为标示量的90.0-110.0% 1.5 性 状: 本品为白色片 1.6 有效期:二年 2. 处方和依据: 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 3 页 复方阿司匹林片工艺规程 2.1 处方: 原辅料名称 用量 原辅料处理 乙酰水杨酸 2200.0g 过80目筛 非那西丁 1500.0g 过80目筛 咖啡因 350.0g 过16目筛 淀 粉 300.0g 过100目筛 15%淀粉浆 1000.0g (淀粉150g) 枸椽酸 11.0g 溶于打糊水中搅匀用 淀粉(外加) 100.0g 过100目筛 滑石粉 50.0g 过40目筛 制成 10000片 2.2 每片成份及含量 序号 成 份 每10万片处方量 每50万片处方量 每片含量 1 乙酰水杨酸 22.0 kg 110.0kg 220.0mg 2 非那西丁 15.0 kg 75.0kg 150.0mg 3 咖啡因 3.5 kg 17.5kg 35.0mg 4 淀粉 5.5 kg 27.5kg 55.0mg 5 枸椽酸 0.11 kg 0.55 kg 1.1 mg 6 滑石粉 0.5 kg 2.5 kg 5.0mg 总 量 46.61 kg 233.05kg 466.1mg 2.3制粒处方: 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 4 页 复方阿司匹林片工艺规程 序号 原辅料名称 每10万片处方量 每50万片处方量 1 乙酰水杨酸 22.0 kg 110.0kg 2 非那西丁 15.0 kg 75.0kg 3 咖啡因 3.5 kg 17.5kg 4 淀粉 3.0 kg 15.0kg 5 15%淀粉浆(干量) 10.0 kg (1.5 kg) 50.0 kg(7.5 kg) 6 枸椽酸 0.11 kg 0.55kg 7 滑石粉 0.5 kg 2.5 kg 8 淀 粉 1.0 kg 5.0kg 总 量 55.15kg 275.55kg 2.4 依据:卫生部药品标准WS?-65(B)-89 3. 生产工艺流程图: 3.1 生产工艺流程总图:(另附) 3.2 制粒生产工艺流程图(10万片/锅): 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 5 页 复方阿司匹林片工艺规程 乙酰水杨酸 淀粉 非那西丁 咖啡因 15%淀粉浆 枸椽酸 称量0.11kg 称量10.0 kg 过80目筛 过100目筛 过80目筛 过16目筛 称量15.0 kg 称量3.0 kg 称量3..5 kg 称量22.0 kg 先溶于浆水中 干 混 干 混 10分钟 10分钟 湿 混 干 制 粒 15分钟 整粒 高效湿法12目筛 混合制粒 淀粉 滑石粉 沸腾干燥 过100目筛 过100目筛 整粒 称量1.0kg 称量0.5kg 12目筛 总混 30分钟 QA抽样 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 6 页 复方阿司匹林片工艺规程 4. 操作过程及工艺条件: 4.1 原辅料处理: 4.1.1 按前处理的SOP执行。 4.1.2 乙酰水杨酸、非那西丁过80目筛，咖啡因过16目筛后使用,淀 粉和滑石粉过100目筛后使用。 4.1.3 淀粉浆配成15.0%备用。 4.1.4 分锅配料 4.2 混合制粒(搅拌制粒、沸腾干燥工艺): 4.2.1 按制粒SOP执行。 4.2.2 干制粒: 4.2.2.1 按工艺处方将22.0kg乙酰水杨酸和1.5kg的淀粉加入槽形 混料器中,干混10分钟。 4.2.2.2 进行干压片。 4.2.2.3 用12目镀锌铁网筛整粒后,待与其他颗粒混合。 4.2.3 湿制粒: 4.2.3.1 按工艺处方将15.0kg非那西丁、3.5kg咖啡因和1.5kg淀粉 加入高效湿法制粒机中,搅拌干混10分钟。 4.2.3.2 将溶有枸椽酸的15%淀粉浆10.0kg加入上述干粉中,搅拌湿 混15分钟,即做好软材。 4.2.3.3 起动制粒器(慢档),将软材粉碎成粒状,然后制粒开快档,同时搅拌 器也开快档,功率达12.0-14.0kw,维时约10-15分钟,停机放料。 4.2.3.4 干燥:将湿颗粒放入沸腾干燥器内进行干燥,控制进风温度在75??, 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 7 页 复方阿司匹林片工艺规程 待物料温度达50??即可出料。 4.2.4 制粒工艺参数及注意事项: 4.2.4.1 工艺参数: 序号 项 目 参 数 备注 1 原辅料干混时间 10分钟 2 原辅料湿混时间 15kg/锅 3 制粒搅拌时间 10-15分钟 4 搅拌功率 12.0-14.0kw 5 进风温度 75?? 6 颗粒出料温度 50?? 7 整粒筛目 12目筛 8 总混时间 30分钟 4.2.4.2 注意事项: 本品生产中尤其在湿润状况下,严禁与铜、铁器具及碱性第 接触，以免变色变质。乙酰水杨酸与非那西丁在一起干燥 时易发生低共熔，故需分开造粒为好，柠檬酸溶于打浆水 中过滤后使用。 4.2.5 整粒: 已干燥好的颗粒经装有12目尼龙筛网的摇摆颗粒机进行干 颗粒整粒。 4.2.6 总混: 将整粒后的乙酰水杨酸干颗粒和其他干颗粒及1.0kg淀粉和0.5kg 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 8 页 复方阿司匹林片工艺规程 滑石粉全部吸入三维运动混合器中，进行充分混合,时间不少于30 分钟，方可放料,QA抽样送验。 4.2.7 颗粒的质量标准: 含量: 乙酰水杨酸:45.20-48.50% 非那西丁:30.0-34.0% 咖啡因:7.0-8.0% 水分: 2.0-3.0% 外观: 白色颗粒 4.3 压片(工艺参数及工艺要求): 4.3.1 根据颗粒含量和批颗粒总重量,计算出应压片重和应压万片 数。 4.3.2 冲头规格:直径为12.0mm,平面带字(A.P.C)园冲。 4.3.3 脆碎度: 符合药典规定。 4.3.4 片子外观: 白色 4.3.5 崩解时间: ?15分钟 4.3.6 平均片重:0.466g?5% 4.3.7 片重差异: ?5%(n=20) 4.3.8 含量限度:乙酰水杨酸与非那西丁应为标示量94.0-106.0%; 咖啡因应为标示量的91-109%。 4.3.9 片子要求符合片剂外观质量标准通则要求(见附件)。 4.3.10 开机试压,按规定进行片重、片重差、外观等检查。 4.3.11 符合要求后,正式开机生产,每30分钟检查一次片重及外观 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 9 页 复方阿司匹林片工艺规程 4.4 包装: 4.4.1 包装材料见包材卡编号。 4.4.2 按包装SOP执行。 4.4.3 按塑料热合包装机操作规程操作。 4.4.4 包装规格: 2片/袋。 4.4.5 包装质量要求:应符合片剂外观包装质量等级标准通则要求(见附件)。 5. 设备一览表及主要设备生产能力: 工作区域 设备名称 型 号 数量 生产能力 高效粉碎机 1 前处理 振荡筛粉机 1 高效湿法混合制粒机 1 沸腾干燥器 1 制粒 快速整粒机 KZL-160 1 三维运动混合机 SYH-800 1 400 kg/批 压片 旋转式压片机 ZP-35D 1 6-15万片/批 包装 塑料热合包装机 1 6( 工艺(环境)卫生、技术安全及劳动保护: 6.1 工艺(环境)卫生: 6.1.1 生产车间内除拆包间、除尘间、外包材料存放间、大包间、 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 10 页 复方阿司匹林片工艺规程 一更外，均为三十万级洁净区。 6.1.2 生产环境、设施根据GMP要求，房顶、墙壁清洁无颗粒状剥 落，通风良好。 6.1.3 操作人员进入洁净区，必须执行“洁净”和“人流SOP”。 6.1.4前处理:场地四壁无尘、干燥，用吸尘吸墙壁、地面顶之尘。 6.1.5 制粒:料车的使用和清洗,按其SOP进行。 6.1.6 压片:生产场地不应有与生产无关的物品。做好定置安放工 作，保持工作台等的整洁。使用冲模，按其管理制度执行。 6.1.7 包装:进入生产车间的包装材料必须整洁,采取除尘措施,任何 废弃物必须及时投入废弃袋中。包装线发生故障及时清理， 整洁后开车生产。 6.1.8 中间站:保持中间区域,公共通道清洁。保持每个货位堆放 整齐。周转桶必须按定位要求堆放，清洗干净后备用，定 好状态标志牌，注明日期，在时限内按先进出和程序使用。 6.1.9 包装材料仓库:必须保持整洁。 6.1.10 生产设备、生产容器、生产工具的使用和清洁，按工艺装 务操作SOP、工艺装备清场SOP、生产容器清洁SOP执行。 6.1.11 操作前生产场地必须符合清洁标准,并持有QA签证的清场 合格证。 6.1.12 交班前必须做好地面、机器、工具的清洁工作，并擦净周 围门窗、玻璃，保持下水管道畅通。 6.1.13 前处理:制粒、压片包装、辅助工段的工艺卫生操作按各 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 11 页 复方阿司匹林片工艺规程 工序的岗位SOP执行。 6.1.14 调换品种按设备、场地的清洁SOP进行(品种暂停时，须及 时清场，不得超过24小时)。 6.1.15 清洁时用真空吸尘系统或真空吸尘器除尘后,再用抹布、 拖布清洁。 6.1.16 清场标准: 6.1.16.1 无上一品种的任何遗留物。 6.1.16.2 场地四壁整洁无尘,装备无尘。 6.1.16.3 先由组长检查后,再由QA检查,确认达到标准后,签发清场 合格证。 6.1.17 定期做好技术走廊的清洁除尘工作。 6.1.18 运货车、垫仓板的使用与清洁根据装备SOP进行。 6.1.19 衡器使用按衡器使用SOP进行。 6.1.20 操作人员要定期进行身体检查,符合健康标准者才能上岗。 6.1.21 非操作人员不得擅自进入工作室。 6.2 技术安全、劳动保护: 6.2.1 操作人员必须经技术培训、安全教育后，方能上岗。 6.2.2 各工序所有设备,在运转时均勿将手伸入,以免发生伤亡事 故。 6.2.3 生产中使用的乙醇、汽油、机油、纸张、包材等易燃易爆 品要安全存放，及时清理。 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 12 页 复方阿司匹林片工艺规程 6.2.4 车间岗位严禁烟火,需动火时必须事先办理动炎手续,以防 发生火灾。 6.2.5各工序所有设备,按工艺装备操作SOP,工艺装备清场SOP执 行。加、点油量要到位，做好生产过程中各设备的保养防护 工作。 6.2.6 加强对电器设备的管理,安全用电, 严禁用水冲或湿布擦抹电 气开关。 7. 原辅料消耗定额、技经指标及其计算方法: 7.1 原辅料消耗定额: 原辅料名消耗定额(kg/万片) 原辅料名称 消耗定额(kg/万片) 称 乙酰水杨酸 2.2449 淀粉 0.5612 非那西丁 1.5306 枸椽酸 0.01122 咖啡因 0.3571 滑石粉 0.05102 7.2 技经指标及其计片算方法: 项 目 计算方法 指 标 颗粒工序收率应压片重/理论片重 ?98.5% 压片工序收率 压片总重量/颗粒总重量 ?98.5% 包装工序收率 入库数/实际万片数 ?99.3% 产品成品率 入库数/投料万片数 ?98.0% 产品优级品率 优级品数/入库数 ?50.0% 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 13 页 复方阿司匹林片工艺规程 8. 包装要求、说明书，贮藏方法: 8.1 包装要求: 8.1.1 用塑料热合包装机包装,2片/袋。 8.1.2 检查PVC薄膜袋印刷内容。 8.1.3 每100袋装一中盒，并放入相应产品合格证。 8.1.4 每30中盒装一个纸箱，并放入产品合格证。 8.1.5包装箱口用印有商标和厂名的封箱带封口。 8.2 包装材料规格、尺寸、型号，参照包装材料卡。 8.3 说明书等内容应与国家药监局统一下发的一致。 8.4 贮藏方法:密封干燥处保存。 8.5 有效期:二年。 9. 原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数: 9.1 原辅料的质量标准: 原辅料名称 质量标准 产 地 乙酰水杨酸 CP-2000 山东新华 非那西丁 CP-2000 山东新华 咖啡因 CP-2000 山东新华 淀 粉 CP-2000 山东聊城 枸椽酸 CP-2000 滑石粉 CP-2000 广西桂林 9.1.1 辅料控制项目: 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 14 页 复方阿司匹林片工艺规程 品 名 控制项目 淀 粉 鉴别:干燥失重(?14%)菌检<50个 枸椽酸 鉴别:含量 滑石粉 鉴别,铁盐,菌检 9.2 中间产品质量标准: 9.2.1 前处理的质量标准: 项 目 质 量 标 准 细 度 乙酰水杨酸、非那西丁过80目筛，咖啡因过16 目筛,滑石粉、淀粉过100目筛 外 观 黑点数?6点(平板法) 9.2.2 制粒质量标准: 项 目 质 量 标 准 含量 乙酰水杨酸:45.20-48.5%;非那西 丁:30.0-34.0%;咖啡因:7.0-8.0% 水份 2.0-3.0% 1. 白色颗粒,无黑点、无变色粒、无异物。 外观 2. 粒经分布均匀，颗粒流动性好，可压性好。 9.2.3片芯的质量标准: 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 15 页 复方阿司匹林片工艺规程 项 目 质 量 标 准 片芯外观 白色片,符合片剂外观等级标准通则‎‎要求(见附件)。 脆碎度 符合药典标准 平均片重 0.466g?5% 片量差异 ?5.0% (n=20) 崩解时限 ?15分钟 含量限度 乙酰水杨酸与非那西丁应为‎‎标示量96.0-104.0%;咖 啡因应为标示量91.0-109.0%。 9.3 半成品的检查方法: 9.3.1 前处理 9.3.1.1 QA在抽取原辅料的样品时,目测鉴定原辅料外观质量应符合 质量标准:无异物、杂点符标。 9.3.1.2平板法:称取样品20g,置白色背景下,铺成10cm?,用清净的 玻璃板压平,在光亮处观察,如有杂黑点就拣出,然后翻动样 品再压平,如此检查三次,累计拣出的杂黑点数?6个点。 9.3.1.3 检查原辅料的细度,符合标准。 9.3.2 颗粒: 9.3.2.1 目测:粒径分布均匀,松密度、色泽合适。 9.3.2.2 QC分析:含量、水份、理论片重、压片片重，应符合标准。 9.3.3 片芯的检查方法: 9.3.3.1 随机抽取正常运转中的压片机左右路轨各20片。 9.3.3.2 用已核对“O”点的“扭力天平”称量，检查片芯的重量是 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 16 页 复方阿司匹林片工艺规程 否在标准范围内。 9.3.3.3 目测片芯的外观(参照附件:片剂外观包装等级标准通则)。 9.3.3.4 控制片芯的脆碎度应符合药典规定;控制片芯的崩介时限? 20分钟。 9.4 过程控制(附技术标准、质量标准)，QA根据去痛片的技术标 准、质量标准及每‎‎道工序SOP的检查，负责生产全过程的监 控。 9.4.1 前处理: 9.4.1.1 检查清仓SOP的执行情况。 9.4.1.2 检查清场SOP的执行情况。 9.4.1.3 检查筛圈、筛目是否符合要求。 9.4.2 配料 9.4.2.1 检查岗位SOP执行情况。 9.4.2.2 检查清场SOP执行情况。 9.4.2.3 检查计量器具的有效期、校零工作。 9.4.2.4 检查原辅料的称量、配比等的准确性。 9.4.2.5 检查批生产,要求完整、正确、整洁。 9.4.3 制粒 9.4.3.1 检查岗位SOP执行情况。 9.4.3.2 检查清场SOP执行。 9.4.3.3 检查工艺装备SOP执行情况。 9.4.3.4 检查工艺装备清场SOP执行情况。 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 17 页 复方阿司匹林片工艺规程 9.4.3.5 检查批生产记录、复核制度执行情况。 9.4.3.6 检查分锅配料、混合、糖浆等的配制情况。 9.4.3.7 检查工艺参数是否符合要求。 9.4.3.8 检查房间的状态标志是否与批生产记录一致。 9.4.3.9 混合后,抽样送检。 9.4.4 压片 9.4.4.1 以QC化验结果合格为依据,黄牌翻绿牌。 9.4.4.2 检查岗位SOP执行情况。 9.4.4.3 检查清场SOP执行情况。 9.4.4.4 检查工艺装备SOP执行情况。 9.4.4.5 检查工艺装备清场SOP执行情况。 9.4.4.6 检查复核制度、状态标志及批生产记录填写情况。 9.4.4.7 开车检查: 9.4.4.7.1 确认片重、硬度、溶出度。 9.4.4.7.2 确认外观标准(附件:片剂外观包装等级标准通则)。 9.4.4.7.3 确认车速。 9.4.4.8 正常生产中的检查: 9.4.4.8.1 检查开车时的各项内容。 9.4.4.8.2 QA每班循回检查二次(不稳定时不定时抽查)。 9.4.4.9 该批结束前抽样送验。 9.4.5 包衣: 9.4.5.1 以QC化验结果合格为依据,黄牌翻绿牌。 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 18 页 复方阿司匹林片工艺规程 9.4.5.2 检查岗位SOP执行情况。 9.4.5.3 检查清场SOP执行情况。 9.4.5.4 检查工艺装备SOP执行情况。 9.4.5.5 检查工艺装备清场SOP执行情况。 9.4.5.6 检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。 9.4.5.7 检查包衣液配料是否符合要求。 9.4.5.8 检查工艺参数是否符合要求。 9.4.5.9 检查外观是否符合标准(参照附件:片剂外观包装等级标 准通则)。 9.4.5.10 抽样送验。 9.4.6 包装(附件:包装材料卡): 9.4.6.1 以QC化验结果合格为依据，黄牌翻绿牌。 9.4.6.2检查岗位SOP执行情况。 9.4.6.3检查清场SOP执行情况。 9.4.6.4检查工艺装备SOP执行情况。 9.4.6.5 检查工艺装备清场SOP执行情况。 9.4.6.6 检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。 9.4.6.7开车检查，确认塑料瓶包装的包装质量(参照附件:片剂外 观包装等级标准通则)。 9.4.6.8 正常生产检查: 9.4.6.8.1 检查开车时的各项内容。 9.4.6.8.2 QA每班循回检查二次(不稳定时抽查)。 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 19 页 复方阿司匹林片工艺规程 9.4.6.9 外包装: 9.4.6.9.1 核对品名、规格、批号、有效期，检查装量是否正确， 不允许装量不足。 9.4.5.9.2 检查批号、生产日期、有效期代号章的正确与清晰。 9.4.5.9.3 检查外包装的包装质量(参照附件:片剂外观包装等级标 准通则)。 9.4.5.9.4 留样。 9.4.6 装箱: 9.4.6.1 检查岗位SOP执行情况。 9.4.6.2 检查装箱工作记录。 9.4.6.3 检查内外包装是否一致、装量是否正确。 9.4.6.4 检查箱内是否有产品合格证、装箱代号。 9.4.6.5 检查印刷内容是否正确，要求字迹清楚、整齐、封箱牢固。 9.5 片剂质量控制点: (见下页) 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 20 页 复方阿司匹林片工艺规程 工序 质量控制点 质量控制项目 原辅料 异物 粉碎过筛 细度、异物 前处理 配 料 品种、数量 粘合剂浓度、吃浆量、混合时间、物 颗 粒 制粒 料温度、含量、水份 平均片重、片重差异、脆碎度、崩解 片 芯 压片 时限、含量、外观 塑袋热合包装 装量、封口 包装 装量、说明书、批号、生产日期、有 装中盒 效期、印刷内容 数量、装箱单、批号、生产日期、有 装 箱 效期、产品合格证、印刷内容、 9.6 成品的质量标准:此略(见附件)。 10(劳动组织与岗位定员:(见下页) 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 21 页 复方阿司匹林片工艺规程 岗 位 人数 车间主任 1 车间工艺员 1 制粒组长 1 筛 粉 1 颗 粒 2 压片(胶囊)组长 1 压 片 2 包衣组长 1 包 衣 2 包装组长 1 包装工人 15 合 计 28 11(支持文件 11.1 支持文件: 文件1: 岗位SOP 文件2: 清场SOP 文件3: 工艺装备操作SOP 文件4: 工艺装备清场SOP 11.2 附件: 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 22 页 复方阿司匹林片工艺规程 附件1:批生产记录 附件2:包材卡 附件3:片剂外观包装等级标准通则 附件4:技术标准、质量标准。 附件5:固体制剂QA控制流程图。 附件6:批件。 山西?上海信谊制药有限责任公司 第 23 页