肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体皮肤病治疗新的药物作用靶点

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体皮肤病治疗新的药物作用靶点 1肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体皮肤病治疗新的药物作用靶点杨积顺 石结 胡晋 红第二军医大学 长海医院药学部上海 200433【摘要】肿瘤坏死因子相关凋亡诱导 配体TRAIL是肿瘤坏死因子超家族成员之一具有选择性的诱导变异细胞的凋亡对维 持机体内环境的稳定具有重要作用由于TRAIL具有调节皮肤的增生、凋亡、炎症、 免疫、维持皮肤器官内环境的稳定等特点在皮肤疾病研究中成为热点。本文将综述 TRAIL在黑色素瘤、特应性皮炎、皮肤利什曼原虫病、银屑病关节炎等皮肤疾病中 的研究进展提示TRAIL可能作为某些皮肤疾病药物治疗的新靶点。【关键词】 TRAIL皮肤皮肤疾病凋亡Development of TRAIL research in skin diseaseYANG Ji-shunHU Jin-hongLIU Ji-yongZHU Quan-gangLI Feng-qianDepartment of PharmacyChanghai HospitalSecond Military Medical University shanghai 200433China【Abstract】tumor necrosis factor TNF-related apoptosis-inducing ligandTRAIL isone of members of the TNF gene superfamily that induces apoptosis of manytransformed cells selectively.It is important to sustain stability of internalenvironment.TRAIL is able to regulate proliferationapoptosisinflammationimmunityet al in skinwhich has comprehensive study in skin disease. This paper will reviewTRAIL development in skin disease including melanomaAD cutaneous leishmaniasispsoriatic arthritis et al .It indicates that TRAIL might serve as a new drug target forskin disease.【key words】 TRAILskin skin disease apoptosis肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体tumor necrosis factor TNF-related apoptosis-inducing ligandTRAIL 是最近发现的TNF超家族新型凋 亡分子其胞外区与FasL具有较高的同源性它能选择性的诱导肿瘤细胞、变异细胞以 及病毒感染的细胞发生凋亡而对正常细胞没有显著毒性并且TRAIL在诱导细胞凋亡 过程中具有较TNF、FasL所引起的炎症反应明显较少的优势在与增生、凋亡相关的 疾病中得到广泛的研究本文对TRAIL在皮肤疾病研究中的进展进行综述。1 TRAIL 及其受体 作者简介杨积顺1982男汉族硕士研究生在读 E-mail:jasunyanghotmail.com 通讯作者简介 胡晋红1949女汉族教授主任药师研究 方向皮肤药理学E-mail:hujhsmmu.edu.cn2TRAIL又称为Apo2L或TNFSF10编码产物 属于II型跨膜蛋白广泛分布于脾、肺、肾、肠道、外周血细胞及胎盘等正常组织。 TRAIL通过与靶细胞表面的受体结合而发挥生理作用。目前发现的人类所具有的特 异性TRAIL膜受体有5个都属于I型跨膜蛋白分别为死亡受体TRAILR1/DR4、TRAI LR2/DR5和诱骗受体TRAILR3DcR1、TRAILR4DcR2及可溶性OPGosteoprotegerin其 中DR4、DR5的胞内区含有死亡结构域death domain DD通过诱导凋亡信号转导引发 细胞凋亡。DCR1、DCR2的胞外区与DR4、DR5具有高度的同源氨基酸序列但由于 DCR1缺少胞质内的死亡功能区DCR2具有不完整的死亡结构域因而二者不能传导 细胞内的凋亡信号但能与DR4、DR5竞争性结合TRAIL因子从而抑制TRAIL诱导的 细胞凋亡。TRAIL 与受体结合主要通过Fas 相关蛋白死亡的结构域Fas associatedprotein with death domain FADD信号引起的caspase 8级联反应凋亡信号转 导通路、由bcl-2蛋白家族引起的线粒体细胞色素C凋亡信号转导通路以及通过NF-kB 通路引起的凋亡信号转导途径诱导细胞发生凋亡1。TRAIL 凋亡作用主要受诱骗受 体、核因子NF-kB、细胞FLICE抑制蛋白c-FLIP、凋亡抑制蛋白IAPs、bcl-2蛋白家族、 survivin等相关物质的调节2。2 TRAIL与皮肤疾病皮肤是人体最大的器官是机体和外 界之间的天然屏障由表皮、真皮和皮下组织构成。表皮主要由角质形成细胞、黑色 素细胞、朗格汉斯细胞、和麦克尔细胞等构成通过基底膜带与真皮相连接。真皮主 要由纤维、基质和细胞成分等组成。近几年来TRAIL在皮肤增生、凋亡、炎症、免疫等疾病中的研究已成为皮肤药理学的研究热点。皮肤是过敏和炎症的频发部位发病机制复杂角质形成细胞和成纤维细胞等参与了反应TRAIL与角质形成细胞的增生、分化密切相关3在调节皮肤炎症的发生发展中具有重要的作用维持了皮肤内环境的稳定。2.1 皮肤黑色素瘤黑色素瘤简称恶黑是一类起源于神经脊黑色素细胞的恶性肿瘤临床上少见发病率占全身恶性肿瘤的1 2但近年来有逐渐升高趋势病变部位以皮肤最为多见其发病常较隐匿不易引起患者的重视一般治疗时为时已晚且治疗效果欠佳。故早期诊断、及时治疗特别重要。TRAIL作为一种很有潜力的抗癌因子与其受体结合后诱导大多数肿瘤3细胞的凋亡。黑色素瘤的高发病率与药物治疗的抗药性密切相关其耐药性与相关的凋亡和抗凋亡基因和蛋白的表达有关4Gillespie S等学者5研究证实蛋白激酶C的激活能够调节TRAIL诱导的黑色素瘤细胞的凋亡其机制与蛋白激酶C能够调节线粒体上游和半胱天冬酶8下游的信号转导通路有关。Kurbanov BM等6用免疫组织化学方法证实黑色素瘤细胞对TRAIL的敏感性与其表面的DR4表达密切相关而Wu JJ等7认为TRAIL对黑色素瘤细胞耐受与p53和p21的表达的下降和ERK1/2、Akt蛋白的激活密切相关。Zeise E等8在对TRAIL敏感的人类细胞A-375和抗TRAIL细胞株IGR-37对照研究表明FLIP蛋白的表达受UVB的调节在低剂量的UVB照射下用TRAIL处理的IGR-37细胞的凋亡明显增加其原因是UVB可以抑制FLIP抑制凋亡蛋白的表达从而促进TRAIL诱导的细胞凋亡。其确切的药物耐受性原因有待进一步证实。关于TRAIL诱导变异细胞的凋亡信号转导通路方面尚存在一定的争议Larribere L等9用干细胞因子激活磷脂酰肌醇3激酶PI3K和ERK发现能够强烈的保护黑色素瘤细胞免受TRAIL诱导的凋亡形成了SCF/PI3K/AKT级联瀑布凋亡通路。Zhang XD 等10实验用MEK抑制剂U206或MKK1蛋白的显性负相蛋白来抑制Erk1/2信号发现能显著提高对TRAIL敏感的色素瘤细胞发生TRAIL诱导的细胞凋亡这与线粒体的跨膜电位的迅速降低和Smac/DIABLO向细胞质释放有关。这些结果表明Erk1/2信号通路可能阻止黑色素瘤细胞发生TRAIL诱导的凋亡。TRAIL在协同药物治疗黑色素瘤方面许多学者也做了大量的研究TRAIL能够与多种抗癌药物发生协同作用诱导癌细胞的凋亡提高抗癌药物的疗效11。Gillespie S等12学者实验发现TRAIL能够协同组蛋白脱乙酰基酶抑制剂SBHA杀伤色素瘤细胞其分子机制是在TRAIL存在下SBHA能够下调Bcl-XL Mcl-1 and XIAP蛋白的表达同时上调BH3-only protein BimEL的表达。这种诱导肿瘤细胞凋亡途径可能是通过细胞的线粒体凋亡途径实现的。Song JH等13用21例黑色素瘤细胞株和对TRAIL敏感的初期黑色素瘤赴缓蠹觳馑巢?劳胁窜斩訲RAIL耐受的肿瘤细胞株诱导凋亡作用的协同效应发现能够增强TRAIL介导的凋亡作用其机制是抑制细胞内c-FLIP蛋白的表达。vanov VN等14用表皮细胞生长因子抑制剂和亚砷酸盐综合治疗人类的EGFR阳性的黑素瘤细胞发现能够显著诱导黑色素瘤细胞的凋亡其机制是通过抑制PI3K-AKT信号转导通路以及促进TRAIL介导的细胞凋亡。另外Ivanov VNHei TK15等在实验中证实亚砷酸钠能够加快TRAIL介导的黑色素瘤细胞的凋亡其凋亡机制为上调细胞膜表面的TRAIL-R1/R2的表达和4下调cFLIP蛋白的表达。中药在治疗黑色素瘤方面也取得了一定的成果GillespieSK等16学者实验证实巨大戟二萜醇能够双重诱导TRAIL介导的黑色素瘤细胞的凋亡。2.2 特应性皮炎特应性皮炎AD是遗传易感个体在环境因素作用下发生的变态反应性疾病。多数患者以后发生哮喘和过敏性鼻炎其特征均为IgE 和外周血嗜酸粒细胞升高。在此类皮肤疾病中TRAIL与其受体结合激活非凋亡信号转导途径调节皮肤炎症反应从而发挥其作用。Vassina E等17学者发现在特异性皮炎患者的外周血T细胞和单核细胞中与正常人相比TRAIL有显著表达。且抗炎作用是因为TRAIL能够诱导白介素1受体拮抗剂IL-1Ra的表达。因白介素1与其受体结合后产生强烈的致炎效应通过IL-1Ra的产生能阻断白介素1的生物学效应从而减轻炎症反应。 Warnnissorn P等18学者也发现特应性皮炎疾病中有TRAIL的表达。这些研究成果可能为治疗特应性皮炎的药物的研发提供新的作用靶点。2.3 皮肤利什曼原虫病利什曼原虫按其无鞭毛体寄生的脊椎动物宿主的不同分为两大类即爬行动物利什曼原虫及哺乳动物利什曼原虫。前者对人体无致病作用后者中有许多寄生人体其中有的寄生于皮肤的巨噬细胞内引起皮肤利什曼病cutaneousleishmaniasis如硕大利什曼原虫L. major和墨西哥利什曼原虫L. mexicanaBiagi1953 Garnham1962在我国杜氏是主要的致病虫种。Eidsmo L等19学者采用凋亡特定的微点阵手段检测发现在利什曼原虫培养的上清夜中TRAIL的mRNA和蛋白表达显著增加且在皮肤利什曼原虫病患者的皮肤标本中发现促凋亡蛋白TRAIL-R2的表达。这可能是导致患者组织损害和溃疡的原因。2.4 银屑病关节炎银屑病关节炎Psoriatic arthritisPsA是一种与银屑病相关的炎性关节病具有银屑病皮疹并导致关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍部分患者可有骶髂关节炎和或脊柱炎病程迁延、易复发、晚期可有关节强直导致残废。银屑病患者约5-7发生关节炎。我国PsA患病率约为1.23‰银屑病是一种T细胞介导的慢性免疫炎症性皮肤病以角质形成细胞过度增生和不完全分化为特征真皮中性粒细胞和激活的淋巴细胞浸润伴毛细血管扭曲、真皮渗出和血流增加的血管改变。TRAIL作为一种介导细胞凋亡的一种重要的配体在银屑病相关的治疗中具有重要的意义Hofbauer LC等20学者在一项研5究中发现与正常人群血清TRAIL水平相比银屑病关节炎中的TRAIL显著升高。笔者认为这可能与银屑病中皮肤过度表达TRAIL及其受体相关导致角质形成细胞的增生和分化异常有关并且可能激活了NF-kB非凋亡信号转导通路导致炎症的发生。3 展 望TRAIL 作为TNF超家族的重要成员由于能够选择性的杀伤变异细胞和病毒感染的细胞的凋亡对正常细胞基本无毒性等优点成为肿瘤研究领域的热点近几年来TRAIL在皮肤增生、炎症、免疫等相关疾病的研究中也逐渐成为热门但到目前为止有关皮肤TRAIL的研究报道还比较零散其在皮肤增生、炎症性疾病中扮演的作用及其机制仅靠目前的研究还不能做出确切的报道。TRAIL在自身免疫性疾病中的研究国内外研究较少由于在TRAIL的信号转导通路方面研究有关学者还存在一定的争议需要进一步研究。但随着对TRAIL及其信号转导通路研究的不断深入其与皮肤免疫、增生、炎症等相关疾病的关系研究 也日益明确。采用RNA沉默、基因修饰或敲除技术、蛋白质组学等研究必将对阐明TRAIL在皮肤性疾病中地位发挥重要的作用为皮肤疾病的治疗提供理论基础研究TRAIL在皮肤疾病中的研究必将有助于寻找药物作用的新靶点对提高药物疗效、开发经皮给药制剂、防止药物对皮肤的损伤具有重要的意义。参考文献 绐濉—琛—猹绐瞠氇飒猹飒猹睢—戟妾飒瑾濯瑾瘛—飒癃妾瑾瑾戟飒岐瘛 —瑾绐戟猹辍 —戟濯癃纭 —琛—濯瑾绐辍 —妾瑾濯愍濯辍—濯洹—瑾皙绐铩—濯愍搿—飒琛—楠瑾楠飒瑾氇猹氇纭—戟怼—戟氇猹氇飒纭—猹纭—妾濯绐瑾妗—戟绐搿—瑾濉 —戟绐搿—猹纭—妾瑾濯愍濯辍—妾猹猹绐猹濯濯氇楠狻 —岐纭 —戟氇瘛 —戟猹濉—皙楠戟氇氇猹瑾纭—琛—楠戟瑾飒猹纭—洫猹绐搿 —楠氇猹濯瑾纭—猹纭—岐愍妾绐妾濯绐瑾妗—濯濯搿—戟愍濯飒搿—氇绐氇猹飒猹瞠猹飒瘛—飒琛—猹绐怼—楠瑾楠飒瑾氇猹搿—瑾濉—绐辍—岐辍 —瑾濯愍濯辍—绐辍—飒岐戟楠愍飒猹搿—愍戟绐瑾睢 —猹濯纭 —洫辍 —臁—濉—猹猹绐臁—妾猹臁—楠瑾楠飒瑾氇猹搿—猹纭—妾濯绐瑾妾濯濯搿—瘛—飒愍妾瑾辍—绐戟瑾氇猹搿—飒瑾戟戟濯臁—楠瑾楠飒瑾氇猹氇猹绐愍猹纭—濯猹纭 —绐瞠氇臁—戟妾飒瑾?