干眼病发病机制的研究进展

干眼病发病机制的研究进展 干眼病发病机制的研究进展 干眼病发病机制的研究进展 干眼病发病机制的研究进展 福建医科大学第一?床医学院福建省眼科研究所朱梅红韩晓丽徐国兴 [摘要]干眼病发病机制复杂,任何原因引起的泪液质和量或动力学异常,最终都会引起泪膜的不稳定,导致眼组织病变.该 文从免疫因素,性激素水平及细胞因子三方面来综述干眼病的发病机制. [关键词]干眼病Sj~gren综合征发病机制 角结膜干燥症(keratoeonjunctivitissicca,KCS)亦称干眼病, 是指任何原因引起的泪液质和量或动力学异常导致的泪膜不稳定, 并伴有眼部不适症状,导致眼表组织病变为特征的一大类疾病的总 称.眼表与泪膜相互依赖,是构成眼部微环境的两个重要组成部分. 泪膜的稳定与激素,神经的精细调节有关,它们之间构成—个整体 功能单位,其中任何—个环节异常都可导致泪液质和量及动力学的 异常,从而导致泪膜不稳定和眼表的异常,最终引起干眼病I'I.本 文从不同角度干眼病病理生理的研究进展. 1发病机制 1.1免疫因素与干眼 近年研究表明免疫炎症反应是各种类型干跟症发病的共同机 制,泪腺及眼表面的炎症可导致泪腺及眼表上皮细胞损伤及凋亡, 泪液中水样液及粘液的分泌减少. 1.1.1眼表的免疫系统 睑结膜和球结膜具有独特的细胞群体,包括杯状细胞,肥大细 胞和附属泪腺;同时具有结膜相关淋巴组织,在眼表面免疫反应中 具有特殊作用.泪腺也具有由B细胞和cD4+T细胞组成的淋巴滤泡, 及位于腺泡基质层中的浆细胞和CD8+T细胞.各种原因激活这些免 疫细胞均会引起干眼病的发生. 1.1.2眼表的慢性炎症与干眼 干眼是眼表慢性炎症发展的结果I.慢性变应性结膜炎常常引 起干眼的发生,LobefaloL等pJ研究表明慢性变应性结膜炎因炎症 细胞的浸润,释放具有毒性的阳离子颗粒,导致泪膜粘蛋白层中 一 些成分的减少,使得粘蛋白层失去功能,而出现干眼的症状. SuzukiS等14]进一步研究发现慢性变应性结膜炎也可引起脂质层 的不稳定,致使泪膜蒸发过多. 1.1.3自身免疫性疾病与干眼 自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身 组织损害所引起的疾病.眼可为自身抗体攻击的靶器官,干眼可成 为自身免疫性疾病的眼部表现之一.SjOgren综合征(ss)是一种累 及唾液腺和泪腺的慢性自身免疫性疾病,以泪腺中大量淋巴细胞浸 润,泪腺分泌功能被破坏为特征,导致腺体分泌功能的障碍,最终 造成严重的眼和口腔干燥,表现为水液缺乏型干眼.SchenkeLK等 嘲认为非肥胖型糖尿病(NOD)雄性小鼠的泪腺同人类SS的泪腺存 242007年第12期(总第12期) 在许多相似的特征,他们比较NOD雄性小鼠和健康小鼠泪腺组织中 的细胞外基质,发现实验组细胞外基质的胶原,葡萄糖胺聚糖,锁 链素大量丢失,以致细胞外基质结构改变,导致泪腺功能丧失. Cejkov~ij[61等研究发现活性氮在ss的发病机制中扮演了重要的角 色,如内皮型一氧化氮合酶以及诱导型一氧化氮合酶的表达在SS病 患者的结膜上皮明显增多,意味着活性氮促进ss的发生. 1,2激素与干眼 激素水平的异常可能是导致干眼病发生的重要因素.研究表明 在人的泪腺,睑板腺,角膜,球结膜,穹隆部结膜等,广泛存在着 雄激素,雌激素,孕激素和催乳素的受体『7—1.已证实许多哺乳动 物包括人类在内,激素具有调控分泌眼泪的腺体和睑板腺的功能. 1.2.1性激素的作用机制 雄激素是类固醇激素,为C19类化合物,雄激素的种类繁多, 如睾酮,双氢睾酮等.当睾酮与靶组织中的受体相结合形成AR复合 体,使受体产生一系列形态的变化,促使AR复合物特异地结合到靶 细胞染色体的DNA序列上,两者的相互作用迅速增强RNA多聚酶ll 的活性,促进mRNA转录.随~mRNA产物的增多和复合物的持续 作用,对核仁产生一个更强的刺激并合成tRNA.此外,细胞内的蛋 白质合成装置增多,最终引起生物学效应. 雄激素在促进泪腺分泌泪液方面具有重要作用.睾丸切除术可 导致大鼠的泪腺出现变性改变和分泌功能降低.雄激素还可以对泪 腺组织的形态,生理生化及免疫功能产生影响19],雄激素水平升高 可以增加泪腺的重量,提高Na.K.ATP酶的活性,提高泪腺的分泌功 能,增强泪腺的免疫耐受性.雄激素的另一个重要作用是可以调节 睑板腺的功能和泪液中脂质的分泌,雄激素水平降低可以导致睑板 腺的功能障碍,使睑板腺脂质的分泌量减少,泪液蒸发增强,泪膜 破裂时间缩短.因此,它在保持泪膜的稳定性,减少泪液的蒸发方 面起重要作用. 流行病学的研究中发现,绝经后的妇女泪液分泌减少是由于雌 激素缺乏所致.如ss多发生于女性IlOl,患者血清中雌激素的水平明 显降低.由此推断干眼症和激素水平有着密切关系.Wickham等【2】 已检测到在泪腺及睑板腺中存在雌激素受体,这就意味着雌激素可 以对它们的功能直接产生影响.Sutuzi等发现雌激素水平的降低 可以加重眼表的炎症反应,从而导致干眼症的发生. 1.3相关细胞因子与干眼 尽管干眼症的病因多种多样,但最终眼表的损害都是经过细胞 因子受体介导的炎症过程.多数细胞活化后可产生多种多样的细胞 因子参与炎症,免疫,细胞生长,凋亡,分化和创伤修复.在干跟 症发病机制中起到重要作用的细胞因子主要有以下几种. 1.3.1表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF) EGF是Cohen(1962)首次在小鼠的颌下腺中发现的,是由53个氨 基酸残基组成的分子多肽,在正常泪液中含有EGF,研究发现干眼 病的泪液中的EGF含量下降It21. 1.3.2白细胞介素.6(interleukin.6,IL-6) IL.6是一种炎症介质,免疫病理结果显示IL-6~干眼病人的眼泪 中含量增高,其在炎症反应中起了重要的作用[13,141.这一观点也得 到了CejkovfiJ的证实I6].YoonKC等【I5】利用酶联免疫吸附方法测定 干眼病患者眼泪中IL.6和肿瘤坏死因子一a(TNF.a)的含量时,发 现它们的表达均增高,但只有IL-6的表达水平和疾病的严重程度相 关的,而TNF-i疾病的严重程度关联不大. 1.3.3肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF) TNF核其结构分两型:TNF研?TNFB,其中由活化的巨噬细胞, 单核细胞和T细胞产生的能使肿瘤坏死的因子称为TNFa,TNF.a的 生物学活性主要是通过细胞膜上的特异受体传递信号而实现的. TNF.a在许多疾病中起着重要的炎症介质作用【11.TNF.旺可以促进干 眼的发生,TrousdaleMD等I171利用携带TNF.旺}印制物基因的腺病毒 治疗自身免疫性泪腺炎,结果发现诱导该病的活化的淋巴细胞减少, 使病情得到好转,间接i兑明TNF-a促进干眼的发生. 1.3.4细胞问粘附分子(intercellularadhesionmolecule,ICAM) Gao等【l.I发现1CAM.1在干眼病人的含量比正常人高,也证实了 在于眼病人泪腺和结膜组织中ICAM.1表达增加,具有抗原提呈作 用,促进淋巴细胞活化,迁移,释放炎症因子损伤跟表. 1.3.5Neurturin神经营养因子(NTN) 1996年从中国仓鼠卵巢细胞培养基内发现一种神经营养因子, 可以促进颈上交感神经元的存活,命名为neurturin,是胶质细胞源 性神经营养因子家族成员之一,都对多巴胺能神经元具有营养,支 持,保护和损伤修复作用】.SongXJ等01研究发现NTN缺乏的老 鼠发生干眼症,支持了泪膜的稳定需要神经的精细凋节. 2进展 尽管对眼干燥症的研究日益深入及全面,但干眼的病因多样, 炎症,激素不足,免疫异常何种为始发因素,至今尚未研究清楚; 三者的关系仍需进一步的研究.虽I}缶床基础研究较多,但在基因方 面研究较少,是否存在易患人群,这也需进一步的探讨. 参考文献 【1】StemME,BeuermanRW,FoxRI,eta1.Thepathologyofdryeye:the interactionbetweentheocularsurfaceandlacrimalglands.Comea.1998,17: 584-一589. 【2】MrukwaKE,RogowskaGA,GierekCSEffectofanti-inflammatory therapyonthetreatmentofdryeyesyndrome.KilnOczna.2007,109(1-3): 79.84. [3】LobefaloL,D'AntonioE,ColangeloL,etalDryeyeinallergic conjunctivitis:roleofinflammatoryinfiltrate.1ntJImmunopatholPharmaco1. 1999,l2(3):133-137 【4】SuzukiS,GotoE,DogruM,etalTearfilmlipidlayeralterationsinallergic conjunctivitis.2006,25(3):277-80 【5】SchenkeLK,XieJ,AngelisE,etalIncreaseddegradationofextracellular matrixstructuresoflacrimalglandsimplicatedinthepathogenesisof Sj6grenssyndromeMatrixBio1.2007.17 【6】Cejk0vaJ,ArdanT,Simonov6Z,etalNitricoxidesynthaseinductionand cytotoxicnitrogen-relatedoxidantformationinconjunctivalepitheliumof dryeye(Sj0grenssyndrome).NitricOxide2007,l7(1):lO-7. 【7】WickhamLA,GaoJ,Todal,eta1.Identificationofandrogen,estrogenand progesteronereceptormRNAsintheeye[J].ActaC'phthalmolScand.2000, 78:l46.153. 【8】KrenzerKL,DanaMR,UIImanMD,etalEffectofandrogendeficiencyon thehumanmeibomianglandandocularsurface[J】.ClinEndocrinol Metab.200085(12):4874-4882. 【9】SullivanDA,BlockL,PenaJD.Influenceofarrdmgensandpituitary hormonesonthestructuralprofileandsecretoryactivityofthelacrimal gland.ActaOphthalmolScandl996.74:421—435 【10】MOSSSE,KleinR,KleinBEPrevalenceofandriskfactorsfordryeye syndromeArchOphthalmol2000.118:l2l268. 【l1】SuzukiT,SullivanDA.Estrogenstimulationofproinflammatorycytokinean dmatrixmetalloproteinasegeneexpressioninhumancornealepithelial cells.Cornea2005,24(8):1004-1009 【t2]PfluddderSC,JonesD,JiZ,eta1.Alteredcytokinebalanceinthetearfluid andconjunctivaofpatientswithSjogren'ssyndromekemtoconjunctivitis sicca.CurtEyeRes.1999.19:2O1—211. 【l3】PflugfelderSCAnti—inflammatorytherapyfordryeye.AmJOphthalmo1. 2004,137:337-342. [14】KathleenT,StephenC,PflugfelderSC,etalInterleukin-6Levelsinthe Conjunctivalepitheliumofpatientswithdryeyediseasetreatedwith eyelosporineophthalmicemulsion.Cornea.2ooO.19:492-496. 【15】YoonKC,JeongIY,ParkYG,etalInterleukin-6andtumornecrosis factor-alphalevelsintearsofpatientswithdryeyesyndromeCornea. 2007,26(4):431-437. 【16】MaiaisR.Infliximabtreatmentofrheumatoidarthritis[J].RheumDisClin NorthAm,2004,3O(2):329_一347. 【l7】TrousdaleMD,ZhuZ,StevensonD,etalExpressionofTNFinhibitorgene inthelacrimalglandpromotesrecoveryoftearproductionandtearstability andreducedimmanopathologyinrabbitswithinducedautoimmune dacryoadenitis.JAutoimmuneDis2005,2:6 【l8】GaoJ,MorganG,TieuD,eta1.ICAM-lexpressionpredisposesocular tissuestoimmune?basedinflammationindryeyepatientsandSjogrens syndrome-likeMRL/Iprmice.ExpEyeRes.2004.78:823_一835. 【19】AkerudP,AlberehJ,EketjallS,eta1.Diferentialefectsofial eelI-1ine-derivedneurotrophicfactorandneurturinondevelopingandadult substantianigradopaminergicneurons[J].JNearochem,l999,73:70. 【20】SongXJ,LiDQ,FarleyW,eta1.Neurturin-deficientmicedevelopdryeye andkeratoconjunctivitissiccaInvestOphthalmolVisSci.2003 Oct;44(10):4223-4229. 2007年第12期(总第12期)25